不同炎癥表型慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的臨床特征及預后分析

祝雅靜, 劉 娟, 秦 艷, 王麗君

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種異質(zhì)性肺部疾病,以慢性呼吸系統(tǒng)癥狀(呼吸困難、咳嗽、咳痰、急性加重)為特征[1-2]。COPD急性加重(acute exacerbation of COPD,AECOPD)是COPD患者病程中常見的臨床事件,COPD患者平均每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重[3]。AECOPD發(fā)病的核心機制是慢性氣道炎癥,多數(shù)以中性粒細胞(neutrophil,NE)浸潤為主,但也有研究顯示20%～40%患者氣道存在嗜酸粒細胞(eosinophil,EOS)增多[4]。根據(jù)誘導痰細胞學檢查結(jié)果,AECOPD氣道炎癥表型分為EOS型、中性粒細胞型、混合粒細胞型及粒細胞缺乏型[5],但是誘導痰細胞學檢查對操作者的技術(shù)水平要求高,需要受試者高度配合[6],可能誘發(fā)AECOPD患者氣道平滑肌收縮,導致呼吸困難加重。外周血細胞計數(shù)具有操作簡便、患者配合度好、價格低廉等優(yōu)勢,且與痰液和氣道炎癥水平有一定相關性[7],在AECOPD中被作為生物標志物進行外周血粒細胞分型。然而,既往多數(shù)研究[6,8-9]寬泛地將AECOPD氣道炎癥表型分成EOS型和非EOS型兩類,對急性加重風險及預后評估的研究有限。鑒于此,本研究依據(jù)外周血細胞計數(shù)進行分組,比較四種不同炎癥表型AECOPD患者的臨床特征及急性加重風險,以更好地指導臨床個體化、精準化診療。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2021年1月至2022年4月蘇北人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的255例AECOPD患者的臨床資料。其中男211例,女44例,年齡49～90(71.31±7.49)歲。納入標準：(1)年齡≥40歲。(2)符合慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)[10]中關于COPD的診斷標準,吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity,FEV1/FVC)<0.7。(3)處于急性加重期,符合AECOPD的診斷標準[11]。(4)能配合完成肺功能檢查。排除標準：(1)伴有其他肺部疾病,包括支氣管哮喘、支氣管擴張、間質(zhì)性肺疾病、肺炎、肺結(jié)核、肺癌等。(2)患有可能影響血液EOS的疾病,包括過敏性疾病、寄生蟲感染、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等。(3)近1個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素(口服或靜脈)、抗生素或免疫抑制劑等。(4)合并惡性腫瘤或嚴重臟器疾病者。本研究獲蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批號：2023ky273-1)。

1.2分組標準 根據(jù)患者入院首次外周血細胞計數(shù)結(jié)果,并參照相關文獻[12]的分組標準,將研究對象分為EOS組[EOS百分比(EOS%)>2%,87例]、中性粒細胞組[白細胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)>10×109/L或NE百分比(NE%)>70%,92例]、混合粒細胞組(EOS%>2%且WBC>10×109/L或NE%>70%,30例)、粒細胞缺乏組(不滿足以上任意條件,46例)。

1.3資料收集 (1)通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般資料,包括性別、年齡、身高、體重、病程、吸煙情況以及基礎疾病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥)。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)=體重(kg)/身高(m)2;吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)(支·年)。(2)患者入院24 h內(nèi)采集肘靜脈血,完善血細胞分析、凝血常規(guī)、炎癥指標、營養(yǎng)指標等檢查,記錄血細胞計數(shù),包括紅細胞計數(shù)(red blood cell count,RBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、WBC、EOS%、EOS計數(shù)、NE%、NE計數(shù)、淋巴細胞(lymphocyte,LY)百分比(LY%)、LY計數(shù)、血小板(platelet,PLT)計數(shù),計算中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)比值(neutrophil count to lymphocyte count ratio,NLR),同時記錄纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-二聚體、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、白蛋白(albumin,ALB),并在入院當日吸氧前采集動脈血進行血氣分析,動脈血氧分壓<60 mmHg定義為呼吸衰竭。(3)患者入院病情穩(wěn)定后盡早進行肺功能檢查。采用德國耶格公司生產(chǎn)的MASTER SCREEN系列肺功能儀,重復測量3次,取最佳值,記錄FEV1占預計值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of the predicted value,FEV1%pred)、FEV1/FVC。再行支氣管舒張試驗,吸入沙丁胺醇氣霧劑(英國葛蘭素史克公司)400 μg,休息15 min后復查肺功能。(4)記錄住院期間患者的臨床特征,包括住院天數(shù),呼吸衰竭發(fā)生率,吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)、靜脈激素及抗生素使用率。

