“新四聯(lián)”背景下伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的有效性和安全性

陳琮玲 吳韓 張若彬 殷嘉晨 蘭希 張晉萍 楊賢

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末階段，預(yù)后差，死亡率高[1]。靜息心率增快是慢性心力衰竭患者預(yù)后不佳的獨立危險因素[2]。伊伐布雷定是一種竇房結(jié)If電流抑制劑，SHIFT 研究已經(jīng)證實在包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）的“金三角”治療方案基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定有利于慢性心力衰竭患者預(yù)后，使心血管死亡和心力衰竭住院率降低18%，心力衰竭死亡率降低26%[3]。目前國內(nèi)外指南一致推薦伊伐布雷定用于存在β 受體阻滯劑禁忌證或心率控制效果不佳的慢性心力衰竭患者[4-5]。近年來，心力衰竭的藥物治療有了很大的進(jìn)展，治療模式已從“金三角”轉(zhuǎn)變?yōu)榘ㄑ芫o張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）/ACEI/ARB、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑（SGLT2i）、β 受體阻滯劑和MRA 的“新四聯(lián)”[6]?！靶滤穆?lián)”治療方案基礎(chǔ)上應(yīng)用伊伐布雷定能否進(jìn)一步降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡和再住院率鮮有研究證實。本研究對“新四聯(lián)”基礎(chǔ)上應(yīng)用伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的療效及安全性進(jìn)行分析，以期為現(xiàn)階段的心力衰竭治療補充證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用回顧性隊列研究設(shè)計，數(shù)據(jù)來源于南京鼓樓醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)系統(tǒng)。收集2021 年3 月至2022 年6 月在南京鼓樓醫(yī)院住院的656 例慢性心力衰竭患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2023 版國家心力衰竭指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）年齡≥18 歲；（3）竇性心律；（4）NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（5）使用“新四聯(lián)”治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤或其他急性危重疾?。唬?）伴有嚴(yán)重肝腎功能不全；（3）有癥狀的心動過緩或未安裝起搏器的二度或三度房室阻滯。本研究經(jīng)南京鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（批號：2023-346-01）。

1.2 治療方法

應(yīng)用伊伐布雷定患者為觀察組（n=295），未使用伊伐布雷定患者為對照組（n=361）。對照組接受“新四聯(lián)”藥物治療，包括ARNI/ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、MRA、SGLT2i。觀察組在“新四聯(lián)”藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用伊伐布雷定（商品名：可蘭特，法國施維雅制藥公司）。由醫(yī)生根據(jù)患者情況決定藥物劑量。

1.3 資料收集

收集患者的基線資料，包括人口學(xué)特征（年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙）、心臟參數(shù)[心率、收縮壓、舒張壓、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）]、NYHA 心功能分級、心力衰竭病程、心力衰竭原因（缺血性、非缺血性）、實驗室檢查指標(biāo)[B 型利鈉肽（BNP）、估算腎小球濾過率（eGFR）、血鉀、血肌酐、血尿酸]、合并疾?。ㄐ姆款潉印⒏哐獕?、糖尿病、冠心病、瓣膜性心臟?。⑿牧λソ咧委熐闆r[埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）、心臟再同步化治療（CRT）、利尿劑、地高辛、鈣拮抗劑、維立西呱]。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

每4 個月對出院患者進(jìn)行1 次門診或電話隨訪，采集有效性和安全性指標(biāo)的發(fā)生情況并剔除用藥依從性不佳患者，隨訪時長為出院后1 年。有效性指標(biāo)：主要研究終點為出院后1 年內(nèi)心血管死亡和心力衰竭惡化再住院的復(fù)合終點事件，次要研究終點為心力衰竭惡化再住院、全因再住院、心血管死亡和全因死亡。安全性指標(biāo)包括心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損傷、高血壓。

1.5 傾向性評分匹配

采用最鄰近匹配法進(jìn)行傾向性評分匹配，卡鉗值為0.02，以年齡、心率、LVEF、NHYA 心功能分級、心房顫動、冠心病、利尿劑、ICD、CRT 為匹配變量進(jìn)行匹配，盡可能減少混雜因素和偏倚的影響。觀察組和對照組分別有268 例患者匹配成功。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 數(shù)據(jù)統(tǒng)計進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1,Q3）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較用χ2檢驗。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，采用log-rank 檢驗和Cox 比例風(fēng)險模型分析伊伐布雷定與結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線特征比較（表1）

表1 兩組患者基線特征比較（±s）

表1 兩組患者基線特征比較（±s）

注：LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；eGFR：估算腎小球濾過率；CRT：心臟再同步化治療；ICD：埋藏式心臟復(fù)律除顫器。*：以M（Q1, Q3） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

