中藥靈芝多糖抗衰老作用的研究進展

李銘麟 王佳賀

人類衰老是自然的、漸進的和不可避免的,主要表現(xiàn)為器官功能逐漸喪失和再生能力的下降,與分子、細胞和組織水平的一系列變化有關,是多系統(tǒng)參與的復雜生物學過程[1]。一些疾病如骨關節(jié)炎、特發(fā)性肺纖維化、癌癥、動脈粥樣硬化(AS)、AD和衰弱等會引起病理性衰老早發(fā),同時老化過程亦會導致疾病的發(fā)生[2]。另外,衰老在中醫(yī)學上有五臟虛弱衰老說、腎虛衰老說、脾胃虛弱衰老說等不同學說[3]。迄今為止,抗衰老治療按理化屬性大致分為化學藥物治療、中藥治療和生物治療[4]。中醫(yī)藥在抗衰老藥物治療方面歷史悠久、理論獨特、優(yōu)勢顯著,已成為中醫(yī)藥領域的研究熱點[5]。靈芝(GL)作為常用的抗衰老中藥,被認為具有多種保健和藥用功效,而靈芝多糖(GLP)則被認為是其最主要的抗衰老成分[5-6]。本文就GLP在抗衰老領域的研究進展進行綜述,以充分發(fā)揮其天然優(yōu)勢和獨特價值,為中藥抗衰老的研發(fā)和合理應用提供科學依據(jù)和重要參考。

1 GLP的化學結構和生物活性

GL是一種生長在腐爛的原木或樹樁中的多孔大型真菌屬,作為一種傳統(tǒng)中藥材,數(shù)千年來一直被用于永葆青春、活力和延長壽命。GL含有許多成分,包括多糖、糖蛋白、肽聚糖、萜類化合物、類固醇和生物堿等[7],其中具有抗衰老或與抗衰老功能相關的生物活性成分主要包括多糖、三萜和肽聚糖[8]。其中,GLP作為極性和非極性的主要成分,由(1→3)、(1→6)-α/β-葡聚糖、糖蛋白和水溶性雜多糖組成,是一種由超過 10 個單糖縮合而成的一類化合物[9]。有些多糖還含有糖蛋白。糖鏈由肽鏈中的絲氨酸或蘇氨酸通過糖蛋白中的O-糖苷鍵連接。多糖或多糖肽被認為是發(fā)揮GL大部分抗衰老功能的生物活性成分,包括抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗糖尿病、抗高脂血癥、抗菌、神經(jīng)保護和調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)等[10-11]。這些效應涉及多種機制,通過靶向信號傳遞、染色質(zhì)重塑改變等途徑激活[12]。

2 GLP的抗衰老機制

2.1 抗氧化應激和抗炎 在與衰老相關的眾多理論中,氧化應激和自由基積累理論最為突出?？寡趸到y(tǒng)功能隨著年齡的增長而惡化,破壞了活性氧(ROS)的產(chǎn)生和消除之間的微妙平衡,導致氧化細胞損傷。與其他器官相比,腦、心臟和骨骼肌等組織在遭受氧化應激等損傷時因為其細胞不可再生而更容易衰老[13]。重要的是,氧化應激積累和線粒體功能障礙是心臟衰老的重要誘因。心臟收縮依賴于氧化磷酸化和線粒體電子傳遞鏈。它們的功能障礙可能會使ROS的產(chǎn)生增加到不健康的水平,從而引起心肌結構和功能的改變,例如心肌萎縮或代償性肥大,從而誘發(fā)心臟衰老[14]。在大腦中,ROS的積累和呼吸鏈酶復合物活性的減弱會對大腦線粒體造成損害,可誘發(fā)一些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)作,如PD、AD、亨廷頓病等[15]。

