• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    甘草抗衰老藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

    2024-06-09 22:37:57齊爽張飛王佳賀
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2024年4期
    關(guān)鍵詞:抗衰老甘草氧化應(yīng)激

    齊爽 張飛 王佳賀

    衰老是機(jī)體多系統(tǒng)功能隨時(shí)間推移逐漸衰退、老化的持續(xù)性復(fù)雜生理過程,是死亡的前奏。2020年由國家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,我國有2.64億的60歲及以上人口,占總?cè)丝诒戎貫?8.7%,我國已經(jīng)進(jìn)入老齡化時(shí)代。中醫(yī)藥是中華民族的重要瑰寶,延年益壽是人類健康發(fā)展史上無數(shù)人追求的目標(biāo),經(jīng)過千年的實(shí)踐與發(fā)展,中醫(yī)藥為抗衰老研究提供了重要借鑒意義。延緩衰老,降低公共衛(wèi)生支出成本是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域目前的重要研究主題。

    甘草(licorice)為豆科多年生草本植物,是一種常見的中藥,其在《本草綱目·草部》中位列第一,被認(rèn)為是可以“解七十二毒”的調(diào)和藥[1]。甘草中含有的300多種黃酮類和20多種三萜類化合物是其發(fā)揮藥理作用的核心物質(zhì)[2]。本文就甘草的多系統(tǒng)抗衰老藥理作用及其可能的機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為甘草抗衰老的研究和應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和參考依據(jù)。

    1 甘草抗衰老活性成分及藥理作用

    甘草的化學(xué)組成中存在幾種生物活性的化合物,包括甘草酸(glycyrrhizic acid, GL)、甘草次酸(glycyrrhetinic acid, GA)、甘草苷(liquiritin, LQ)、異甘草素(isoliquiritigenin, ISL)、甘草查爾酮 A(licochalcone A, LA)和甘草多糖(glycyrrhiza polysaccharide, GPS),具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等多種藥理作用。

    1.1 抗氧化 機(jī)體在氧化代謝反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生一些含氧大分子,這些大分子物質(zhì)會(huì)損傷DNA、蛋白質(zhì)等大分子,被認(rèn)為是衰老的重要機(jī)制之一[3]。甘草及其活性成分可通過以下機(jī)制對抗機(jī)體氧化應(yīng)激,進(jìn)而發(fā)揮抗氧化作用。首先是抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生,ROS是機(jī)體中性質(zhì)活潑的含氧生物化學(xué)物的總稱,被認(rèn)為與衰老有關(guān)。GL通過下調(diào)高遷移率族蛋白-1(high mobility group box-1 protein, HMGB1)和Toll樣受體-5(Toll-like receptor 5, TLR5)的表達(dá),維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡,消除線粒體ROS[4],LQ則是通過減少相關(guān)黏附分子的表達(dá),減少ROS的產(chǎn)生[5]。其次是捕捉自由基,自由基是細(xì)胞在有氧呼吸過程中產(chǎn)生的,具有信號傳遞等多種功能。Hu等[6]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接技術(shù)、體外清除自由基實(shí)驗(yàn)、過氧化氫誘導(dǎo)的人永久生化角質(zhì)形成細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷實(shí)驗(yàn)、D-半乳糖誘導(dǎo)的小鼠衰老模型和蛋白質(zhì)印記實(shí)驗(yàn)明確了甘草綠茶飲料清除氧自由基的分子機(jī)制。此外,甘草及其藥理活性成分通過其他分子機(jī)制發(fā)揮抗氧化作用,例如LQ通過下調(diào)磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2、磷酸化核因子κB抑制蛋白α(I-κBα)、磷酸化核因子kappa B(nuclear factor kappa B, NF-κB)等蛋白的表達(dá)水平,進(jìn)而抑制與D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝相關(guān)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2-NF-κB途徑。同時(shí),LQ通過上調(diào)核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2, Nrf2)、Keap1、血紅素加氧酶1(HO-1)、NAD(P)H醌脫氫酶1(NQO1)的蛋白表達(dá)水平,激活了與谷胱甘肽(glutathione,GSH)代謝相關(guān)的Nrf2-Keap1途徑,提高了超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶(catalase, CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)的活性,從而發(fā)揮抗氧化作用[7]。另外,在生甘草的基礎(chǔ)上,應(yīng)用蜂蜜加工炮制可得到炙甘草,提示不同加工方式會(huì)改變甘草的藥理作用。Zhou等[8]的研究表明,炙甘草可以減輕甲硝唑誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷,并抑制偶氮二異丁脒鹽酸鹽誘導(dǎo)的過量ROS的產(chǎn)生。體內(nèi)外進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),炙甘草可以通過上調(diào)Nrf2信號通路中的關(guān)鍵基因如HO-1、NQO1、谷氨酸-半胱氨酸連接酶修飾亞基和谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基的表達(dá)來調(diào)節(jié)其氧化活性。

