中西醫(yī)診治兒童性早熟研究進(jìn)展*

章淼瀅,孫艷艷,孫雯,俞建

國家兒童醫(yī)學(xué)中心,復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院,上海 201102

性早熟(precocious puberty,PP)是指男童在9歲前,女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征[1],按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn),可分為中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)、外周性性早熟(peripheral precocious puberty,PPP)[2]。性早熟可促進(jìn)骨骼發(fā)育,影響最終身高,同時(shí),患兒因與同齡正常兒童的外表差異而產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒,嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[3-6]。中醫(yī)藥辨治該病有顯著療效,但目前尚無該方面系統(tǒng)綜述,筆者將近年來中西醫(yī)診斷和治療性早熟的研究綜述如下。

1 性早熟診斷

1.1 診斷年齡不同種族中的青春期開始年齡存在差異,性早熟的年齡界定也應(yīng)有所不同。一項(xiàng)2020年發(fā)表的最新系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果提示1977年至2013年,全世界女童乳房開始發(fā)育年齡每10年下降0.24歲[7]。丹麥一項(xiàng)研究顯示,近20年青春期啟動(dòng)年齡男童(睪丸容積>3 mL)提前2.4月,女童(乳房發(fā)育)提前12月[8-9]。韓國一項(xiàng)橫斷面研究提示,1988—2023年出生的韓國女孩月經(jīng)初潮年齡有持續(xù)下降趨勢[10]。我國一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示,青春期啟動(dòng)年齡女童為6.30歲,男童為7.72歲[11]。2022年中國中樞性性早熟診斷與治療專家共識(shí)(簡稱2022中國CPP共識(shí))診斷CPP標(biāo)準(zhǔn)為:女童7.5歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育或10.0歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮,男童9.0歲前出現(xiàn)睪丸發(fā)育[2]。

1.2 性腺發(fā)育評估

1.2.1 B超形態(tài)學(xué)檢查研究顯示,CPP組子宮長度、橫徑、宮底、體積、截面積均較單純性乳房早發(fā)育組顯著增大[12]。Yuan等[13]研究顯示,中國女童CPP組的子宮長度、子宮體積和平均卵巢體積明顯大于單純性乳房早發(fā)育組。2021年,一項(xiàng)女性盆腔超聲在鑒別性早熟和單純性乳房早發(fā)育診斷中的應(yīng)用研究結(jié)果顯示,性早熟組與單純性乳房早發(fā)育組之間卵巢體積、宮頸底比、子宮長度、子宮橫截面積和子宮體積有明顯差異[14]。Reina-Alzate等[15]研究顯示,8歲以下女童子宮體長度、子宮內(nèi)膜回聲對診斷青春期是否啟動(dòng)具有參考作用。

1.2.2 子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)2019年意大利一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,區(qū)分青春期和青春期前女孩的最佳子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility Index,PI)界值為4.6,子宮PI值大于4.6結(jié)合子宮縱徑小于35 mm,可以無創(chuàng)排除女性性早熟,與促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)刺激后黃體生成素(luteinizing hormone,LH)峰值檢查相比,精度相當(dāng),成本更低[16]。Cheuiche等[17]研究顯示,青春期前女孩的平均PI明顯高于青春期初期和青春期后期,反映了隨著青春期的進(jìn)展,流向子宮的血液逐漸增加,PI<5.05 、子宮體積>3.75 mL聯(lián)合判斷青春期啟動(dòng)的敏感性為73%,特異性為95%,陽性預(yù)測值為97%,準(zhǔn)確性為79%。子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)結(jié)合子宮形態(tài)的多普勒超聲將成為確認(rèn)青春期啟動(dòng)的高特異性且無創(chuàng)的檢測方法。

