清熱解毒方治療非急性期熱毒傷肺型放射性肺炎臨床研究*

李增云,馬慶彤

濟南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,山東 濟南 271100

放射性肺炎屬于放射性肺損傷的一部分,在胸部腫瘤放療相關(guān)并發(fā)癥中較為多見。胸部腫瘤放療致肺組織損傷后,諸多細胞因子及分子生物將啟動損傷的修復(fù)功能,進而引發(fā)比射線本身更為嚴重的肺損傷,給腫瘤患者的后續(xù)治療及預(yù)后帶來一定的影響[1]。放射性肺炎為腫瘤患者非手術(shù)綜合治療的主要限制因素,該并發(fā)癥的出現(xiàn)不僅會使治療實施受限,同時也會影響患者的生存質(zhì)量,不利于臨床后續(xù)治療的開展[2]。當(dāng)前,糖皮質(zhì)激素治療為臨床放射性肺炎患者的首選方案,輔助以相應(yīng)的處置以改善癥狀,但激素的使用仍舊無法避免劑量大、周期長以及免疫抑制等諸多不足,使得患者對于該療法的效果存疑[3-4]。激素治療的目的是使患者度過急性期,然而大劑量激素沖擊療法易導(dǎo)致激素過量或患者因害怕不良反應(yīng)減量過早而造成放射性肺炎反復(fù)發(fā)生,進而影響治療的效果。有學(xué)者通過臨床研究發(fā)現(xiàn),中藥能通過調(diào)節(jié)多種細胞因子防治放射性肺炎,在臨床中具有較高的實用性[5]。放射性肺炎屬中醫(yī)學(xué)“肺萎”“燥咳”等范疇,肺乃嬌臟,具有喜潤而惡燥的特征,長期的放射治療不僅容易傷及陰氣,同時還易造成熱毒內(nèi)侵,進而灼傷肺絡(luò),許多臨床工作者則以清熱與解毒并重,辨證論治。筆者采用清熱解毒方治療非急性期熱毒傷肺型放射性肺炎,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年10月至2022年7月濟南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的非急性期放射性肺炎患者60例,按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組各30例。對照組男18例,女12例;年齡55～75(57.82±6.47)歲;病程30～90(63.18±6.45) d;腺癌20例,鱗癌10例。觀察組男20例,女10例;年齡55～75(57.60±6.80)歲;病程32～90(63.51±6.23) d;腺癌21例,鱗癌9例。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準符合《放射性肺炎的診斷與治療》[6]的診斷標準:有胸部惡性腫瘤放射治療史,總照射劑量超過8 Gy;出現(xiàn)在放射治療后的6個月內(nèi);臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、胸痛胸悶等;影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)照射局部出現(xiàn)斑片狀模糊影或磨玻璃樣變;肺功能檢查可出現(xiàn)肺順應(yīng)性及彌散功能降低。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]中熱毒傷肺型的診斷標準,咳聲低微,神疲乏力,消瘦,胸悶,苔白干燥或無苔,脈細。

1.3 病例納入標準符合上述診斷標準;預(yù)計生存期>3個月;患者及家屬均知情同意。

1.4 病例排除標準放射性肺炎急性期;同時接受化療、靶向治療及免疫治療;發(fā)生時間為放射治療3個月內(nèi);已進入晚期肺纖維化階段。

1.5 治療方法對照組予以吸氧、霧化、止咳及化痰處置,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(國藥集團容生制藥有限公司,批號:國藥準字H20010098),每次80 mg,靜脈滴注,每日1次,連續(xù)3 d后改為每次 40 mg,靜脈滴注,連續(xù)3 d,停藥后改為口服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司,批號:國藥準字H33021207),每次20 mg,每天1次,連續(xù)服用3 d后減劑量至5 mg,直至停藥。治療期間同時予以注射用奧美拉唑抑酸保護胃黏膜,并予以頭孢類抗生素預(yù)防感染或根據(jù)藥敏結(jié)果合理選用抗菌藥物。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用清熱解毒方,具體藥物組成:白花蛇舌草、蒲公英、魚腥草各30 g,瓜蔞、桑白皮各20 g,連翹15 g,金銀花15 g,黃芩、柴胡各12 g,苦杏仁、麥冬、生地黃、葶藶子各10 g,甘草6 g。每日1劑,水煎300 mL,早中晚各1次。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候積分對兩組患者治療前后咳嗽咳痰、胸悶氣短、神疲乏力、五心煩熱、口干咽燥及食欲不振等癥狀按照無、輕度、中度、重度進行評定,分別計0～3分,分值越高,癥狀越重。