    1.2 抗炎 炎癥是機(jī)體對生物因素、理化因素以及異物或壞死組織的免疫反應(yīng)。甘草的多種提取物被證實(shí)具有抗炎作用。ISL通過抑制NF-κB上游,激活Nrf2途徑,以及抑制Nod樣受體蛋白3(NLRP3)途徑和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑等調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用[9]。GA通過抑制多聚ADP核糖聚合酶1[Poly(ADP-ribose) polymerase 1, PARP1]介導(dǎo)的NF-κB和HMGB1信號通路減輕巴氏桿菌引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥[10]。LA通過MAPK、NF-κB、NLRP3和Nrf2等信號傳導(dǎo)途徑相互作用而發(fā)揮出抗炎活性[11]。

    1.3 抗病毒 現(xiàn)階段的研究表明,GL及其代謝產(chǎn)物對肝炎病毒、皰疹病毒和嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-coV-2)等病毒具有廣泛的抗病毒活性[12]。雙熒光素酶報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果表明,LA通過調(diào)節(jié)內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(internal ribosome entry site, IRES)的翻譯進(jìn)而抑制腸道病毒D68的復(fù)制[13]。甘草及其衍生物可以抑制病毒復(fù)制,殺滅潛伏病毒,在未來可作為有潛力的抗病毒藥物。

    1.4 其他藥理作用 現(xiàn)階段的抗腫瘤治療方案都會(huì)帶來不同程度的不良反應(yīng),限制了其治療前景。甘草作為一種天然中藥,在抗腫瘤領(lǐng)域具有廣闊的研究前景,目前的研究已從甘草中分離并鑒定了約56個(gè)查爾酮類化合物,其中14個(gè)被證實(shí)具有抗腫瘤作用。這些查爾酮類化合物可以通過阻斷癌細(xì)胞周期來抑制癌細(xì)胞的存活、增殖和遷移,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬,然而,查爾酮抗癌作用的分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究加以明確[14]。此外,GL對肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、黑色素瘤、白血病、惡性神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤等多種腫瘤具有抗癌作用,并且還能抑制化療引起的肝毒性、腎毒性、遺傳毒性、神經(jīng)毒性和肺毒性等不良反應(yīng)[15]。同時(shí),現(xiàn)階段的研究表明,甘草還具有調(diào)節(jié)免疫[16]、調(diào)節(jié)糖脂代謝[17-18]等功能。

    2 甘草抗衰老的多系統(tǒng)表現(xiàn)

    2.1 神經(jīng)系統(tǒng) 甘草提取物L(fēng)Q具有神經(jīng)保護(hù)作用。Li等[7]基于代謝組學(xué)的液相色譜/質(zhì)譜技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),LQ的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與調(diào)節(jié)代謝紊亂、激活Nrf2-Keap1通路、抑制ERK1/2-NF-κB通路、抑制線粒體凋亡通路有關(guān)。即通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,改善線粒體膜基質(zhì),上調(diào)Bcl2表達(dá),下調(diào)Bax、細(xì)胞色素C、裂解半胱氨酸天冬氨酸酶3的表達(dá)水平,從而抑制線粒體的凋亡,進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。另有研究表明,LQ通過抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,從而維持血腦屏障的完整性[5]。