1.4綜合治療方法 患者入院后按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[11]進行治療,給予吸氧、止咳祛痰、解痙平喘,維持水、電解質(zhì)平衡,抗感染,應用糖皮質(zhì)激素等?；颊呓?jīng)綜合治療后病情好轉(zhuǎn)出院,住院期間無死亡病例?；颊叱鲈汉缶L期使用長效支氣管舒張劑或聯(lián)合使用ICS治療,預防復發(fā)。四組AECOPD患者隨訪期間藥物使用情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 四組AECOPD患者隨訪期間藥物使用情況比較[n(%)]

1.5隨訪方法 患者出院后均隨訪1年,通過電話、門診等方式進行隨訪,每3個月至少隨訪1次,隨訪截止時間為2023年4月,以1年內(nèi)發(fā)生急性加重而再次入院作為隨訪終點,以死亡、失訪和隨訪結(jié)束仍無終點事件發(fā)生為刪失數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1四組患者一般資料比較 四組患者的性別、年齡、BMI、病程、吸煙史、吸煙指數(shù)、基礎疾病比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

表2 四組患者一般資料比較

2.2四組患者臨床資料比較 四組患者WBC、EOS%、EOS、NE%、NE、LY%、LY、NLR、CRP、PCT、ALB比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。中性粒細胞組WBC、NE%、NE、NLR、CRP、PCT水平高于EOS組,EOS%、EOS、LY%、LY、ALB水平低于EOS組?；旌狭＜毎MWBC、NE%、NE、NLR水平高于EOS組,LY%、LY、ALB水平低于EOS組,EOS%、EOS水平高于中性粒細胞組。粒細胞缺乏組WBC、NE%、NE、NLR、PCT水平低于中性粒細胞組與混合粒細胞組,LY%、LY水平高于中性粒細胞組與混合粒細胞組,EOS%、EOS水平低于EOS組與混合粒細胞組,CRP水平低于中性粒細胞組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 四組患者臨床資料比較

2.3四組患者肺功能指標比較 四組患者肺功能指標比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。中性粒細胞組FEV1%pred、FEV1/FVC水平低于EOS組。粒細胞缺乏組FEV1%pred、FEV1/FVC水平高于中性粒細胞組,FEV1/FVC水平高于混合粒細胞組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 四組患者肺功能指標比較

2.4四組患者住院期間臨床特征比較 四組患者住院天數(shù)、靜脈激素及抗生素使用率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。中性粒細胞組住院天數(shù)大于EOS組,靜脈激素使用率高于EOS組,抗生素使用率高于EOS組和粒細胞缺乏組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表5。

表5 四組患者住院期間臨床特征比較[M(P25,P75),n(%)]

2.5四組患者急性加重再入院率比較 隨訪期間,失訪21例(14例死亡,7例因電話號碼改變、主觀不愿意等原因失訪),失訪率為8.24%。14例死亡患者中,EOS組、中性粒細胞組、混合粒細胞組和粒細胞缺乏組分別占5例、6例、1例和2例,四組死亡率分別為5.75%、6.52%、3.33%和4.35%,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.425,P=0.979)。Kaplan-Meier生存曲線顯示,急性加重再入院率由高到低依次為中性粒細胞組、混合粒細胞組、粒細胞缺乏組和EOS組,log-rank檢驗顯示四組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.816,P=0.013),見圖1。