1.6.2 病情分級依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組分級[8]對兩組患者病情程度進行分級,0級:無癥狀;1級:輕度干咳;2級:持續(xù)咳嗽、需麻醉性止咳藥;3級:重度咳嗽,對麻醉性止咳無效;4級:持續(xù)吸氧或輔助通氣治療。

1.6.3 肺功能測定兩組患者治療前后肺總量及肺彌散功能。

1.6.4 細胞炎癥因子采集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血5 mL,使用ELISA法測定白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平。

1.6.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況記錄兩組患者惡心嘔吐、皮疹、頭暈頭痛等不良反應(yīng)出現(xiàn)例數(shù),并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 療效判定標準參照《疾病臨床診斷和療效標準:醫(yī)政規(guī)范之五》[9]制定。顯效:心率、呼吸頻率、體溫、血氧飽和度等均復(fù)常;有效:體溫、血壓、心率及呼吸頻率均有所降低,血氧飽和度明顯上升,但尚未達到正常標準;無效:臨床癥狀無明顯變化甚至惡化。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組放射性肺炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后各項中醫(yī)證候積分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組放射性肺炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 兩組放射性肺炎患者臨床療效比較觀察組有效率為83.33%,對照組有效率為73.33%,觀察組有效率高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組放射性肺炎患者 臨床療效比較 例(%)

2.3 兩組放射性肺炎患者治療前后病情分級比較兩組患者治療后0級、1級、2級占比高于本組治療前,3級、4級占比低于本組治療前,且治療后組間比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組放射性肺炎患者治療前后病情分級比較 例(%)

2.4 兩組放射性肺炎患者治療前后肺功能比較兩組患者治療后肺總量及肺彌散功能高于本組治療前,且治療后,且治療后觀察組高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組放射性肺炎患者治療前后 肺功能比較

2.5 兩組放射性肺炎患者治療前后細胞炎癥因子水平比較兩組患者治療后IL-6、TGF-β1及TNF-α水低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組放射性肺炎患者治療前后 細胞炎癥因子水平比較

2.6 兩組放射性肺炎患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表6。

表6 兩組放射性肺炎患者不良反應(yīng) 發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

在胸部腫瘤放療群體中,放射性肺損傷早期表現(xiàn)為放射性肺炎,晚期則為放射性肺纖維化[10]。據(jù)統(tǒng)計,在行胸部放療患者群體中出現(xiàn)放射性肺炎者約為10%～20%[11]。國內(nèi)外學(xué)者均將激素及抗生素作為放射性肺炎的治療手段,但患者使用后會出現(xiàn)依賴性,且不良反應(yīng)發(fā)生率較高[12-13]。放射性肺炎輕者無明顯癥狀,嚴重者可導(dǎo)致呼吸功能障礙,肺廣泛纖維化,甚至引發(fā)呼吸衰竭[14]。此外,放射性肺炎的發(fā)病也限制了腫瘤的放療劑量,很大程度上降低了放療效果[15]。因此,尋找有效且安全的手段防治放射性肺炎,對于腫瘤患者而言至關(guān)重要。

消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多部位的腫瘤均易通過多種途徑而發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。因此,在臨床放射治療過程中往往會適當(dāng)擴大放射范圍而累及肺部。中醫(yī)學(xué)中并無放射性肺炎的病名,就癥狀而言,該疾患與“肺萎”“喘癥”相類似,大體的體征均為呼吸障礙、咳嗽咳痰、發(fā)熱與胸痛等,主要病機為熱毒瘀堵于肺,陰血耗損引發(fā)瘀血,進而造成肺脈絡(luò)的失養(yǎng)。從結(jié)果方面討論,放射性肺炎是一種熱毒之邪,腫瘤患者本身即體虛,而作為熱毒之邪的射線入侵后則易引發(fā)氣隨津脫,毒熱灼陰,肺熱津傷后其宣發(fā)肅降功能失職,長此以往,則為肺萎;從根本方面而言,放射性肺炎的病機則為氣血陰陽俱虛,隨著病情的推進,逐漸形成熱毒、瘀血聚集在肺,加重肺損傷。

