主觀認知下降轉(zhuǎn)歸為阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀

王慧娟 李霞

AD是癡呆中最為常見的一種類型(占60%～80%)[1],已經(jīng)成為了一項全球性的健康問題。因其具有較長的病程、各種合并癥和長期照護的要求,給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。一項調(diào)查研究顯示,預(yù)計2030年全球癡呆成本將達到2.54萬億美元,到2050年將達到9.12萬億美元[2]。以AD為代表的癡呆發(fā)病原因尚未完全闡明且缺乏有效的治療手段,因此“早防早治”一直都受到研究者的重視。AD具有緩慢進展的趨勢,出現(xiàn)客觀認知癥狀前病程可持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年[3]。近年來國內(nèi)外許多學(xué)者逐漸將研究方向轉(zhuǎn)向AD的早期或臨床前階段,即輕度認知功能障礙(mild cogenitive impairment,MCI)和主觀認知下降(subjective cognitive decline, SCD),旨在早期識別出風(fēng)險人群并進行干預(yù)。本文將SCD轉(zhuǎn)歸為AD的研究現(xiàn)狀進行綜述,以期為進一步研究提供參考。

1 SCD的定義

近十年來SCD受到越來越多學(xué)者的關(guān)注,相關(guān)研究不斷增加。SCD的概念最早由Rabin等學(xué)者于1980年提出,其定義為:病人有記憶下降的主訴,對記憶下降有不同程度的擔(dān)心,但客觀評估顯示其記憶功能正常,同時社會功能正常[4]。SCD的概念亦有相似術(shù)語描述,包括主觀認知障礙(subjective cognitive impairment,SCI)、主觀記憶障礙(subjective memory impairment,SMI)、主觀記憶下降(subjective memory decline,SMD)和主觀記憶抱怨(subjective memory complaints,SMC),但內(nèi)核一致。SCD被認為是AD的高風(fēng)險狀態(tài),且早于MCI階段[5]。

2 SCD的轉(zhuǎn)歸結(jié)局

2.1 SCD向MCI轉(zhuǎn)歸 SCD和MCI都屬于AD前階段,MCI病人的日常功能在很大程度上保持完整和獨立,但已經(jīng)存在客觀認知障礙。而SCD病人的認知功能只出現(xiàn)主觀下降,并無客觀認知障礙的證據(jù)。最近的研究表明,SCD病人相較正常對照組進展為MCI的風(fēng)險增加了4.5倍,最終診斷為AD的風(fēng)險增加了6.5倍[6-8]。一項納入了28項研究、至少隨訪4年的薈萃分析也發(fā)現(xiàn),26.6%(95%CI:5.3%～39.7%)的SCD病人進展為MCI,SCD向MCI的年轉(zhuǎn)化率為6.7%,高出不伴SCD個體6倍多[9]。

2.2 SCD向AD轉(zhuǎn)歸 相較正常人群,SCD病人進展為AD的風(fēng)險增加。一項由65歲及以上的參與者組成的大型、多中心隊列研究,在調(diào)整高血壓病史、糖尿病病史、腦卒中史、心臟病發(fā)作史、嚴重頭部損傷、聽力問題、視力問題、基線癡呆評分和認知儲備指標(biāo)后這一結(jié)論仍然成立[10]。目前的薈萃分析表明,從SCD到AD的轉(zhuǎn)化時間存在異質(zhì)性[9]。一項對150例SCD病人隨訪11年的研究發(fā)現(xiàn),13.3%的病人轉(zhuǎn)化為AD,平均轉(zhuǎn)化時間為(11.15±3.91)年,轉(zhuǎn)化率為每年1.19%[11]。但該研究排除了隨訪時間不足5年的受試者,這可能使SCD向AD的轉(zhuǎn)化率被低估。2014年一項針對SCD病人,平均隨訪4.8年(最長8年)的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),14.1%(95%CI:9.67%～19.1%)的SCD病人進展為癡呆,這一進展率是不伴SCD個體的2倍;而癡呆的年轉(zhuǎn)化率為4.6%,高出不伴SCD個體4倍[9]。

3 SCD轉(zhuǎn)歸為AD的風(fēng)險因素

3.1 神經(jīng)心理評估

3.1.1 基線認知功能評分:既往兩項針對SCD的隨訪研究都得出一個結(jié)論:基線認知功能影響SCD病人的轉(zhuǎn)化。其中一項研究對SCD病人隨訪5年,確認SCD與隨后發(fā)生癡呆之間存在關(guān)聯(lián),而且基線認知功能評分越低,越可能發(fā)展為癡呆[12]。另一項研究平均隨訪時間為7年,該研究也發(fā)現(xiàn),進展為MCI或AD的SCD人群基線時的MMSE評分雖然在正常范圍,但是低于隨訪穩(wěn)定的SCD人群[7]。這一結(jié)論和SCD進展為MCI的預(yù)測模型結(jié)果也相吻合[13]。對這些發(fā)現(xiàn)最可能的解釋是:這些SCD病人正在經(jīng)歷早期的臨床前認知下降,因此在一定程度上影響認知功能評分[14]。

3.1.2 情緒量表得分:眾多研究表明,抑郁癥狀是癡呆發(fā)生的危險因素之一[15]。但抑郁癥狀在SCD進展中作用有限。一項納入了12項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),在SCD病人中,抑郁癥狀水平較高的人進展為MCI或癡呆的風(fēng)險并不大;反而是焦慮癥狀會增加其發(fā)展為客觀認知障礙的風(fēng)險[16]。數(shù)據(jù)表明,具有較高焦慮水平的個體進展為MCI或癡呆的風(fēng)險顯著增加(RR=1.40;95%CI:1.20～1.63)[16]。但目前尚不清楚焦慮癥狀如何與SCD的進展相互作用。有假說提出,以重復(fù)消極思維形式出現(xiàn)的憂慮通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)失調(diào)對大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不利的生理影響[17]。對這一理論的支持來自以下發(fā)現(xiàn)[18]:在認知正常的個體中,重復(fù)的消極思維與認知能力的急劇下降以及淀粉樣蛋白和tau蛋白的升高有關(guān),這兩者都是AD和大腦老化的生物標(biāo)志物[19]。