1.3 下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)育啟動(dòng)的評估

1.3.1 GnRH激發(fā)試驗(yàn)2017年丹麥一項(xiàng)研究提示在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中,<3歲正常體重的健康女孩LH水平>9.2 IU·L-1,激發(fā)的LH/卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)比值>0.43,對CPP女孩的診斷具有重要意義[18]。在青春期早期,GnRH刺激測試可能受到BMI的影響,肥胖女孩的LH峰值和LH/ FSH比非肥胖女孩明顯更低[19]。2022年中國CPP共識(shí)建議GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值≥5.0 U·L-1、LH峰值與FSH峰值的比值≥0.6提示性腺軸啟動(dòng)[2]。GnRH激發(fā)試驗(yàn)是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù),但診斷的界值需要考慮患兒年齡和體重因素。

1.3.2 尿促性腺激素2019年韓國一項(xiàng)研究顯示,評估CPP最佳界值分別為隨機(jī)尿LH 0.20 IU·L-1,隨機(jī)尿FSH 3.03 IU·L-1,隨機(jī)尿LH/FSH為0.08[20]。Lee等[21]研究顯示,尿LH濃度 0.725 IU·L-1是預(yù)測GnRH激發(fā)試驗(yàn)陽性的顯著臨界值。Zhan等[22]研究顯示,尿LH≥1.74 IU·L-1聯(lián)合尿LH/尿FSH≥0.4具有更高的特異性(86.6%)。隨機(jī)尿促性腺激素濃度檢測將成為女孩CPP初始篩查的重要方法。

1.4 頭顱影像學(xué)檢查2022年中國CPP共識(shí)建議所有男童及6歲以下女童診斷CPP時(shí)進(jìn)行頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查以排除顱內(nèi)病變,6歲以上的CPP女童如出現(xiàn)性發(fā)育快速進(jìn)展征象或神經(jīng)精神異常表現(xiàn)時(shí)也應(yīng)該考慮行頭顱影像學(xué)檢查[2]。Wu等[23]研究結(jié)果顯示,特發(fā)性CPP組垂體長度、高度、體積均顯著高于單純性乳房早發(fā)育組(P<0.05)。2020年土耳其女孩性早熟MRI嗅球和眼球體積研究提示,與對照組相比,性早熟女孩嗅球體積均值較大、垂體高度均值較高、眼球體積均值較小 (P=0.000);嗅球體積、眼球體積和垂體高度的界值分別為62.27 mL、10.7 cm3和4.71 mm[24]。2021年韓國一項(xiàng)研究顯示,ICPP組腦灰質(zhì)體積(內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)、頂葉上回、邊緣上回、角回、中央后回、枕上回、楔形、海馬、海馬旁回、后扣帶回、小腦皮層)和腦白質(zhì)體積(島狀、尾狀、胼胝體脾)顯著增加,后扣帶回和小腦皮層的腦灰質(zhì)體積與促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑刺激的LH濃度呈正相關(guān)[25]。頭顱MRI不僅從定性角度明確CPP病因,而且能從定量角度輔助性早熟診斷和鑒別診斷。