項目匹配前匹配后對照組 (n=361)觀察組 (n=295)P 值對照組(n=268)觀察組(n=268)P 值年齡 (歲)64.05±13.8361.86±15.620.05862.83±14.3762.26±15.880.665男性[例(%)]271 (75.1)216 (73.2)0.590198 (73.9)192 (71.6)0.560體重指數(shù)(kg/m2)25.33±3.8925.48±4.390.62925.43±4.0325.45±4.460.959當(dāng)前吸煙[例(%)]122 (33.8)97 (32.9)0.80594 (35.1)88 (32.8)0.584心率(次/min)80.65±19.2684.82±20.930.00883.46±19.9583.37±18.750.956收縮壓(mmHg)129.38±23.07128.58±23.430.661129.28±23.43129.55±23.600.895舒張壓(mmHg)79.73±17.0679.35±16.480.77279.81±17.3179.86±16.700.972 LVEF(%)36.57±9.6638.00±10.760.07437.14±9.3737.84±10.860.426 NYHA 心功能分級[例(%)]0.7060.693Ⅱ級174 (48.2)149 (50.5)131 (48.9)136 (50.7)Ⅲ級157 (43.5)126 (42.7)115 (42.9)115 (42.9)Ⅳ級30 (8.3)20 (6.8）22 (8.2)17 (6.3)心力衰竭病程 (月)*37.9 (18.4, 56.1)38.3 (17.2, 52.8)0.28838.5 (19.2, 56.3)37.7 (17.8, 52.8)0.456心力衰竭原因[例(%)]0.0640.341缺血性172 (47.6)162 (54.9)135 (50.4)146 (54.5)非缺血性189 (52.4)133 (45.1)133 (49.6)122 (45.5)實驗室檢查指標(biāo)B 型利鈉肽(pg/ml)*643.0(338.5, 1 020.0) 621.0 (360.5, 1 000.9)0.966696.8 (351.0, 1 020.0) 604.9 (327.1, 994.0)0.471 eGFR[ml/(min·1.73m2)]*88.7 (67.1, 106.7)89.9 (66.0, 107.1)0.95887.4 (65.2, 106.3)90.7 (67.4, 107.1)0.393血鉀(mmol/L)*3.9 (3.7, 4.2)3.9 (3.7, 4.2)0.4873.9 (3.7, 4.2)3.9 (3.6, 4.2)0.370血肌酐(μmol/L)*78.0 (65.0, 97.0)77.0 (65.0, 98.0)0.98680.0 (66.3, 99.0)77.0 (65.0, 96.0)0.333血尿酸(mmol/L)*416.0 (329.0, 504.0) 414.0 (329.0, 504.0)0.707425.0 (330.0, 513.5) 405.5 (334.8, 517.0)0.539心房顫動[例(%)]124 (34.3)82 (27.8)0.07274 (27.6)81 (30.2)0.505高血壓[例(%)]221 (61.2）189 (64.1）0.453170 (63.4)170 (63.4)1.000糖尿病[例(%)]148 (41.0)130 (44.1)0.429112 (41.8)114 (42.5)0.861冠心病[例(%)]157 (43.5)155 (52.5)0.021137 (51.1)133 (49.6)0.730瓣膜性心臟病[例(%)]96 (26.6）72 (24.4）0.52370 (26.1)66 (24.6)0.691藥物治療[例(%)]利尿劑255 (70.6)186 (63.1)0.039178 (66.4)175 (65.3)0.785鈣拮抗劑30 (8.3） 23 (7.8）0.81023 (8.6)22 (8.2)0.876地高辛43 (11.9)23 (7.8)0.08122 (8.2)22 (8.2)1.000維立西呱8 (2.2)12 (4.1）0.1708 (3.0)7 (2.6)0.793 CRT [例(%)]13 (3.6）14 (4.7）0.4638(3.0)11 (4.1)0.483 ICD [例(%)]24 (6.6)12 (4.1)0.14916 (6.0)12 (4.5)0.437

匹配前，兩組患者的心率、冠心病及應(yīng)用利尿劑患者比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；匹配后，兩組患者基線特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 Kaplan-Meier 曲線分析兩組患者1 年結(jié)局（圖1）

圖1 Kaplan-Meier 曲線分析兩組患者的主要終點事件（1A）、心力衰竭惡化再住院（1B）、全因再住院（1C）、心血管死亡（1D）、全因死亡累積發(fā)生率（1E）

對照組和觀察組的主要終點事件累積發(fā)生率分別為25.0%和17.9%（P=0.031），心力衰竭惡化再住院累積發(fā)生率分別為22.0%和14.9%（P=0.020）；全因再住院累積發(fā)生率分別為28.0% 和20.9%（P=0.036）。兩組的心血管死亡累積發(fā)生率（P=0.551）與全因死亡累積發(fā)生率（P=0.283）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 單因素和多因素Cox 回歸分析伊伐布雷定與1年預(yù)后的關(guān)聯(lián)（表2）

