主觀認(rèn)知下降轉(zhuǎn)歸為阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀

王慧娟 李霞

AD是癡呆中最為常見的一種類型(占60%～80%)[1],已經(jīng)成為了一項(xiàng)全球性的健康問題。因其具有較長(zhǎng)的病程、各種合并癥和長(zhǎng)期照護(hù)的要求,給社會(huì)和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)調(diào)查研究顯示,預(yù)計(jì)2030年全球癡呆成本將達(dá)到2.54萬億美元,到2050年將達(dá)到9.12萬億美元[2]。以AD為代表的癡呆發(fā)病原因尚未完全闡明且缺乏有效的治療手段,因此“早防早治”一直都受到研究者的重視。AD具有緩慢進(jìn)展的趨勢(shì),出現(xiàn)客觀認(rèn)知癥狀前病程可持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年[3]。近年來國內(nèi)外許多學(xué)者逐漸將研究方向轉(zhuǎn)向AD的早期或臨床前階段,即輕度認(rèn)知功能障礙(mild cogenitive impairment,MCI)和主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline, SCD),旨在早期識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)人群并進(jìn)行干預(yù)。本文將SCD轉(zhuǎn)歸為AD的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,以期為進(jìn)一步研究提供參考。

1 SCD的定義

近十年來SCD受到越來越多學(xué)者的關(guān)注,相關(guān)研究不斷增加。SCD的概念最早由Rabin等學(xué)者于1980年提出,其定義為:病人有記憶下降的主訴,對(duì)記憶下降有不同程度的擔(dān)心,但客觀評(píng)估顯示其記憶功能正常,同時(shí)社會(huì)功能正常[4]。SCD的概念亦有相似術(shù)語描述,包括主觀認(rèn)知障礙(subjective cognitive impairment,SCI)、主觀記憶障礙(subjective memory impairment,SMI)、主觀記憶下降(subjective memory decline,SMD)和主觀記憶抱怨(subjective memory complaints,SMC),但內(nèi)核一致。SCD被認(rèn)為是AD的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài),且早于MCI階段[5]。

2 SCD的轉(zhuǎn)歸結(jié)局

2.1 SCD向MCI轉(zhuǎn)歸 SCD和MCI都屬于AD前階段,MCI病人的日常功能在很大程度上保持完整和獨(dú)立,但已經(jīng)存在客觀認(rèn)知障礙。而SCD病人的認(rèn)知功能只出現(xiàn)主觀下降,并無客觀認(rèn)知障礙的證據(jù)。最近的研究表明,SCD病人相較正常對(duì)照組進(jìn)展為MCI的風(fēng)險(xiǎn)增加了4.5倍,最終診斷為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加了6.5倍[6-8]。一項(xiàng)納入了28項(xiàng)研究、至少隨訪4年的薈萃分析也發(fā)現(xiàn),26.6%(95%CI:5.3%～39.7%)的SCD病人進(jìn)展為MCI,SCD向MCI的年轉(zhuǎn)化率為6.7%,高出不伴SCD個(gè)體6倍多[9]。

2.2 SCD向AD轉(zhuǎn)歸 相較正常人群,SCD病人進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)由65歲及以上的參與者組成的大型、多中心隊(duì)列研究,在調(diào)整高血壓病史、糖尿病病史、腦卒中史、心臟病發(fā)作史、嚴(yán)重頭部損傷、聽力問題、視力問題、基線癡呆評(píng)分和認(rèn)知儲(chǔ)備指標(biāo)后這一結(jié)論仍然成立[10]。目前的薈萃分析表明,從SCD到AD的轉(zhuǎn)化時(shí)間存在異質(zhì)性[9]。一項(xiàng)對(duì)150例SCD病人隨訪11年的研究發(fā)現(xiàn),13.3%的病人轉(zhuǎn)化為AD,平均轉(zhuǎn)化時(shí)間為(11.15±3.91)年,轉(zhuǎn)化率為每年1.19%[11]。但該研究排除了隨訪時(shí)間不足5年的受試者,這可能使SCD向AD的轉(zhuǎn)化率被低估。2014年一項(xiàng)針對(duì)SCD病人,平均隨訪4.8年(最長(zhǎng)8年)的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),14.1%(95%CI:9.67%～19.1%)的SCD病人進(jìn)展為癡呆,這一進(jìn)展率是不伴SCD個(gè)體的2倍;而癡呆的年轉(zhuǎn)化率為4.6%,高出不伴SCD個(gè)體4倍[9]。