綜上,放射性肺炎的病位在肺,病機為熱毒壅肺,肺失宣降,脈絡(luò)不通,最終導(dǎo)致肺部損傷,痰、熱、毒壅于肺中,治療應(yīng)以清熱解毒為主?？紤]到放射性肺炎患者原發(fā)腫瘤與肺部炎癥相互交織,體質(zhì)虛弱尤為嚴重,臨證時應(yīng)多給予中藥治療。清熱解毒方為本院治療放射性肺炎的經(jīng)驗方,方中白花蛇舌草、蒲公英、魚腥草為君藥,三者皆能清熱解毒,白花蛇舌草利濕消癰,蒲公英消癰散結(jié),魚腥草消癰排膿;金銀花、連翹共為臣藥,強化君藥清熱解毒的功效;瓜蔞清熱化痰,桑白皮瀉肺平喘,黃芩清熱燥濕,柴胡疏肝退熱、升提中氣,苦杏仁降氣止咳,麥冬清肺潤燥,清心除煩,生地黃清熱涼血,葶藶子瀉肺平喘,上藥共為佐藥;甘草為使藥,發(fā)揮調(diào)和諸藥的作用。諸藥合用,共行清熱解毒之功。

本研究結(jié)果顯示,觀察組有效率高于對照組,治療后各項中醫(yī)證候積分低于對照組,病情分級改善情況優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明清熱解毒方的應(yīng)用能緩解放射性肺炎患者臨床癥狀,延緩病情進展。放射性肺炎的主要特征為纖維基質(zhì)合成、纖維母細胞增殖、炎性因子異常表達、內(nèi)皮細胞損傷以及肺泡上皮細胞損傷[16]。其中炎性因子持續(xù)升高,可造成肺組織持續(xù)急性或延遲性損傷[17],作為炎癥因子代表的IL-6、TGF-β1及TNF-α等皆被認為在放射性肺炎的進程中具有突出的作用[18-19]。IL-6在肺實質(zhì)中主要由肺泡巨噬細胞等諸多細胞合成,具有多種生物學(xué)活性,測定IL-6水平則能夠判斷肺組織的炎性狀態(tài)[20]。放療、化療過程中的電離輻射會導(dǎo)致DNA損傷和活性氧的生成,活性氧則會促進TGF-β1的產(chǎn)生與激活,TGF-β1刺激成纖維細胞過度產(chǎn)生細胞外基質(zhì),進而促進肺纖維化[21]。研究表明,急性放射性肺損傷大鼠肺組織中IL-6、TGF-β1及TNF-α的表達水平顯著升高,下調(diào)IL-6、TGF-β1及 TNF-α 的表達則可以減輕放射性肺損傷的發(fā)生,且能夠逆轉(zhuǎn)照射引起的肺纖維化。因此,在放射性肺炎的治療中控制患者炎性因子水平對于疾患的治療以及患者的預(yù)后均至關(guān)重要。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實,白花蛇舌草乙酸乙酰部位可通過抑制Nur77/JNK信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用[22];蒲公英葉提取物具有抗炎活性[23-24];動物實驗中發(fā)現(xiàn),魚腥草多糖可通過減少炎癥細胞釋放、改善肺水腫等病理形態(tài)以及減少相關(guān)炎癥因子分泌來保護大鼠慢性炎癥肺損傷[25];瓜蔞皮水提物灌胃給藥能提高免疫能力,同時瓜蔞水煎劑可鎮(zhèn)咳祛痰[26];桑白皮水提物能夠通過提高T淋巴細胞亞群CD4+、CD25+、Foxp3+的比例,降低Th2相關(guān)炎性反應(yīng)因子的表達進而發(fā)揮平喘的功效[27];葶藶子水煎液可通過抑制氣道炎癥細胞的浸潤以及嗜酸性粒細胞的激活,進而降低炎癥因子的釋放,同時其抗腫瘤活性可能與抑制腫瘤慢性炎癥相關(guān)[28-29]。本研究中,治療后觀察組IL-6、TGF-β1及TNF-α水平低于對照組(P<0.05),提示清熱解毒方可降低炎癥細胞因子的表達,抑制炎癥因子的表達,這可能與方中諸多中藥協(xié)同抗炎的藥理作用有關(guān)。另外,本研究還發(fā)現(xiàn),治療后觀察組肺總量及肺彌散功能等肺功能指標高于對照組(P<0.05)。

綜上所述,清熱解毒方治療非急性期熱毒傷肺型放射性肺炎,可有效緩解患者的臨床癥狀,改善其肺功能,其作用機制可能是通過降低IL-6、TGF-β1 以及TNF-α等細胞炎癥因子水平而實現(xiàn)的,但對于研究涉及的清熱解毒方下調(diào)細胞因子表達水平的具體機制需要后續(xù)的深入研究與探析。