1.5 分子遺傳學(xué)檢測Valadares等[26]研究發(fā)現(xiàn),特發(fā)性CPP患者中MKRN3變異的總流行率為9.0%,亞洲國家患者中MKRN3變異總患病率相對更低(2.0%),男性患病率高于女性,家族性CPP患者中MKRN3變異率為19.0%[26]。一項(xiàng)家族性或特發(fā)性CPP患者的多民族隊(duì)列篩選MKRN3序列變異研究發(fā)現(xiàn),9.9%患者有18種不同的MKRN3功能喪失,其中75%CPP患者為MKRN3的嚴(yán)重變異(6移碼變異、1獲取終止變異,1啟動(dòng)子區(qū)域缺失),25%(18/71)為MKRN3錯(cuò)義致病變異;與錯(cuò)義變異的患者相比,MKRN3嚴(yán)重變異患者的骨齡進(jìn)展更明顯,并且基礎(chǔ)LH水平更高[27]。2023年美國無親緣關(guān)系的CPP隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),MKRN3變異發(fā)生率為10.7%,鑒定出8個(gè)雜合MKRN3變異(5個(gè)是新的錯(cuò)義變異,2個(gè)已報(bào)道變異,1個(gè)移碼變異),其中15%的CPP家族史陽性患者攜帶MKRN3突變,與無MRKN3變異的CPP女孩相比,MKRN3變異女孩出現(xiàn)青春期初始體征的年齡更早,基礎(chǔ)血清促黃體生成素和促卵泡激素水平更高[28]。2020年168例西班牙裔特發(fā)性CPP兒童基因檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)5個(gè)罕見 MKRN3變異(4個(gè)錯(cuò)義變異和1個(gè)移碼變異)在非家族性CPP女童中被發(fā)現(xiàn),一名散發(fā)性CPP女童為DLK1剪接位點(diǎn)交界處罕見的等位基因缺失(c.401_404+8del)[29]。DLK1是父系表達(dá)的印跡基因,其功能缺失變異導(dǎo)致家族性CPP[30]。2022年中國首次發(fā)現(xiàn)家族性DLK1-CPP,患者及其父親的DLK1中檢測到移碼變異c.479delC(p.P160fs*50)[31]。kisspeptin是GnRH分泌的有效激活劑,編碼kisspeptin及其受體的KISS1和KISS1R的基因變異導(dǎo)致CPP[32]。2021塞浦路斯CPP兒童致病變異研究發(fā)現(xiàn),印跡MKRN3基因是該隊(duì)列研究中單基因CPP最常見的致病病因,p.Gly312Asp是最普遍的MKRN3基因致病變異,另外11名女孩中鑒定出9種罕見的DLK1變異,在6名女孩中鑒定出2種罕見的KISS1變異,在5名女孩中鑒定出2種罕見的MAGEL2變異[33]。2022年中國CPP共識(shí)建議有CPP家族史患兒進(jìn)行基因檢測[2]。MKRN3變異是最常見的遺傳性CPP病因,對于起病早或者有早發(fā)育家族史的患兒應(yīng)該進(jìn)行基因檢測。

2 病因病機(jī)

2.1 陰虛火旺中國中西醫(yī)結(jié)合創(chuàng)始人時(shí)毓民教授最早總結(jié)上海名老中醫(yī)顧文化治療性早熟的經(jīng)驗(yàn),提出性早熟發(fā)病機(jī)制為“腎陰虛、相火旺”[34],長期過食肥甘厚味,致陰陽失衡,相火亢盛,最終發(fā)展為性早熟[34]。蔡德培教授證實(shí),中醫(yī)“腎”與下丘腦-垂體-卵巢軸的功能活動(dòng)密切相關(guān),中樞性性早熟女孩腎陰虛相火旺的物質(zhì)基礎(chǔ)是下丘腦-垂體-卵巢軸提前發(fā)動(dòng)且功能亢進(jìn)[35]。國醫(yī)大師周仲瑛教授認(rèn)為,性早熟病機(jī)為腎精不固,相火妄動(dòng)[36]。鄭啟仲教授認(rèn)為,相火內(nèi)寄于肝腎是兒童正常發(fā)育的重要?jiǎng)恿?相火偏亢則易導(dǎo)致性早熟[37]。

2.2 肝郁化火,痰濕壅滯上海市徐氏兒科第五代傳人趙鋆教授認(rèn)為,兒童性早熟發(fā)育前期多為肝經(jīng)郁滯證,易發(fā)于春季;進(jìn)展期多為脾失健運(yùn)、痰濕內(nèi)蘊(yùn)之證[38]。江蘇省中醫(yī)院兒科名中醫(yī)葉進(jìn)認(rèn)為,兒童性早熟病因?yàn)橄忍旆A賦不足、后天失于調(diào)護(hù),以陰虛火旺為基本病機(jī),兼脾虛痰聚[39]。熊磊教授認(rèn)為,性早熟患兒病初多有焦慮、恐懼心理,易致肝氣郁滯,郁而化火[40]。蔡建新等[41]認(rèn)為,性早熟病因與先天不足、后天失養(yǎng)、環(huán)境改變有關(guān),病機(jī)為陰陽失調(diào),腎陰不足,相火偏亢,以肝腎陰虛為本,肝火、痰結(jié)為標(biāo)。