3 SCD轉(zhuǎn)歸為AD的風(fēng)險(xiǎn)因素

3.1 神經(jīng)心理評(píng)估

3.1.1 基線認(rèn)知功能評(píng)分:既往兩項(xiàng)針對(duì)SCD的隨訪研究都得出一個(gè)結(jié)論:基線認(rèn)知功能影響SCD病人的轉(zhuǎn)化。其中一項(xiàng)研究對(duì)SCD病人隨訪5年,確認(rèn)SCD與隨后發(fā)生癡呆之間存在關(guān)聯(lián),而且基線認(rèn)知功能評(píng)分越低,越可能發(fā)展為癡呆[12]。另一項(xiàng)研究平均隨訪時(shí)間為7年,該研究也發(fā)現(xiàn),進(jìn)展為MCI或AD的SCD人群基線時(shí)的MMSE評(píng)分雖然在正常范圍,但是低于隨訪穩(wěn)定的SCD人群[7]。這一結(jié)論和SCD進(jìn)展為MCI的預(yù)測(cè)模型結(jié)果也相吻合[13]。對(duì)這些發(fā)現(xiàn)最可能的解釋是:這些SCD病人正在經(jīng)歷早期的臨床前認(rèn)知下降,因此在一定程度上影響認(rèn)知功能評(píng)分[14]。

3.1.2 情緒量表得分:眾多研究表明,抑郁癥狀是癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[15]。但抑郁癥狀在SCD進(jìn)展中作用有限。一項(xiàng)納入了12項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),在SCD病人中,抑郁癥狀水平較高的人進(jìn)展為MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)并不大;反而是焦慮癥狀會(huì)增加其發(fā)展為客觀認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)[16]。數(shù)據(jù)表明,具有較高焦慮水平的個(gè)體進(jìn)展為MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(RR=1.40;95%CI:1.20～1.63)[16]。但目前尚不清楚焦慮癥狀如何與SCD的進(jìn)展相互作用。有假說提出,以重復(fù)消極思維形式出現(xiàn)的憂慮通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)失調(diào)對(duì)大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不利的生理影響[17]。對(duì)這一理論的支持來自以下發(fā)現(xiàn)[18]:在認(rèn)知正常的個(gè)體中,重復(fù)的消極思維與認(rèn)知能力的急劇下降以及淀粉樣蛋白和tau蛋白的升高有關(guān),這兩者都是AD和大腦老化的生物標(biāo)志物[19]。

3.2 人口學(xué)因素

3.2.1 人格特質(zhì):一項(xiàng)對(duì)SCD病人隨訪7年的研究表明,情緒不穩(wěn)定的SCD受試者相較情緒穩(wěn)定者轉(zhuǎn)化為MCI的風(fēng)險(xiǎn)更低[20]。因?yàn)樗麄兊闹饔^體驗(yàn)更容易受到情緒不穩(wěn)定的影響,我們推測(cè),這類SCD受試者對(duì)壓力源反應(yīng)更敏感,并且傾向于夸大自己的困難。

