抗磷脂綜合征相關(guān)心血管疾病的表現(xiàn)及新進展

陳梓欣 達布西力特 周洲 張洋

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種以反復(fù)發(fā)生血栓事件和(或)妊娠并發(fā)癥的患者中持續(xù)存在抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPL）為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。aPL 是一組可以識別、結(jié)合細胞相關(guān)磷脂和磷脂結(jié)合蛋白的自身抗體，最常檢測的aPL 是抗心磷脂抗體（anti-cardiolipin antibodies，aCL）、抗β2 糖蛋白Ⅰ抗體（anti-β-2-glycoprotein Ⅰ antibodies，抗β2GP Ⅰ）和狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）[1]。APS 可累及包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的多個器官和系統(tǒng)，超過40%的APS 患者以心血管系統(tǒng)疾病為首發(fā)表現(xiàn)而就診[2-3]（圖1）。本文將對APS 合并常見的心血管疾病的表現(xiàn)、機制及最新進展做一綜述。

1 APS

1.1 APS 的診斷與aPL 的檢測

診治APS 最常檢測的aPL 是IgG/IgM 型aCL、IgG/IgM 型抗β2GPI 以及LA，這三類抗體與血栓形成及妊娠并發(fā)癥高風險密切相關(guān)，它們也被納入APS 的分類標準之中[2]。而未納入APS 分類標準中的一些“非標準”aPL：如抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體（aPS/PT）、aCL 及抗β2GPI 的IgA 亞型、抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗波形蛋白抗體、抗膜聯(lián)蛋白A5/A2 抗體、抗磷脂復(fù)合物抗體等都與APS的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[4]。

在評估APS 患者血栓風險的全面APS 評分（Global Anti-Phospholipid Syndrome Score，GAPSS）系統(tǒng)中，各項抗體的權(quán)重評分見表1，可見aPL 在血栓風險評估中的重要性。

表1 GAPSS 評分系統(tǒng)[1]

按照2006 年悉尼修訂版APS 分類標準，診斷APS 應(yīng)同時滿足至少一項臨床標準及至少一項實驗室標準[5]（圖2）。臨床標準包括血栓形成及妊娠異常，實驗室標準要求上述三種標準aPL 檢測至少有一種持續(xù)陽性[6]。

圖2 APS 的診斷(悉尼修訂版APS 分類標準)[5-6]

1.2 APS 分類標準的更新

2023 年美國風濕病學(xué)會（ACR）聯(lián)合歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）再次對APS 的分類標準進行了更新，將瓣膜病等疾病也納入了分類標準中（表2）。ACR/EULAR 分類標準更側(cè)重于臨床研究，為未來APS 的研究奠定了堅實的基礎(chǔ)[7]。

表2 2023 年ACR/EULAR 分類標準

2 APS 相關(guān)的心血管疾病

2.1 APS 加速動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）會導(dǎo)致主要心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增高[8]。頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度（IMT）被認為是全身性AS 的早期敏感指標，通過測量頸動脈IMT 可以了解人體AS 的進展狀況[9]。在Di Minno等[10]和Karakasis 等[11]的研究中均發(fā)現(xiàn)APS 患者頸總動脈和頸動脈分叉處IMT 與非APS 患者相比顯著增高，并且還有多項研究表明APS 與AS 的發(fā)生時間前移相關(guān)[12]，可見APS 在一定程度上加速了AS 的發(fā)展。應(yīng)該注意的是，即使是無癥狀的aPL 攜帶者也存在粥樣硬化斑塊發(fā)生風險增高的情況。Di Minno等[10]的研究表明，無癥狀aPL 陽性患者與陰性患者相比頸動脈斑塊患病率更高，并且高滴度抗體陽性的患者比中等滴度抗體陽性的患者頸動脈IMT 更高。因此，應(yīng)該重視APS 患者的AS 表現(xiàn)，積極監(jiān)測aPL滴度和傳統(tǒng)心血管危險因素，及時采取相應(yīng)措施。