    2.2 心血管系統(tǒng) 甘草對心肌損傷有保護(hù)作用,ISL是從甘草中提取的一種黃酮類單體。相關(guān)研究表明,ISL可通過提高心肌梗死后心肌細(xì)胞核Nrf2和細(xì)胞質(zhì)HO-1的水平,減輕急性心肌梗死后的氧化應(yīng)激反應(yīng)[19]。GL亦被證實(shí)對糖尿病大鼠心肌損傷具有保護(hù)作用。具體機(jī)制為GL通過激活Nrf2、抑制CXCR4/SDF1和轉(zhuǎn)化生長因子-β/p38MAPK信號通路實(shí)現(xiàn)降低心肌組織磷酸化p38 MAPK、糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)、Na(V)1.5和轉(zhuǎn)化生長因子-β的表達(dá),改變縫隙連接蛋白43(CX43)、CXC族趨化因子受體4(CXCR4)、Nrf2和肌鈣蛋白Ⅰ的表達(dá)[20]。LQ可促進(jìn)AMPKα磷酸化和sirtuin1蛋白表達(dá),抑制NF-κB p65磷酸化,調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1/NF-κB信號通路,減輕心肌細(xì)胞氧化損傷,并通過降低ROS、丙二醛、乳酸脫氫酶、TNF-α、IL-1β、IL-6水平,提高ATP、SOD、GSH-Px、GSH還原酶和CAT等多種酶或因子減輕氧化應(yīng)激和炎癥[21]。

    2.3 呼吸系統(tǒng) 甘草能對抗肺上皮細(xì)胞損傷。Shi等[22]采用顆粒物所致肺損傷(particulate matter-induced lung injury, PILI)小鼠模型和人支氣管上皮細(xì)胞體外模型研究GL的呼吸保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),GL通過抗氧化Nrf2信號通路,減輕氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和NLRP3炎癥介導(dǎo)的焦亡,可作為PILI的未來治療方向。Gu等[23]的研究發(fā)現(xiàn),GL可減輕膿毒癥所致的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),減少肺組織中中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)(Net)的形成,其機(jī)制可能與抑制HMGB1/TLR9途徑有關(guān)。GA通過其抗氧化和抗炎作用對多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multidrug-resistant acinetobacter baumannii, MDR-AB)誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。具體機(jī)制為:GA能逆轉(zhuǎn)MDR-AB誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,阻止MDR-AB對細(xì)胞的黏附和侵襲,抑制促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF的表達(dá),另外,GA可影響TLR/髓樣分化因子88(MYD88)途徑來抑制MDR-AB誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞損傷,從而減輕炎癥反應(yīng)[24]。

    2.4 消化系統(tǒng) 甘草在中醫(yī)中被認(rèn)為是一種很好的解毒藥,可以保護(hù)肝臟功能。相關(guān)研究表明,GL可降低肝組織中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、膠原α1、透明質(zhì)酸、Ⅲ型膠原蛋白、層粘連蛋白等肝纖維化指標(biāo),并顯著提高干擾素-γ(IFN-γ)、p-STAT1、Smad7的水平,降低CUGBP1的水平[25]。即GL可通過促進(jìn)CUGBP1介導(dǎo)的IFN-γ/STAT1/Smad7信號通路減輕肝纖維化和肝星狀細(xì)胞活化。還有研究表明,GA通過PI3K/Akt/GSK-3β途徑增強(qiáng)Nrf-2介導(dǎo)的抗氧化作用,從而保護(hù)RTS誘導(dǎo)的肝損傷[26]。甘草和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的組合使順鉑誘導(dǎo)的大鼠肝損傷模型血清ALT、堿性磷酸酶(ALP)和丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平由異常升高降低至正常范圍,還能提高肝臟SOD和GSH水平,降低MDA水平。其主要機(jī)制涉及Caspase9、活化NF-κB和IL-1β[27]。甘草酸單銨(monoammonium glycyrrhizinate, MG)是甘草的主要活性成分,半胱氨酸鹽酸鹽(L-cysteine hydrochloride, CH)是GSH的一種成分,MG-CH對APAP誘導(dǎo)的DILI具有保護(hù)作用,可明顯減輕肝損傷,降低ALT、AST、ALP、乳酸脫氫酶(LDH)活性及肝臟ROS和MOA含量,升高血清GSH和GSH-Px活性,其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激,激活Keap1/Nrf2/ARE通路有關(guān)。此外,MG-CH還可促進(jìn)Nrf2、HO-1、谷氨酸-半胱氨酸連接酶修飾亞單位(GCLM)和NQO1的表達(dá),從而提高機(jī)體抗氧化及解毒能力[28]。

