主觀認知下降轉(zhuǎn)歸為阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀

王慧娟 李霞

AD是癡呆中最為常見的一種類型(占60%～80%)[1],已經(jīng)成為了一項全球性的健康問題。因其具有較長的病程、各種合并癥和長期照護的要求,給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。一項調(diào)查研究顯示,預(yù)計2030年全球癡呆成本將達到2.54萬億美元,到2050年將達到9.12萬億美元[2]。以AD為代表的癡呆發(fā)病原因尚未完全闡明且缺乏有效的治療手段,因此“早防早治”一直都受到研究者的重視。AD具有緩慢進展的趨勢,出現(xiàn)客觀認知癥狀前病程可持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年[3]。近年來國內(nèi)外許多學者逐漸將研究方向轉(zhuǎn)向AD的早期或臨床前階段,即輕度認知功能障礙(mild cogenitive impairment,MCI)和主觀認知下降(subjective cognitive decline, SCD),旨在早期識別出風險人群并進行干預(yù)。本文將SCD轉(zhuǎn)歸為AD的研究現(xiàn)狀進行綜述,以期為進一步研究提供參考。

1 SCD的定義

近十年來SCD受到越來越多學者的關(guān)注,相關(guān)研究不斷增加。SCD的概念最早由Rabin等學者于1980年提出,其定義為:病人有記憶下降的主訴,對記憶下降有不同程度的擔心,但客觀評估顯示其記憶功能正常,同時社會功能正常[4]。SCD的概念亦有相似術(shù)語描述,包括主觀認知障礙(subjective cognitive impairment,SCI)、主觀記憶障礙(subjective memory impairment,SMI)、主觀記憶下降(subjective memory decline,SMD)和主觀記憶抱怨(subjective memory complaints,SMC),但內(nèi)核一致。SCD被認為是AD的高風險狀態(tài),且早于MCI階段[5]。

2 SCD的轉(zhuǎn)歸結(jié)局

2.1 SCD向MCI轉(zhuǎn)歸 SCD和MCI都屬于AD前階段,MCI病人的日常功能在很大程度上保持完整和獨立,但已經(jīng)存在客觀認知障礙。而SCD病人的認知功能只出現(xiàn)主觀下降,并無客觀認知障礙的證據(jù)。最近的研究表明,SCD病人相較正常對照組進展為MCI的風險增加了4.5倍,最終診斷為AD的風險增加了6.5倍[6-8]。一項納入了28項研究、至少隨訪4年的薈萃分析也發(fā)現(xiàn),26.6%(95%CI:5.3%～39.7%)的SCD病人進展為MCI,SCD向MCI的年轉(zhuǎn)化率為6.7%,高出不伴SCD個體6倍多[9]。

2.2 SCD向AD轉(zhuǎn)歸 相較正常人群,SCD病人進展為AD的風險增加。一項由65歲及以上的參與者組成的大型、多中心隊列研究,在調(diào)整高血壓病史、糖尿病病史、腦卒中史、心臟病發(fā)作史、嚴重頭部損傷、聽力問題、視力問題、基線癡呆評分和認知儲備指標后這一結(jié)論仍然成立[10]。目前的薈萃分析表明,從SCD到AD的轉(zhuǎn)化時間存在異質(zhì)性[9]。一項對150例SCD病人隨訪11年的研究發(fā)現(xiàn),13.3%的病人轉(zhuǎn)化為AD,平均轉(zhuǎn)化時間為(11.15±3.91)年,轉(zhuǎn)化率為每年1.19%[11]。但該研究排除了隨訪時間不足5年的受試者,這可能使SCD向AD的轉(zhuǎn)化率被低估。2014年一項針對SCD病人,平均隨訪4.8年(最長8年)的流行病學研究發(fā)現(xiàn),14.1%(95%CI:9.67%～19.1%)的SCD病人進展為癡呆,這一進展率是不伴SCD個體的2倍;而癡呆的年轉(zhuǎn)化率為4.6%,高出不伴SCD個體4倍[9]。

3 SCD轉(zhuǎn)歸為AD的風險因素

3.1 神經(jīng)心理評估

3.1.1 基線認知功能評分:既往兩項針對SCD的隨訪研究都得出一個結(jié)論:基線認知功能影響SCD病人的轉(zhuǎn)化。其中一項研究對SCD病人隨訪5年,確認SCD與隨后發(fā)生癡呆之間存在關(guān)聯(lián),而且基線認知功能評分越低,越可能發(fā)展為癡呆[12]。另一項研究平均隨訪時間為7年,該研究也發(fā)現(xiàn),進展為MCI或AD的SCD人群基線時的MMSE評分雖然在正常范圍,但是低于隨訪穩(wěn)定的SCD人群[7]。這一結(jié)論和SCD進展為MCI的預(yù)測模型結(jié)果也相吻合[13]。對這些發(fā)現(xiàn)最可能的解釋是:這些SCD病人正在經(jīng)歷早期的臨床前認知下降,因此在一定程度上影響認知功能評分[14]。