2.2 APS 與心肌梗死的相關(guān)性及對其預(yù)后的影響

冠狀動脈粥樣硬化、栓塞是年輕人群中心肌梗死發(fā)生的最主要的原因之一[13]。研究發(fā)現(xiàn)有82%的患者以急性心肌梗死（AMI）為APS 的首發(fā)表現(xiàn)，并且發(fā)現(xiàn)APS 相關(guān)的AMI 患者平均年齡顯著低于一般的AMI 患者，提示年輕的AMI 患者應(yīng)該考慮APS的可能性，特別是既往無血栓形成危險因素、血小板計數(shù)較低、活化部分凝血活酶時間（APTT）延長的患者[14-15]。除AMI，非阻塞性冠狀動脈心肌梗死（MINOCA）與APS 的關(guān)系在近些年來也逐漸得到關(guān)注[16]。在Gandhi 等[17]的研究中，40 例發(fā)生過急性冠狀動脈綜合征的APS 患者中8 例（20%）出現(xiàn)MINOCA，發(fā)生率較非APS 患者明顯增高。另一方面，Stepien 等[18]在84 例MINOCA 患者中發(fā)現(xiàn)13例（15.5%）患者為APS。APS 可能在一定程度上促進了MINOCA 的發(fā)生。早期多項研究發(fā)現(xiàn)aPL 陽性與心肌梗死的發(fā)生相關(guān)，近幾年一項多中心研究及一項橫斷面研究進一步證實了IgG 型抗β2GP Ⅰ及LA 與AMI 發(fā)生相關(guān)[19-20]。因此，對于無癥狀aPL陽性患者也應(yīng)該引起重視。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）是冠狀動脈疾病常見的治療方式。值得注意的是，經(jīng)PCI 治療的APS 患者較非APS 患者長期預(yù)后不佳，伴有較高比例的術(shù)后并發(fā)癥，如冠狀動脈旁路血栓復(fù)發(fā)和支架再狹窄[21]。Perl 等[22]對接受PCI 治療的APS 患者的長期結(jié)局進行了評估，結(jié)果表明，APS 患者與普通患者相比靶血管血運重建（TVR）率（15.8% vs. 3.4%）和主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生率（21.1% vs. 7.8%）均更高。同時，研究發(fā)現(xiàn)隨訪1～3 年期間，行PCI APS 患者的死亡率、TVR 率、MACE 發(fā)生率分別是非APS 患者的2.02倍、2.59 倍和2.40 倍，但隨訪期超過3 年后，兩組間死亡率無顯著差異[23]。研究者還發(fā)現(xiàn)APS 會導(dǎo)致行CABG 患者預(yù)后情況惡化，顯著增加住院死亡率（3.94% vs. 2.04%）[24]。同時，Greco 等[25]的研究表明，在接受CABG 等的患者中aPL 陽性患者發(fā)生后續(xù)不良血管事件的概率更高（64.3% vs. 24.9%）。基于上述風險的存在，對這類APS 患者的術(shù)后隨訪也應(yīng)更加嚴格，并關(guān)注原發(fā)病的治療。

2.3 APS 與瓣膜性心臟?。╒HD）

APS 患者的VHD 被定義為在不伴風濕熱和感染性心內(nèi)膜炎病史的情況下存在瓣膜形態(tài)學(xué)改變和（或）中至重度瓣膜功能障礙，是APS 中常見的心臟表現(xiàn)之一，患病率約為30%[26]。目前諸多證據(jù)表明aPL 與VHD 的發(fā)生具有相關(guān)性[27-28]。近期發(fā)表的一項長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在aPL 特征上，瓣膜顯著受累的患者較無或中等程度瓣膜受累的患者更常伴有LA 陽性（92% vs. 68%）和雙重aPL 陽性（75% vs.44%），且后者最常見[29]。在aPL 中，抗β2GP Ⅰ和β2GP Ⅰ形成的循環(huán)免疫復(fù)合物（B2A-CIC）是APS 血栓形成的危險因素，近年Naranjo 等[30]的研究表明B2A-CIC 陽性的APS 患者發(fā)生心臟瓣膜增厚和功能障礙的概率是陰性對照組的9.6 倍。因此在臨床上遇到高滴度的抗β2GP Ⅰ 患者應(yīng)警惕其發(fā)生VHD 的可能性。