圖1 四組患者急性加重再入院率的Kaplan-Meier曲線圖

3 討論

3.1COPD是氣道慢性炎癥性疾病,評估氣道炎癥的金標準是支氣管黏膜活檢和支氣管肺泡灌洗,但兩種方法都屬于侵入性檢查,存在一定創(chuàng)傷性和危險性。誘導痰細胞學檢查可能誘發(fā)AECOPD患者病情加重。呼出氣一氧化氮檢測是無創(chuàng)檢查,但是影響因素較多,且費用較高[13]。考慮到外周血細胞計數(shù)屬于常規(guī)檢查,操作便捷、價格低廉,同時GOLD也明確提出外周血EOS可作為預測AECOPD的生物標志物,用于指導ICS的臨床治療,與痰EOS計數(shù)有良好的一致性[1]。目前研究主要針對EOS型和非EOS型進行比較,關于混合粒細胞、粒細胞缺乏等分型的研究有限,故本研究以外周血細胞計數(shù)為分組依據(jù),比較四種不同炎癥表型AECOPD患者的臨床特征和預后,為早期準確識別不同炎癥表型并及時進行精準治療提供理論依據(jù),從而更有效地控制病情進展,改善預后。

3.2AECOPD患者以中性粒細胞氣道炎癥為主,也有20%～40%的患者存在EOS氣道炎癥[4],本研究中,中性粒細胞型占比最高(36.08%),其次為EOS型(34.12%),與上述研究結(jié)論一致。AECOPD最常見的誘因是呼吸道感染,其他誘因包括吸煙、空氣污染、天氣寒冷等,多種因素造成局部或全身炎癥反應加重[3]。臨床常用炎癥指標有NLR、CRP、PCT。NLR計算簡便,可反映中性粒細胞與淋巴細胞的動態(tài)平衡,與機體炎癥水平呈正相關,可作為評估AECOPD病情嚴重程度及預后的炎癥標志物[8]。CRP是由肝細胞合成的急性時相反應蛋白,其分泌主要受機體炎癥刺激影響,不受激素、免疫抑制劑等藥物影響[14]。PCT是由甲狀腺C細胞分泌的降鈣素前肽物質(zhì),健康人血液中含量極低,當機體發(fā)生細菌感染時,PCT大量分泌,8～24 h內(nèi)迅速升高,對細菌感染有較高的敏感性,但在病毒感染及非特異性炎癥中升高不明顯[3,15]。CRP和PCT與AECOPD的發(fā)生密切相關,預測細菌感染的靈敏度和特異度較高,可為抗生素的使用提供指導[9]。

3.3AECOPD主要特征為氣道炎癥反應增加,表現(xiàn)為NE、EOS在氣道、肺實質(zhì)、肺血管內(nèi)浸潤,導致黏液分泌增加、氣道狹窄、肺功能下降,臨床出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽等癥狀[16]。NE可分泌多種蛋白酶,包括中性粒細胞彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶和組織蛋白酶G等,降解肺組織中的彈性蛋白、細胞外基質(zhì)和組織連接蛋白,促進炎性細胞因子聚集,誘導黏液高分泌,刺激氣道纖維化[17-19]。此外,中性粒細胞表型具有相對豐度較高的變形菌門,包括嗜血桿菌屬、莫拉克菌屬和假單胞菌屬,此表型患者對這些呼吸道菌屬的易感性增加,誘發(fā)感染惡化,導致氣道炎癥加重[7]。研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞氣道炎癥與肺功能減退、生活質(zhì)量下降和不良預后相關[20]。因此中性粒細胞型AECOPD患者的氣道阻塞更嚴重,肺功能惡化更明顯,炎癥指標水平升高更顯著,抗菌藥物的使用率更高。

3.4EOS主要來源于骨髓中的CD34+細胞,細胞質(zhì)中包含嗜酸性顆粒、主要堿性蛋白、EOS陽離子蛋白、過氧化物酶和衍生神經(jīng)毒素等[6,21]。EOS在趨化因子的介導下遷移至肺組織,釋放毒性遞質(zhì)和炎性因子,導致持續(xù)性氣道炎癥和組織損傷[21],引起氣道高反應性,促進肺功能下降和急性加重事件的發(fā)生[6]。EOS作為輔助性T細胞2介導的免疫應答的重要組成部分,具有免疫防御能力,通過釋放線粒體DNA和顆粒蛋白,建立物理屏障,抵御細菌入侵,降低氣道細菌感染的發(fā)生風險[9]。研究發(fā)現(xiàn)EOS型AECOPD患者多數(shù)由非感染性因素引起[8],呼吸困難癥狀通常較輕,住院時間較短,抗生素使用率較低,對激素的敏感性高,更易從治療中獲益[3]。對此類患者給予激素治療,可以促進EOS凋亡,發(fā)揮免疫抑制作用,從而改善臨床癥狀,縮短住院時間,降低早期反復住院風險[3,8]。