表2 單因素和多因素Cox 回歸分析伊伐布雷定與1 年預(yù)后的關(guān)聯(lián)（n=536）

單因素分析顯示，應(yīng)用伊伐布雷定與主要終點事件（P=0.032）、心力衰竭惡化再住院（P=0.021）、全因再住院（P=0.038）發(fā)生風(fēng)險的降低有顯著相關(guān)性。多因素分析調(diào)整變量包括性別（賦值：女=0，男=1）、吸煙（賦值：否=0，是=1）、體重指數(shù)（賦值：實測值）、BNP（賦值：實測值）、eGFR（賦值：實測值）、高血壓（賦值：否=0，是=1）、糖尿?。ㄙx值：否=0，是=1）、瓣膜性心臟?。ㄙx值：否=0，是=1）。多因素分析結(jié)果顯示，應(yīng)用伊伐布雷定與1 年主要終點事件（HR=0.684，95%CI： 0.471～0.992，P=0.045）和心力衰竭惡化再住院（HR=0.637，95%CI：0.426～0.953，P=0.028）發(fā)生風(fēng)險降低顯著相關(guān)，而與全因再住院發(fā)生風(fēng)險呈統(tǒng)計學(xué)邊緣相關(guān)（HR=0.707，95%CI：0.500～1.000，P=0.050）。

2.4 安全性評價（表3）

表3 兩組患者心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損傷、高血壓的發(fā)生情況[例（%）]

兩組患者的心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損傷、高血壓發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，是全球增長較快的心血管疾病，估計全球患病人數(shù)超過3 770 萬[7]。伊伐布雷定是一種竇房結(jié)起搏I(xiàn)f電流選擇性抑制劑，在減慢心率的同時不影響心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)，于2005 年在歐洲被批準(zhǔn)上市治療穩(wěn)定性冠心病，2015 年在我國獲批上市用于慢性心力衰竭的治療。專家共識中推薦NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、LVEF ≤35%、有β 受體阻滯劑禁忌證或已達(dá)最大耐受劑量但心率仍≥70 次/min的患者長期聯(lián)用伊伐布雷定治療[8]。一項Meta 分析顯示，在標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療中加用伊伐布雷定，有利于改善慢性心力衰竭患者的心功能和運動耐量[9]?；谛牧λソ摺敖鹑恰敝委煴尘暗腟HIFT 研究證實了伊伐布雷定能顯著改善患者預(yù)后，降低心血管死亡和心力衰竭再住院風(fēng)險[3]。現(xiàn)如今國內(nèi)外指南對腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑推薦級別中，ARNI較ACEI/ARB 類藥物的級別更高[4-5]，治療模式也由“金三角”轉(zhuǎn)變?yōu)椤靶滤穆?lián)”。Bagriy 等[10]發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定聯(lián)合β 受體阻滯劑用于心率控制效果更佳，顯著改善心功能，并有助于β 受體阻滯劑劑量的上調(diào)。Lee 等[11]研究中心力衰竭患者分別應(yīng)用伊伐布雷定和沙庫巴曲纈沙坦同時治療或先后序貫治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時治療可以更好地改善血清學(xué)指標(biāo)，減少不良心血管事件發(fā)生和實現(xiàn)左心室逆重構(gòu)。

《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識》特別強調(diào)，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，無禁忌證的情況下，應(yīng)盡早啟動“新四聯(lián)”方案[12]。心率作為干預(yù)靶點之一，在協(xié)同優(yōu)化心力衰竭患者的治療與管理中起著至關(guān)重要的作用。本研究對“真實世界”中“新四聯(lián)”治療基礎(chǔ)上應(yīng)用伊伐布雷定的長期臨床療效與安全性進(jìn)行了評價。在有效性方面，Cox 單因素和多因素分析顯示伊伐布雷定可顯著降低主要終點事件和心力衰竭惡化再住院風(fēng)險。在安全性方面，聯(lián)合伊伐布雷定的心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損害、高血壓發(fā)生率雖較對照組稍有增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見安全性良好。

作為一項基于“真實世界”數(shù)據(jù)的觀察性隊列研究，存在固有的缺陷。首先，該研究通過查閱電子病歷及電話訪問獲取數(shù)據(jù)，可能存在信息偏倚；其次，本研究為單中心研究，樣本量較少，為了減少混雜因素對結(jié)果的影響，采用了傾向性評分匹配平衡基線特征，放棄了部分患者數(shù)據(jù)。應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)行驗證。

綜上所述，慢性心力衰竭患者在“新四聯(lián)”治療基礎(chǔ)上聯(lián)用伊伐布雷定可顯著改善患者預(yù)后，且安全性好，伊伐布雷定是優(yōu)化當(dāng)前心力衰竭治療策略的一種必要補充。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突