APS 相關(guān)的VHD 約4%～6%的患者會進展為需要手術(shù)治療的重度瓣膜反流，但對于APS 患者是否應(yīng)進行心臟瓣膜手術(shù)仍存在爭議。一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，接受過心臟瓣膜手術(shù)的APS 患者，并發(fā)癥發(fā)生率（53.8%）和死亡率（15.4%）均高于一般人群，并發(fā)現(xiàn)二尖瓣反流的發(fā)生與此相關(guān)[31]。另一項回顧性研究在32 例接受瓣膜置換術(shù)的APS 患者中觀察到更高的死亡率（12.5%）和并發(fā)癥發(fā)生率（43.0%），其中24 例（75.0%）存在中至高滴度的aCL，26 例（81.2%）LA 陽性，這表明aPL 可能與患者的死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)，LA 增高引起的APTT 和活化凝血時間（ACT）的延長可能會增加手術(shù)死亡風險[32]。此外，Aykan 等[33]發(fā)現(xiàn)aCL 陽性是人工瓣膜血栓形成的獨立預(yù)測因子。可見，中高滴度的aPL 陽性可能會增加APS 患者心臟瓣膜手術(shù)的風險，對此類患者應(yīng)謹慎評估采取手術(shù)治療方式的風險與獲益。

2.4 APS 與心室功能障礙

等容舒張時間（IVRT）、E 峰減速時間（DT）以及E/A 比值等指標的變化可以反映心室功能的變化。就目前的研究來看，APS 患者尤其是原發(fā)性APS（PAPS）患者，在發(fā)生心室功能障礙時以右心室受累最為常見[34]。2001 年一項大型隊列研究顯示，正?；颊?、繼發(fā)性APS（SAPS）患者以及PAPS 患者的右心室舒張功能損害呈現(xiàn)出分級增加的狀況，表現(xiàn)為DT 和IVRT 延長及E/A 比值下降[35]。也有研究者對左心室的相關(guān)表現(xiàn)進行了研究。Djokovic 等[36]在近期發(fā)表的研究中指出，左心室功能障礙在PAPS患者中的發(fā)病率明顯高于健康對照（24.8% vs. 2.2%），且PAPS 患者的左心房容積指數(shù)和IVRT 均高于對照組，e'值和E/ e'比值均低于對照組。這些指標反映了以舒張功能為主的左心室功能受損，表明APS 會對左心室的結(jié)構(gòu)和功能都造成一定影響，并且也有研究發(fā)現(xiàn)PAPS 患者較SAPS 患者有更明顯的表現(xiàn)[37]。因此，右心室與左心室的功能障礙與APS 之間的相關(guān)性都得到了研究驗證。同時，也要注意aPL 與心室功能障礙的關(guān)系。研究表明IgG 型aCL 滴度增高與右心室IVRT 延長相關(guān)；LA 陽性與E/ e'比值的變化獨立相關(guān)[35,37]。這些均表明aPL 可能在造成心室功能障礙的過程中發(fā)揮了作用。因此應(yīng)關(guān)注患者體內(nèi)的aPL 水平，這是APS 患者發(fā)生心室功能障礙的風險評估的重要因素。

2.5 APS 與慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）

CTEPH 可繼發(fā)于肺栓塞，由肺動脈血栓的不完全溶解和主要肺動脈的慢性阻塞引起[38]。已經(jīng)有證據(jù)表明了APS 與CTEPH 之間的關(guān)聯(lián)。中國的一項大型隊列研究納入了297 例CTEPH 患者，發(fā)現(xiàn)其中23 例（7.7%）伴有APS[39]。也有研究發(fā)現(xiàn)CTEPH 在APS 人群中的患病率為3.8%，在PAPS 和SAPS 患者中的患病率分別為5.4%和0.6%[40]。同時，還發(fā)現(xiàn)APS 相關(guān)的CTEPH 患者具有顯著更高水平的IgG型aCL 和抗β2GP Ⅰ[40]。盡管研究相對較少，但也體現(xiàn)了APS 與CTEPH 之間的相關(guān)性，檢測aPL 可能也有助于評估發(fā)生CTEPH 的風險。