研究表明,GL的多種多糖作為天然抗氧化劑可以顯著降低ROS的水平,通過增強酶活性和激活Keap1-Nrf2/ARE信號通路來保護皮膚成纖維細胞免受過氧化氫(H2O2)引起的氧化損傷,從而保護皮膚延緩衰老[16]。在2型糖尿病大鼠模型中,GLP可改善Nrf2/HO-1信號通路,降低血脂和H2O2水平,從而預防導致AS進展和肝脂肪變性的氧化應激和慢性炎癥,并能抑制炎癥性血管增生[17-18]。在白兔AS模型中也得到了類似的結論[19]。脊髓和腸道血管等的缺血再灌注損傷可導致炎癥、ROS生成增加、脂質(zhì)過氧化和細胞凋亡,GLP則可以逆轉這些生化改變,并改善已發(fā)生改變的神經(jīng)狀態(tài)[20-21]。GLP還有可能通過緩解氧化應激、維持線粒體穩(wěn)態(tài)和減少細胞凋亡來改善中年雄性小鼠的睪丸結構和功能,從而維持衰老過程中的生育能力[22]。值得注意的是,有研究表明經(jīng)過發(fā)酵的靈芝孢子粉中純化出的多糖結構不變且具有更強的抗氧化活性[23]。另外,GL中分離出的多糖-蛋白質(zhì)復合物可減輕阿霉素誘導的小鼠氧化應激和心肌以及腎臟損傷,可能是臨床抗腫瘤藥物性心肌病的有效治療劑[24-25]。

2.2 免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤 衰老還與免疫系統(tǒng)的結構和功能缺陷密切相關,免疫衰老使機體感染、腫瘤和其他慢性疾病的發(fā)生概率大大增加。GLP通過增強抗原呈遞細胞、單核吞噬細胞系統(tǒng)以及體液和細胞免疫系統(tǒng)而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性。從GL中分離出的β-葡聚糖有望通過病原體相關分子模式產(chǎn)生免疫反應。β-葡聚糖與存在于不同細胞上的Dectin-1受體結合后,包括巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞產(chǎn)生信號傳導,導致絲裂原活化蛋白激酶、T細胞和核因子κB(NF-κB)激活,促進免疫調(diào)節(jié)[26]。研究表明,GLP可能是治療類風濕性關節(jié)炎(RA)有前途的藥物,因其可通過免疫調(diào)節(jié)作用平衡體液和細胞免疫的活性,減少滑膜炎癥,抑制血管生成,并促進成骨細胞的形成[27]。

此外,在抗腫瘤方面,GLP可抑制巨噬細胞的激活和浸潤,下調(diào)IL-1β、一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2表達。GLP還通過抑制Toll樣受體4(TLR4)/髓樣分化因子88(MyD88)/NF-κB信號傳導改善微生物群失調(diào)和腸道屏障功能,使杯狀細胞數(shù)量增加、黏蛋白分泌增加、連接蛋白表達緊密,也增加了短鏈脂肪酸的產(chǎn)生,并減輕了內(nèi)毒素血癥,從而減少結腸炎和腫瘤的發(fā)生風險[28]。同樣地,GLP可作為肝癌細胞治療和誘導細胞凋亡的潛在藥物。其通過激活巨噬細胞重塑腫瘤微環(huán)境,促進原代巨噬細胞極化為M1型,促進各種抗炎細胞因子的分泌,調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路和線粒體凋亡途徑的關鍵基因和蛋白表達,誘導G2/M期細胞凋亡和細胞周期停滯[29]。