3.1.2 情緒量表得分:眾多研究表明,抑郁癥狀是癡呆發(fā)生的危險因素之一[15]。但抑郁癥狀在SCD進展中作用有限。一項納入了12項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),在SCD病人中,抑郁癥狀水平較高的人進展為MCI或癡呆的風險并不大;反而是焦慮癥狀會增加其發(fā)展為客觀認知障礙的風險[16]。數(shù)據(jù)表明,具有較高焦慮水平的個體進展為MCI或癡呆的風險顯著增加(RR=1.40;95%CI:1.20～1.63)[16]。但目前尚不清楚焦慮癥狀如何與SCD的進展相互作用。有假說提出,以重復消極思維形式出現(xiàn)的憂慮通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)失調(diào)對大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不利的生理影響[17]。對這一理論的支持來自以下發(fā)現(xiàn)[18]:在認知正常的個體中,重復的消極思維與認知能力的急劇下降以及淀粉樣蛋白和tau蛋白的升高有關(guān),這兩者都是AD和大腦老化的生物標志物[19]。

3.2 人口學因素

3.2.1 人格特質(zhì):一項對SCD病人隨訪7年的研究表明,情緒不穩(wěn)定的SCD受試者相較情緒穩(wěn)定者轉(zhuǎn)化為MCI的風險更低[20]。因為他們的主觀體驗更容易受到情緒不穩(wěn)定的影響,我們推測,這類SCD受試者對壓力源反應(yīng)更敏感,并且傾向于夸大自己的困難。

3.2.2 認知儲備:多項對SCD病人的隨訪研究證實,進展為MCI的SCD病人平均受教育水平更低[7]。Bessi等[20]研究發(fā)現(xiàn),參與者在30～40歲時參與智力活動(認知儲備的代表)可以作為保護因素,將SCD進展為MCI的風險降低30%。Mazzeo等[21]和Gonneaud等[22]使用病前智力作為認知儲備的替代指標,發(fā)現(xiàn)較高水平的認知儲備是SCD進展為MCI的保護因素。高認知儲備的SCD病人比低認知儲備的SCD病人轉(zhuǎn)化為MCI的年齡平均延遲了9年。以上兩項研究隨訪時間均為7年,局限是樣本量不大,且對認知儲備的定義較為單一。Jia等[10]認為,認知儲備通常發(fā)生在生命的不同階段,在一個人的生命周期中相互作用,累積的結(jié)果決定了認知障礙和癡呆的整體風險。因此在他們的隊列研究中使用了教育(早期生活)、職業(yè)復雜性(中年)和認知活動(晚年)的組合作為認知儲備的代表,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低認知儲備的SCD病人將面臨更高的癡呆風險。

3.3 影像學指標 Yue等[13]采用了隨訪7年的CLAS研究(Chinese Longitudinal Aging Study Based on Cognitive Disorders),納入了92例SCD病人,并運用機器學習建立SCD轉(zhuǎn)化為MCI的預(yù)測模型。該模型最終納入了基線左杏仁核萎縮、右顳上溝后坡白質(zhì)體積兩項影像學指標。他們認為右顳上溝體積早期增加是因為軸突連接增加導致的其他受影響區(qū)域的補償,這種代償作用使得即將轉(zhuǎn)化為AD的SCD病人在早期保有穩(wěn)定的認知功能。而SCD中杏仁核萎縮一直受到關(guān)注,這一結(jié)論與早先的一些研究結(jié)果相吻合[23]。此外,SCD病人伴隨特定的影像學特征也可指向血管性癡呆。一項2022年的薈萃分析納入了伴隨白質(zhì)信號異常(white matter signal abnormalities,WMSA)的SCD病人,確認了具有高WMSA負擔的SCD個體未來發(fā)生血管性認知障礙的風險增加[24]。這一結(jié)論進一步補充了Slot等[25]的研究結(jié)論:隨著時間的推移,SCD個體發(fā)生血管相關(guān)認知障礙的風險增加。

4 SCD生物標志物研究

4.1ApoE4 攜帶ApoE4等位基因是遲發(fā)性AD的最強遺傳危險因素[26]。目前沒有確切證據(jù)表明攜帶ApoE4等位基因會使個體易患SCD[27]。但Mazzeo等[11]在對SCD病人隨訪11年的研究中發(fā)現(xiàn),攜帶ApoE4等位基因使SCD病人轉(zhuǎn)化為AD的風險增加了5倍。

4.2β-淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ) 伴有AD病理改變的SCD病人進展為MCI或癡呆的風險顯著增加。一項對132例SCD病人的隨訪研究發(fā)現(xiàn),與Aβ陰性的SCD病人相比,Aβ陽性組的認知能力隨時間推移而下降,不僅僅包括記憶,其執(zhí)行功能和整體認知功能也出現(xiàn)惡化[28]。Vogel等[29]也同樣認為Aβ陽性可預(yù)測SCD病人未來的認知能力下降。然而,一項更大的縱向研究得出了不同的結(jié)論,研究者認為僅Aβ陽性并不能預(yù)測SCD病人在較短時間內(nèi)向AD進展[30]。因此,還需要更多的縱向研究來明確Aβ與SCD進展之間的關(guān)系。Buckley等[5]引入了記憶評估門診問卷(memory assessment clinics questionnaire, MAC-Q)量表,將SCD病人按該量表得分劃分為4個等級,該研究發(fā)現(xiàn)同為Aβ陽性的個體,MAC-Q量表得分高的SCD病人進展為MCI、AD的風險增加了5倍。

5 總結(jié)與展望

種種研究證明,主觀記憶問題不僅僅是一種與年齡相關(guān)的良性現(xiàn)象。SCD病人相比正常人群,向MCI、AD的轉(zhuǎn)化率更高,且轉(zhuǎn)化時間更短。關(guān)注SCD為延緩甚至預(yù)防AD的進展提供了更多的可能。后續(xù)可以在已有研究基礎(chǔ)上開展更長期的、多中心的研究,以更好地識別風險人群,真正做到“早防早治”。