3.5本研究發(fā)現(xiàn),中性粒細胞組NLR、CRP、PCT水平及抗生素使用率均高于EOS組和粒細胞缺乏組,而FEV1%pred、FEV1/FVC水平均低于上述兩組,中性粒細胞組住院天數(shù)長于EOS組,靜脈激素使用率高于EOS組,混合粒細胞組NLR水平高于EOS組,EOS組ALB水平高于中性粒細胞組和混合粒細胞組。上述多項結(jié)果表明,中性粒細胞組和混合粒細胞組的臨床表現(xiàn)更嚴重,炎癥指標水平更高,營養(yǎng)狀況更差,尤其是中性粒細胞組的肺功能下降最明顯,住院時間最長,住院期間抗生素和靜脈激素使用率最高,提示此類患者病情最嚴重,且伴有嚴重的細菌感染,對抗菌藥物的需求高,對激素治療不敏感,氣道反應性差。EOS組炎癥指標水平較低,營養(yǎng)狀況最好,住院時間最短,靜脈激素使用率最低,提示EOS型多數(shù)與非感染性因素有關,臨床癥狀較輕。靜脈激素使用率低,考慮可能由于高水平EOS對ICS治療更敏感,治療效果更好,無需再進行靜脈激素治療,住院天數(shù)也相應縮短,提示EOS型對激素敏感性高,與上述研究[3,7-8,20]結(jié)論一致。

3.6AECOPD患者出院后可能再發(fā)急性加重而反復入院,有報道稱6個月內(nèi)有44%的患者再入院[22],1年內(nèi)有60.4%的患者再入院[23]。AECOPD是異質(zhì)性疾病,不同炎癥表型的患者臨床預后存在明顯差異[5]。本研究中,中性粒細胞組急性加重再入院率最高,混合粒細胞組次之,粒細胞缺乏組和EOS組均較低,與既往研究結(jié)果基本一致[12],提示中性粒細胞型和混合粒細胞型較粒細胞缺乏型和EOS型的臨床預后更差,臨床上要重視這兩種炎癥表型的患者,增加隨訪頻率,加強健康管理。然而,關于EOS型對再發(fā)急性加重風險的預測價值仍存在爭議。劉土軒等[24]研究表明,血EOS%>2%的AECOPD患者出院后1年內(nèi)因病情加重而再次住院的概率更低,臨床預后更好。Couillard等[25]研究顯示,血EOS%≥2%和(或)血EOS計數(shù)≥200個/μL的AECOPD患者出院后1年內(nèi)COPD相關的再入院風險是EOS低者的3.59倍。Yu等[26]研究發(fā)現(xiàn),AECOPD患者的血EOS計數(shù)與出院后1年內(nèi)急性加重風險無關。上述研究結(jié)果的差異考慮可能與人種、樣本量、患者年齡、納入與排除標準、血EOS閾值選擇及分類方式等因素有關。

3.7本研究考慮到外周血細胞可能受到某些疾病及激素、抗生素等藥物的影響,為了盡可能減少對血細胞計數(shù)結(jié)果的影響,在排除標準方面進行了嚴格控制,但是仍存在一定局限性,比如樣本量較少,隨訪時間不足,部分患者無法配合完成肺功能檢查導致未能入組,基于外周血細胞計數(shù)的分組標準尚未完全統(tǒng)一等,后續(xù)需要設計多中心、大樣本、隨訪時間更長的前瞻性研究作進一步分析論證,觀察患者的臨床特征及遠期預后。

綜上所述,基于外周血細胞計數(shù)的四種不同炎癥表型的AECOPD患者在炎癥指標水平、營養(yǎng)狀況、肺功能、住院天數(shù)、治療效果及預后等方面存在差異。外周血細胞計數(shù)對評估AECOPD臨床特征和預后、指導激素及抗生素治療具有一定臨床應用價值。