    2.5 泌尿系統(tǒng) 甘草能保護(hù)泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整,并延緩慢性腎臟病進(jìn)展。ISL是甘草中主要的黃酮苷類化合物之一,可以恢復(fù)Sirt1和腎臟氧化-抗氧化平衡,抑制炎癥反應(yīng),減少膠原堆積。ISL可能通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC),增加環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)及其下游的蛋白激酶G來發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。ISL的長期治療呈劑量依賴性,能有效改善腺嘌呤引起的慢性腎臟和內(nèi)皮功能障礙,并減輕腎纖維化,降低細(xì)胞凋亡標(biāo)志物[29]。同時(shí),ISL還能以劑量依賴方式減輕順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷,對順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起保護(hù)作用。此外,ISL可顯著抑制順鉑誘導(dǎo)的Bax蛋白、caspase-3/caspase-3裂解比值、NF-κB/磷酸化NF-κB和IL-6水平以及ROS的產(chǎn)生。然而,盡管ISL可以通過拮抗細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)減輕順鉑誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷,卻對細(xì)胞存活率無明顯影響[30]。

    2.6 其他系統(tǒng) 甘草可以延緩皮膚、感覺系統(tǒng)的衰老。甘草酸二鉀(dipotassium glycyrrhizinate, DPG)是GL的副產(chǎn)物,相關(guān)研究表明,DPG可通過調(diào)節(jié)不同的機(jī)制和信號通路,減輕炎癥過程,促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合,并且在減輕炎性滲出物的同時(shí)增加肉芽組織、組織再上皮化和總膠原,且不伴有活動(dòng)性充血[31]。具體機(jī)制為DPG治療降低了促炎細(xì)胞因子(TNF-α、環(huán)氧化酶-2、IL-8、白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶-2、NF-κB和IL-1)的表達(dá),而增加了IL-10的表達(dá)。大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與對照組相比,補(bǔ)充甘草提取物通過上調(diào)堿性成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β基因表達(dá)水平,促進(jìn)血管生成和膠原沉積,從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[32]。這闡釋了DPG等甘草制劑對抗皮膚衰老的潛力。在暴露的大鼠皮膚中應(yīng)用LQ可降低中波紫外線照射引起的ROS、促炎因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的增加,增加Sirtuin3和膠原α1的水平。LQ促進(jìn)SIRT3抑制中波紫外線誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)的產(chǎn)生,可能通過SIRT3/ROS/NF-κB途徑起作用[33]。以GL與白芍藥苷(paeoniflorin, PF)為主要有效成分制備的凝膠對黃體酮注射和紫外線B照射所致的黃褐斑具有明顯的預(yù)防作用,還可以減輕黃褐斑模型大鼠背部皮膚炎癥,減少膠原纖維的丟失,這無疑為黃褐斑未來的防治方案提供了新的潛在的治療方向[34]。最后,Alzahrani等[35]的研究表明,ISL可以通過下調(diào)miR-195表達(dá),恢復(fù)視網(wǎng)膜SIRT1水平,減輕氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮損傷,保護(hù)視網(wǎng)膜正常組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)等機(jī)制,改善糖尿病大鼠視網(wǎng)膜損傷,提示甘草制劑在對抗感覺系統(tǒng)衰老方面有潛力。

    3 總結(jié)與展望

    隨著老齡人口比重的不斷增加,抗衰老藥物的研發(fā)逐漸成為研究的重中之重,中醫(yī)藥在我國有著上千年的悠久歷史,隨著時(shí)間的沉淀,許多中醫(yī)藥走進(jìn)了科研人員的視野,甘草作為一種常見的中藥也日益被人們熟知。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技手段已經(jīng)驗(yàn)證了其在皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等人體多種系統(tǒng)中的抗衰老機(jī)制及原理,具有廣闊的應(yīng)用前景,但未來仍需要進(jìn)一步的研究明確其生物安全性、藥代動(dòng)力學(xué)以及生物利用度。