此外，APS 相關(guān)的CTEPH 患者與一般的CTEPH 患者相比有所差異。伴有APS 的CTEPH 患者比不伴APS 的患者發(fā)病年齡更早[（30.0±11.1）歲 vs. （55.6±12.9）歲]，這可能與APS 頻繁導(dǎo)致的靜脈血栓栓塞及其復(fù)發(fā)相關(guān)[39]。同時，這項研究還發(fā)現(xiàn)伴有APS 的CTEPH 患者血液動力學(xué)參數(shù)受損程度較低，表現(xiàn)在平均肺動脈壓和肺血管阻力較低，而心臟指數(shù)和混合靜脈血氧飽和度較高，并且此類患者偏向于發(fā)生左肺動脈近端病變，這與常規(guī)趨勢有所不同[39]。所以在針對APS 相關(guān)的CTEPH進行診治時應(yīng)該考慮到這些差異，提出更合適的診治方案。

2.6 心腔內(nèi)血栓

心腔內(nèi)血栓是APS 中較為罕見但潛在危害性較大的心血管表現(xiàn)。APS 患者在四個心腔中都可能出現(xiàn)血栓，但最常見于右側(cè)心腔[35,41]。在一份病例報告中描述了一例APS 患者四個心腔中均出現(xiàn)血栓的情況[42]。血栓通常形成于心室的無運動節(jié)段，偶爾也會在正常二尖瓣上形成，需注意與心腔內(nèi)粘液瘤相鑒別。同時，研究表明瓣膜形態(tài)異?；蚴墙?jīng)歷過瓣膜置換術(shù)的APS 患者更常發(fā)生心腔內(nèi)血栓[43]。關(guān)于APS相關(guān)的心腔內(nèi)血栓的研究相對較少。Erdogan等[44]通過經(jīng)食道超聲心動圖評估PAPS 患者左心耳功能時發(fā)現(xiàn)，在31 例患者中有5 例存在心腔內(nèi)血栓。Djokovic 等[20]對360 例PAPS 患者的研究分析中，心腔內(nèi)血栓的患病率為1.3%，盡管患病率相對較低，但研究表明心腔內(nèi)血栓的存在與高滴度的IgG型aCL 顯著相關(guān)。雖然有多項病例報告了APS 患者發(fā)生心腔內(nèi)血栓的情況，但仍缺乏系統(tǒng)性的研究。

3 APS 相關(guān)心血管疾病的發(fā)生機制

APS 相關(guān)的心血管疾病主要基于多發(fā)的血栓形成及內(nèi)皮損傷和功能障礙。發(fā)生機制主要為“雙次打擊”假說：aPL 誘導(dǎo)促血栓狀態(tài)，激活內(nèi)皮并干擾血管的正常功能，此為“第一次打擊”；當伴隨另一種促凝血刺激或損傷時導(dǎo)致炎癥和凝血途徑激活，內(nèi)皮細胞β2GP Ⅰ上調(diào)，此為“第二次打擊”，進而導(dǎo)致血栓的形成和發(fā)展[45-46]。同時，在APS的影響下，單核細胞、中性粒細胞、血小板及補體等物質(zhì)都參與促進了血栓形成和內(nèi)皮功能障礙。在此基礎(chǔ)上進一步發(fā)展出了各種心血管疾病（表3）。

表3 APS 相關(guān)心血管疾病發(fā)生的相關(guān)機制

4 總結(jié)

本文通過對APS 的分類標準以及APS 與各種心血管疾病的相關(guān)性和相關(guān)機制進行綜述，希望可以引起臨床診療中對APS 相關(guān)心血管疾病的重視。此外，APS 介導(dǎo)心血管疾病的發(fā)生機制是多方面、多因素的且部分致病機制尚未明確，進一步探索相關(guān)的機制可以為未來尋找潛在的治療靶點提供思路，期待未來APS 相關(guān)疾病的診斷和治療能夠取得重大進展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突