2.3 保護神經(jīng)及調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng) 首先,GLP通過調(diào)節(jié)凋亡相關蛋白的表達抑制氧化應激誘導的神經(jīng)元凋亡,具有顯著的神經(jīng)保護作用。此外,還通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞炎癥和行為反應來實現(xiàn)神經(jīng)保護功能[30]。在缺血性腦卒中小鼠模型中,Zhou等[31]發(fā)現(xiàn),GLP可通過下調(diào)Caspase-3的激活和調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax比率來抑制細胞凋亡,從而顯著減少腦梗死面積,減輕神經(jīng)功能缺損,并減少缺血性皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡。腦衰老是認知缺陷的主要原因,可能由神經(jīng)退行性疾病誘發(fā)。GLP可促進轉基因AD小鼠神經(jīng)前體細胞的增殖和自我更新級聯(lián)反應,減少體內(nèi)β-淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積,從而增強神經(jīng)形成并緩解認知缺陷。 其還能調(diào)節(jié)腦肝軸的炎癥和代謝,顯著改善大鼠的認知障礙。在神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基吡啶[MPP(+)]和魚藤酮引起的PD小鼠模型中,Guo等[32]發(fā)現(xiàn)GLP可增加線粒體復合物Ⅰ活性和線粒體膜電位,減少ROS形成和凋亡細胞相對數(shù)量,并且對MPP(+)和魚藤酮引起的神經(jīng)毒性具有神經(jīng)保護作用。GLP還可調(diào)節(jié)細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達,抑制慢性社交失敗應激抑郁小鼠海馬中小膠質(zhì)細胞的活化和星形膠質(zhì)細胞的增殖,增強海馬中樹突狀細胞相關C型凝集素-1(Dectin-1)的表達,具有調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫系統(tǒng)和隨后的磷酸化受體功能等多種有臨床潛力的有益機制,可作為一種新型快速抗抑郁藥物[33]。GLP還可通過抑制鈣超載,影響癲癇海馬Ca2+濃度,預防Mg2+缺乏引起的癲癇發(fā)作。另一方面,GLP能夠通過增強癲癇海馬神經(jīng)元中鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱα(CaMKⅡα)的表達而在癲癇的治療和預防中發(fā)揮保護作用[34]。

3 GLP抗衰老作用的研究驗證

中國是世界上最早認識和利用GL的國家?！侗静菥V目》中記載其“味苦平,無毒,補中益氣,增智慧,好顏色,久服輕身不老,延年神仙”。GL的現(xiàn)代臨床應用使得單味GL的服用方法和劑型日臻完善[35]。GL在美國草藥產(chǎn)品協(xié)會的植物安全手冊中被列為最安全的藥物之一。目前一些臨床研究提示了GLP良好的藥用價值。例如在癌癥中使用包含GLP的藥用蘑菇可使生活質(zhì)量改善和癥狀減輕,且沒有增加不良反應[36]。Sargowo等[37]的研究表明,GLP是穩(wěn)定型心絞痛和高危AS的有效抗氧化劑。但是一項隨機臨床試驗表明,GL對糖尿病或代謝綜合征病人的心血管危險因素沒有顯著益處[38]。總的來說,目前GL的循證醫(yī)學臨床驗證研究仍較少,且缺乏長期的隊列結果。

4 GLP抗衰老研究中存在的問題和未來方向

首先,目前大多數(shù)GLP抗衰老研究都是在細胞和動物模型中進行的,缺乏足夠的臨床研究支持,并且GLP的抗衰老效果和機制在不同研究中的結果存在差異。另外,GL及其衍生產(chǎn)品目前被廣泛用作商業(yè)產(chǎn)品。然而,食用GL的功效和安全性都沒有得到充分研究,它的安全性和對人類的潛在毒性被研究的很少[11]。同樣,目前對于GLP的抗衰老機制了解尚有限。進一步的研究應更加深入地探索GLP如何影響細胞氧化應激、炎癥反應、DNA損傷修復、細胞凋亡等與衰老相關的生物學過程。這將為GLP的抗衰老機制提供更完整和深入的認識。

5 結論

人類衰老是不可避免的。GL作為常用的抗衰老中藥,被認為具有多種保健和藥用功效。GLP或多糖肽是最具生物活性的成分,具有抗氧化應激、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、保護神經(jīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)等抗衰老作用。未來應不斷深入探索GLP的抗衰老機制,并進行更多大型的臨床試驗,以進一步驗證其抗衰老作用和確定其在人類抗衰老治療中的潛力。