2.3 其他段娟等[42]認(rèn)為,兒童性早熟的自然演變也包含郁、熱、虛、損4個(gè)階段,郁的階段主要表現(xiàn)為痰濕壅滯證、肝郁氣滯證;熱的階段主要表現(xiàn)為痰熱互結(jié)證、肝郁化火證;虛的階段主要表現(xiàn)為陰虛火旺證、脾虛肝郁證、上熱下寒證等。趙鋆教授將性早熟分為發(fā)育前期、進(jìn)展期、發(fā)育后期,發(fā)育前期多見肝經(jīng)郁滯證,易發(fā)于春季;進(jìn)展期多見脾失健運(yùn)、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證;發(fā)育后期多為沖任失調(diào)證[38]。

黑龍江省名中醫(yī)王有鵬首提“寒地兒科”學(xué)說。我國寒地寒冬漫長,室內(nèi)外溫差較大,人們平素嗜食肥甘厚味等,故寒地肥胖女童性早熟患兒多以痰熱互結(jié)為主要病機(jī)[43]。江門市名中醫(yī)文潔珍主任認(rèn)為,嶺南地區(qū)潮濕,夏季炎熱郁蒸,冬季溫暖無雪,加之人們獨(dú)特的生活飲食、作息習(xí)慣,當(dāng)?shù)貎和栽缡於酁闈駸醿?nèi)蘊(yùn)證[44]。趙鋆教授認(rèn)為,東南沿海地區(qū)氣候多濕,兒童多飲食不節(jié),兒童性早熟多為脾虛失運(yùn)、痰濕內(nèi)蘊(yùn),腎精不足,沖任不調(diào)所致[38]。

3 兒童性早熟治療

3.1 西醫(yī)治療2022年中國CPP共識(shí)建議采用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)治療CPP,其作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合,使LH、FSH和性腺激素分泌減少,有效控制性發(fā)育進(jìn)程,延遲骨骼成熟,改善最終成年身高(final adult height,FAH),避免心理行為問題[2]。

2011年,美國食品藥物管理局首次批準(zhǔn)了一種3月劑型亮丙瑞林用于治療兒童CPP[45]。近期韓國的一項(xiàng)1月劑型和3月劑型亮丙瑞林治療CPP女孩的短期療效研究結(jié)果顯示,在人體測量參數(shù)和青春期抑制方面,3月劑型的短期療效與1月劑型相當(dāng)[46]。韓國一項(xiàng)研究提示,在激素抑制和骨成熟抑制方面,長效曲普瑞林3月劑型的療效與1月劑型相當(dāng),3月劑型(11.25 mg)曲普瑞林能有效治療女孩CPP[47]。

2017年,美國食品藥物管理局批準(zhǔn)了一種6月劑型曲普瑞林用于治療CPP[45]。一項(xiàng)6月劑型(22.5 mg)曲普瑞林對中樞性性早熟患者的療效和安全性的國際多中心非比較III期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示,93.2%的患者在第6個(gè)月出現(xiàn)青春期前LH水平(刺激LH≤5 IU·L-1),在第12個(gè)月達(dá)到97.7%[48]。另一項(xiàng)6月劑型(45 mg)亮丙瑞林治療CPP的多中心研究顯示,87%的患者第24周 GnRHa 刺激后LH<4 IU·L-1,97%的女童乳房發(fā)育處于停滯狀態(tài),男孩的外生殖器發(fā)育明顯減緩[49]。

3.2 中醫(yī)藥治療

3.2.1 中成藥蔡鍶等[50]研究表明,知柏地黃丸通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑綜合治療性早熟。Hu等[51]研究發(fā)現(xiàn),知母皂苷元(知母提取物)可顯著延遲陰道開放時(shí)間,降低子宮、卵巢系數(shù),降低子宮壁厚度。

徐海霞等[52]研究顯示,滋陰瀉火顆粒治療特發(fā)性中樞性性早熟陰虛火旺證,可改善主癥(乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分)、次癥(潮熱盜汗、咽干口燥、顴紅耳赤、次癥總積分)、子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、骨齡指數(shù)、血清性激素水平等,且療效優(yōu)于知柏地黃湯(P<0.05)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、單盲研究結(jié)果顯示,滋陰瀉火顆粒和滋腎清肝顆粒均能改善女童性早熟癥狀,滋陰瀉火顆粒在減小子宮、卵巢和卵泡大小方面療效更佳[53]。耿利娜等[54]研究顯示,滋陰化痰方治療陰虛火旺型女童性早熟療效優(yōu)于知柏地黃丸。