    猜你喜歡
    抗衰老甘草氧化應(yīng)激
    竟然是甘草惹的禍
    炙甘草湯,適用于哪些病癥
    中老年保健(2021年9期)2021-08-24 03:51:00
    學(xué)會(huì)4招科學(xué)抗衰老
    基于炎癥-氧化應(yīng)激角度探討中藥對新型冠狀病毒肺炎的干預(yù)作用
    地黃貌不起眼補(bǔ)腎增強(qiáng)免疫抗衰老
    氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變
    氧化應(yīng)激與結(jié)直腸癌的關(guān)系
    芍藥甘草湯加味治療坐骨神經(jīng)痛42例
    常搓八部位抗衰老
    槲皮素及其代謝物抑制氧化應(yīng)激與炎癥
    一本久久精品| 777米奇影视久久| kizo精华| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产男女内射视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲成人国产一区在线观看| 999久久久国产精品视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 高清在线国产一区| 欧美成狂野欧美在线观看| 考比视频在线观看| 亚洲专区字幕在线| 91麻豆av在线| 免费人妻精品一区二区三区视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产色视频综合| 欧美精品一区二区大全| 天堂中文最新版在线下载| 日韩视频一区二区在线观看| 亚洲国产精品999| 日韩电影二区| 男女无遮挡免费网站观看| 午夜免费成人在线视频| 丝袜在线中文字幕| 亚洲专区国产一区二区| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产成人av激情在线播放| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 一个人免费看片子| 久久精品国产a三级三级三级| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 又紧又爽又黄一区二区| 日韩 亚洲 欧美在线| 我要看黄色一级片免费的| 国产亚洲精品一区二区www | 可以免费在线观看a视频的电影网站| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲天堂av无毛| 久久精品亚洲av国产电影网| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美精品一区二区大全| 亚洲av电影在线进入| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 午夜福利,免费看| 国产又色又爽无遮挡免| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲成人免费av在线播放| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲精品一区蜜桃| 久久人人97超碰香蕉20202| 久久久久久久国产电影| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲精品在线美女| 亚洲专区国产一区二区| 黄色视频在线播放观看不卡| 美女国产高潮福利片在线看| 手机成人av网站| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 欧美日韩av久久| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲视频免费观看视频| 老司机靠b影院| 中文字幕制服av| 美女视频免费永久观看网站| 国产高清视频在线播放一区 | 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产在线免费精品| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品免费久久久久久久清纯 | 热99re8久久精品国产| 国产97色在线日韩免费| 国产成人欧美在线观看 | 男女午夜视频在线观看| 91成人精品电影| 99久久人妻综合| 国产高清视频在线播放一区 | 麻豆国产av国片精品| 操出白浆在线播放| 性少妇av在线| 久久久久视频综合| 国产成人免费观看mmmm| 国产精品亚洲av一区麻豆| 人妻久久中文字幕网| 欧美另类一区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 精品一区二区三区av网在线观看 | 国产精品一区二区在线观看99| 99国产精品免费福利视频| 亚洲中文av在线| 欧美激情高清一区二区三区| 色94色欧美一区二区| 黑丝袜美女国产一区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产av精品麻豆| 男女免费视频国产| 欧美精品一区二区大全| 久久精品亚洲av国产电影网| 视频区图区小说| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| av网站在线播放免费| 我的亚洲天堂| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产成人av激情在线播放| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 色播在线永久视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 一级黄色大片毛片| 免费在线观看影片大全网站| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品人妻一区二区三区麻豆| 欧美97在线视频| 精品福利观看| 亚洲中文av在线| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 日韩三级视频一区二区三区| www日本在线高清视频| 一级毛片电影观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 在线观看免费视频网站a站| h视频一区二区三区| 美女中出高潮动态图| 国产日韩欧美在线精品| 无遮挡黄片免费观看| 少妇粗大呻吟视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产视频一区二区在线看| 国产视频一区二区在线看| 99热全是精品| av免费在线观看网站| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 999久久久精品免费观看国产| 十八禁高潮呻吟视频| 少妇精品久久久久久久| 亚洲国产看品久久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 老熟女久久久| 午夜免费成人在线视频| 国产野战对白在线观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品人妻1区二区| 丁香六月天网| 国产在线观看jvid| 精品视频人人做人人爽| 国产不卡av网站在线观看| 日韩电影二区| 99久久精品国产亚洲精品| 国产黄频视频在线观看| 亚洲精品自拍成人| av网站免费在线观看视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产在线免费精品| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 