3.2.2 認(rèn)知儲(chǔ)備:多項(xiàng)對(duì)SCD病人的隨訪研究證實(shí),進(jìn)展為MCI的SCD病人平均受教育水平更低[7]。Bessi等[20]研究發(fā)現(xiàn),參與者在30～40歲時(shí)參與智力活動(dòng)(認(rèn)知儲(chǔ)備的代表)可以作為保護(hù)因素,將SCD進(jìn)展為MCI的風(fēng)險(xiǎn)降低30%。Mazzeo等[21]和Gonneaud等[22]使用病前智力作為認(rèn)知儲(chǔ)備的替代指標(biāo),發(fā)現(xiàn)較高水平的認(rèn)知儲(chǔ)備是SCD進(jìn)展為MCI的保護(hù)因素。高認(rèn)知儲(chǔ)備的SCD病人比低認(rèn)知儲(chǔ)備的SCD病人轉(zhuǎn)化為MCI的年齡平均延遲了9年。以上兩項(xiàng)研究隨訪時(shí)間均為7年,局限是樣本量不大,且對(duì)認(rèn)知儲(chǔ)備的定義較為單一。Jia等[10]認(rèn)為,認(rèn)知儲(chǔ)備通常發(fā)生在生命的不同階段,在一個(gè)人的生命周期中相互作用,累積的結(jié)果決定了認(rèn)知障礙和癡呆的整體風(fēng)險(xiǎn)。因此在他們的隊(duì)列研究中使用了教育(早期生活)、職業(yè)復(fù)雜性(中年)和認(rèn)知活動(dòng)(晚年)的組合作為認(rèn)知儲(chǔ)備的代表,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低認(rèn)知儲(chǔ)備的SCD病人將面臨更高的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 影像學(xué)指標(biāo) Yue等[13]采用了隨訪7年的CLAS研究(Chinese Longitudinal Aging Study Based on Cognitive Disorders),納入了92例SCD病人,并運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)建立SCD轉(zhuǎn)化為MCI的預(yù)測(cè)模型。該模型最終納入了基線左杏仁核萎縮、右顳上溝后坡白質(zhì)體積兩項(xiàng)影像學(xué)指標(biāo)。他們認(rèn)為右顳上溝體積早期增加是因?yàn)檩S突連接增加導(dǎo)致的其他受影響區(qū)域的補(bǔ)償,這種代償作用使得即將轉(zhuǎn)化為AD的SCD病人在早期保有穩(wěn)定的認(rèn)知功能。而SCD中杏仁核萎縮一直受到關(guān)注,這一結(jié)論與早先的一些研究結(jié)果相吻合[23]。此外,SCD病人伴隨特定的影像學(xué)特征也可指向血管性癡呆。一項(xiàng)2022年的薈萃分析納入了伴隨白質(zhì)信號(hào)異常(white matter signal abnormalities,WMSA)的SCD病人,確認(rèn)了具有高WMSA負(fù)擔(dān)的SCD個(gè)體未來發(fā)生血管性認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。這一結(jié)論進(jìn)一步補(bǔ)充了Slot等[25]的研究結(jié)論:隨著時(shí)間的推移,SCD個(gè)體發(fā)生血管相關(guān)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。

4 SCD生物標(biāo)志物研究

4.1ApoE4 攜帶ApoE4等位基因是遲發(fā)性AD的最強(qiáng)遺傳危險(xiǎn)因素[26]。目前沒有確切證據(jù)表明攜帶ApoE4等位基因會(huì)使個(gè)體易患SCD[27]。但Mazzeo等[11]在對(duì)SCD病人隨訪11年的研究中發(fā)現(xiàn),攜帶ApoE4等位基因使SCD病人轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍。

4.2β-淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ) 伴有AD病理改變的SCD病人進(jìn)展為MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。一項(xiàng)對(duì)132例SCD病人的隨訪研究發(fā)現(xiàn),與Aβ陰性的SCD病人相比,Aβ陽性組的認(rèn)知能力隨時(shí)間推移而下降,不僅僅包括記憶,其執(zhí)行功能和整體認(rèn)知功能也出現(xiàn)惡化[28]。Vogel等[29]也同樣認(rèn)為Aβ陽性可預(yù)測(cè)SCD病人未來的認(rèn)知能力下降。然而,一項(xiàng)更大的縱向研究得出了不同的結(jié)論,研究者認(rèn)為僅Aβ陽性并不能預(yù)測(cè)SCD病人在較短時(shí)間內(nèi)向AD進(jìn)展[30]。因此,還需要更多的縱向研究來明確Aβ與SCD進(jìn)展之間的關(guān)系。Buckley等[5]引入了記憶評(píng)估門診問卷(memory assessment clinics questionnaire, MAC-Q)量表,將SCD病人按該量表得分劃分為4個(gè)等級(jí),該研究發(fā)現(xiàn)同為Aβ陽性的個(gè)體,MAC-Q量表得分高的SCD病人進(jìn)展為MCI、AD的風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍。

5 總結(jié)與展望

種種研究證明,主觀記憶問題不僅僅是一種與年齡相關(guān)的良性現(xiàn)象。SCD病人相比正常人群,向MCI、AD的轉(zhuǎn)化率更高,且轉(zhuǎn)化時(shí)間更短。關(guān)注SCD為延緩甚至預(yù)防AD的進(jìn)展提供了更多的可能。后續(xù)可以在已有研究基礎(chǔ)上開展更長(zhǎng)期的、多中心的研究,以更好地識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)人群,真正做到“早防早治”。