3.2.2 中藥合劑復(fù)幼合劑為北京兒童醫(yī)院研制的治療兒童性早熟藥物,有黃柏、知母、生地黃、炙鱉甲、夏枯草、地骨皮、龍膽草組成,有滋補(bǔ)肝腎、清熱瀉火、疏肝解郁的功效[55]。實(shí)驗(yàn)研究顯示,復(fù)幼方可延遲性早熟SD雌鼠陰道開放,降低卵巢和子宮濕重和系數(shù),降低血清激素(E2、促卵泡激素和促黃體激素)水平和細(xì)胞GnRH水平,下調(diào)下丘腦Kiss1、GPR54和GnRH基因表達(dá),下調(diào)GT1-7細(xì)胞GPR54和GnRH基因和蛋白表達(dá)[56-57]。He等[58]研究表明,滋陰瀉火合劑可延遲性早熟大鼠陰道開放時(shí)間,降低卵巢重量,降低LH水平,上調(diào)下丘腦Lin28b mRNA表達(dá)水平。景曉平等[59]研究表明,復(fù)方逍遙合劑治療肝郁化火型性早熟臨床療效明顯優(yōu)于逍遙丸(P<0.05),復(fù)方地黃合劑治療性早熟陰虛火旺證臨床療效明顯優(yōu)于知柏地黃丸(P<0.05)。

3.2.3 耳穴貼壓法《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)》將耳穴貼壓法用于兒童性早熟陰虛火旺證、肝郁化火證的治療中[60]。一項(xiàng)耳穴貼壓治療兒童性早熟的隊(duì)列研究提示,與治療前比較,治療后患兒E2水平明顯降低,乳房Tanner分期明顯改善,乳房脹痛、口中異味、五心煩熱、便干、舌紅評分明顯降低(P<0.05)[61]。耳穴壓丸聯(lián)合早熟方治療女童性早熟單中心隨機(jī)對照臨床研究顯示,耳穴壓丸聯(lián)合早熟方能有效治療女童痰熱互結(jié)型性早熟,可改善中醫(yī)證候,提高身高增長速度,控制體質(zhì)量,延緩骨骼生長,療效優(yōu)于單用早熟方[62]。研究顯示,與虎潛丸加減組和知柏地黃丸組相比,虎潛丸加減聯(lián)合耳穴壓豆可明顯提高中樞性性早熟陰虛火旺證女童的成年身高,改善血清性激素水平[63]。

4 小結(jié)

目前,越來越多的無創(chuàng)診斷技術(shù)正運(yùn)用到兒童性早熟的診斷中,基因檢測技術(shù)促進(jìn)了該病遺傳病因診斷的發(fā)展。對于該病的治療,西醫(yī)主要通過病因治療繼發(fā)性性早熟,對于特發(fā)性外周性性早熟沒有特殊治療方案,目前首選GnRHa。中醫(yī)認(rèn)為,性早熟病機(jī)為陰虛火旺,肝郁化火,痰濕壅滯,治以滋陰降火、疏肝解郁或燥濕化痰,可改善癥狀,抑制骨齡快速增長。但目前中醫(yī)藥治療性早熟的臨床研究證據(jù)等級不高,缺少樣本量大、嚴(yán)格且全面的臨床研究,未來通過開展多中心的隨機(jī)對照、大樣本研究驗(yàn)證中醫(yī)藥治療性早熟的療效。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和中藥成分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明了中藥治療性早熟的部分機(jī)制,但中藥方劑成分復(fù)雜,多通過胃腸道吸收后起效,是否可以調(diào)節(jié)腸道菌群、產(chǎn)生特異性菌群,該菌群是否改變了機(jī)體中某些代謝產(chǎn)物水平從而發(fā)揮治療作用尚無相關(guān)研究,今后可開展更多的相關(guān)機(jī)制研究。