性色av乱码一区二区三区2| av超薄肉色丝袜交足视频| 香蕉国产在线看| 亚洲伊人久久精品综合| 国产极品粉嫩免费观看在线| 最黄视频免费看| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲精品国产色婷婷电影| 777米奇影视久久| xxxhd国产人妻xxx| 脱女人内裤的视频| 大片免费播放器 马上看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| netflix在线观看网站| 欧美人与性动交α欧美软件| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久国产精品影院| 一级a爱视频在线免费观看| 性色av一级| av线在线观看网站| 天天影视国产精品| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲性夜色夜夜综合| 美女大奶头黄色视频| 国产成人精品在线电影| 在线永久观看黄色视频| 国产三级黄色录像| 亚洲av日韩在线播放| 电影成人av| 一进一出抽搐动态| 女人精品久久久久毛片| 亚洲欧洲日产国产| 午夜福利视频精品| 97人妻天天添夜夜摸| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 丰满饥渴人妻一区二区三| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产亚洲精品第一综合不卡| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 女人久久www免费人成看片| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧美日韩成人在线一区二区| 波多野结衣一区麻豆| 十分钟在线观看高清视频www| 美女扒开内裤让男人捅视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 中国国产av一级| 国产免费一区二区三区四区乱码| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产高清视频在线播放一区 | 18在线观看网站| 精品熟女少妇八av免费久了| 日韩大片免费观看网站| 亚洲成人免费av在线播放| av天堂在线播放| 99re6热这里在线精品视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 一级,二级,三级黄色视频| 女警被强在线播放| 欧美另类一区| 日日夜夜操网爽| 欧美性长视频在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 久久精品国产a三级三级三级| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲av电影在线进入| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产成人一区二区三区免费视频网站| svipshipincom国产片| 精品久久久精品久久久| 超碰97精品在线观看| 日韩视频在线欧美| 亚洲精品美女久久av网站| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久久国产成人免费| 黑人猛操日本美女一级片| 淫妇啪啪啪对白视频 | 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产精品二区激情视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 正在播放国产对白刺激| 欧美人与性动交α欧美软件| 18禁观看日本| kizo精华| 黄频高清免费视频| 最新在线观看一区二区三区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 一级黄色大片毛片| 免费少妇av软件| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲熟女精品中文字幕| 91大片在线观看| 色老头精品视频在线观看| 老熟女久久久| 深夜精品福利| 日本a在线网址| 精品久久久久久电影网| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 男女床上黄色一级片免费看| 国产免费福利视频在线观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 精品一区在线观看国产| 在线观看www视频免费| 在线永久观看黄色视频| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 日本av手机在线免费观看| 在线观看www视频免费| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲国产欧美一区二区综合| 人妻久久中文字幕网| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲专区中文字幕在线| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 欧美日韩视频精品一区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美日韩精品网址| 国产淫语在线视频| 大型av网站在线播放| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 男女午夜视频在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 操出白浆在线播放| av在线播放精品| 999精品在线视频| 99re6热这里在线精品视频| 免费人妻精品一区二区三区视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲第一av免费看| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲国产欧美在线一区| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产欧美亚洲国产| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 久久99热这里只频精品6学生| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲avbb在线观看| 精品福利观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 国产欧美日韩一区二区精品| 制服人妻中文乱码| 麻豆乱淫一区二区| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 最新的欧美精品一区二区| 91大片在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品二区激情视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 国精品久久久久久国模美| 国产深夜福利视频在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 人妻人人澡人人爽人人| 精品一品国产午夜福利视频| 美女大奶头黄色视频| 