3.2 人口學(xué)因素

3.2.1 人格特質(zhì):一項對SCD病人隨訪7年的研究表明,情緒不穩(wěn)定的SCD受試者相較情緒穩(wěn)定者轉(zhuǎn)化為MCI的風(fēng)險更低[20]。因為他們的主觀體驗更容易受到情緒不穩(wěn)定的影響,我們推測,這類SCD受試者對壓力源反應(yīng)更敏感,并且傾向于夸大自己的困難。

3.2.2 認知儲備:多項對SCD病人的隨訪研究證實,進展為MCI的SCD病人平均受教育水平更低[7]。Bessi等[20]研究發(fā)現(xiàn),參與者在30～40歲時參與智力活動(認知儲備的代表)可以作為保護因素,將SCD進展為MCI的風(fēng)險降低30%。Mazzeo等[21]和Gonneaud等[22]使用病前智力作為認知儲備的替代指標(biāo),發(fā)現(xiàn)較高水平的認知儲備是SCD進展為MCI的保護因素。高認知儲備的SCD病人比低認知儲備的SCD病人轉(zhuǎn)化為MCI的年齡平均延遲了9年。以上兩項研究隨訪時間均為7年,局限是樣本量不大,且對認知儲備的定義較為單一。Jia等[10]認為,認知儲備通常發(fā)生在生命的不同階段,在一個人的生命周期中相互作用,累積的結(jié)果決定了認知障礙和癡呆的整體風(fēng)險。因此在他們的隊列研究中使用了教育(早期生活)、職業(yè)復(fù)雜性(中年)和認知活動(晚年)的組合作為認知儲備的代表,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低認知儲備的SCD病人將面臨更高的癡呆風(fēng)險。

3.3 影像學(xué)指標(biāo) Yue等[13]采用了隨訪7年的CLAS研究(Chinese Longitudinal Aging Study Based on Cognitive Disorders),納入了92例SCD病人,并運用機器學(xué)習(xí)建立SCD轉(zhuǎn)化為MCI的預(yù)測模型。該模型最終納入了基線左杏仁核萎縮、右顳上溝后坡白質(zhì)體積兩項影像學(xué)指標(biāo)。他們認為右顳上溝體積早期增加是因為軸突連接增加導(dǎo)致的其他受影響區(qū)域的補償,這種代償作用使得即將轉(zhuǎn)化為AD的SCD病人在早期保有穩(wěn)定的認知功能。而SCD中杏仁核萎縮一直受到關(guān)注,這一結(jié)論與早先的一些研究結(jié)果相吻合[23]。此外,SCD病人伴隨特定的影像學(xué)特征也可指向血管性癡呆。一項2022年的薈萃分析納入了伴隨白質(zhì)信號異常(white matter signal abnormalities,WMSA)的SCD病人,確認了具有高WMSA負擔(dān)的SCD個體未來發(fā)生血管性認知障礙的風(fēng)險增加[24]。這一結(jié)論進一步補充了Slot等[25]的研究結(jié)論:隨著時間的推移,SCD個體發(fā)生血管相關(guān)認知障礙的風(fēng)險增加。

4 SCD生物標(biāo)志物研究

4.1ApoE4 攜帶ApoE4等位基因是遲發(fā)性AD的最強遺傳危險因素[26]。目前沒有確切證據(jù)表明攜帶ApoE4等位基因會使個體易患SCD[27]。但Mazzeo等[11]在對SCD病人隨訪11年的研究中發(fā)現(xiàn),攜帶ApoE4等位基因使SCD病人轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險增加了5倍。

4.2β-淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ) 伴有AD病理改變的SCD病人進展為MCI或癡呆的風(fēng)險顯著增加。一項對132例SCD病人的隨訪研究發(fā)現(xiàn),與Aβ陰性的SCD病人相比,Aβ陽性組的認知能力隨時間推移而下降,不僅僅包括記憶,其執(zhí)行功能和整體認知功能也出現(xiàn)惡化[28]。Vogel等[29]也同樣認為Aβ陽性可預(yù)測SCD病人未來的認知能力下降。然而,一項更大的縱向研究得出了不同的結(jié)論,研究者認為僅Aβ陽性并不能預(yù)測SCD病人在較短時間內(nèi)向AD進展[30]。因此,還需要更多的縱向研究來明確Aβ與SCD進展之間的關(guān)系。Buckley等[5]引入了記憶評估門診問卷(memory assessment clinics questionnaire, MAC-Q)量表,將SCD病人按該量表得分劃分為4個等級,該研究發(fā)現(xiàn)同為Aβ陽性的個體,MAC-Q量表得分高的SCD病人進展為MCI、AD的風(fēng)險增加了5倍。

5 總結(jié)與展望

種種研究證明,主觀記憶問題不僅僅是一種與年齡相關(guān)的良性現(xiàn)象。SCD病人相比正常人群,向MCI、AD的轉(zhuǎn)化率更高,且轉(zhuǎn)化時間更短。關(guān)注SCD為延緩甚至預(yù)防AD的進展提供了更多的可能。后續(xù)可以在已有研究基礎(chǔ)上開展更長期的、多中心的研究,以更好地識別風(fēng)險人群,真正做到“早防早治”。