午夜免费鲁丝| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产成人精品在线电影| 日本vs欧美在线观看视频| 91九色精品人成在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 丝袜美足系列| 大香蕉久久成人网| 日本wwww免费看| 欧美乱码精品一区二区三区| 波多野结衣av一区二区av| 大型av网站在线播放| 久久久精品94久久精品| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 18禁国产床啪视频网站| 欧美日韩成人在线一区二区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产欧美亚洲国产| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 午夜福利影视在线免费观看| 美女午夜性视频免费| 欧美精品一区二区大全| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 曰老女人黄片| 99国产精品免费福利视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 99精国产麻豆久久婷婷| 一区在线观看完整版| 亚洲精品久久午夜乱码| 999久久久精品免费观看国产| 国产精品.久久久| 午夜老司机福利片| 欧美国产精品va在线观看不卡| av欧美777| 国产精品成人在线| 亚洲 欧美一区二区三区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美激情高清一区二区三区| 成人三级做爰电影| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产在线一区二区三区精| 亚洲男人天堂网一区| 超色免费av| 黄色怎么调成土黄色| 久热爱精品视频在线9| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲国产日韩一区二区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 动漫黄色视频在线观看| 亚洲九九香蕉| 操美女的视频在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲成人免费av在线播放| 男女边摸边吃奶| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 午夜精品国产一区二区电影| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 女警被强在线播放| www日本在线高清视频| 亚洲视频免费观看视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲成人手机| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 老司机影院毛片| 欧美国产精品一级二级三级| 丝袜在线中文字幕| 国产免费现黄频在线看| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产又爽黄色视频| 电影成人av| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 91国产中文字幕| 99久久综合免费| 亚洲国产看品久久| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲精品久久午夜乱码| 午夜视频精品福利| 成在线人永久免费视频| 亚洲国产欧美在线一区| 国产日韩欧美视频二区| 国产精品九九99| 亚洲综合色网址| 性色av一级| 91av网站免费观看| av天堂久久9| 久久精品国产a三级三级三级| 最近最新中文字幕大全免费视频| 久久综合国产亚洲精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久精品国产亚洲av高清一级| 男女高潮啪啪啪动态图| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 精品福利永久在线观看| 精品高清国产在线一区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 美女主播在线视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲视频免费观看视频| 极品人妻少妇av视频| av免费在线观看网站| 免费高清在线观看日韩| 制服人妻中文乱码| 在线观看人妻少妇| 中亚洲国语对白在线视频| 嫩草影视91久久| 9191精品国产免费久久| 午夜免费观看性视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 一本综合久久免费| 人妻一区二区av| 精品久久蜜臀av无| 动漫黄色视频在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| av天堂久久9| 日本91视频免费播放| 亚洲黑人精品在线| 丁香六月欧美| 久久亚洲精品不卡| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产精品av久久久久免费| 久久久久久久久免费视频了| 国产野战对白在线观看| tocl精华| 下体分泌物呈黄色| 91成年电影在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 丁香六月天网| tocl精华| 亚洲专区国产一区二区| 国产精品av久久久久免费| 国产av国产精品国产| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲欧美精品自产自拍| 在线av久久热| 亚洲国产欧美在线一区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 老司机靠b影院| 国产免费现黄频在线看| 国产人伦9x9x在线观看| 丝袜喷水一区| 国产黄频视频在线观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 成年人免费黄色播放视频| 一级毛片电影观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 香蕉国产在线看| 亚洲成人手机| www.999成人在线观看| 中文字幕色久视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久久久国内视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 啦啦啦 在线观看视频| 夫妻午夜视频| 精品人妻一区二区三区麻豆| 后天国语完整版免费观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 中文字幕人妻丝袜制服| 一级毛片女人18水好多| av欧美777| 桃花免费在线播放| 99热全是精品| 在线精品无人区一区二区三| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产福利在线免费观看视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 日韩三级视频一区二区三区| 我的亚洲天堂| 欧美变态另类bdsm刘玥| 首页视频小说图片口味搜索| 国产日韩欧美亚洲二区| 电影成人av| 我要看黄色一级片免费的| 午夜福利免费观看在线| 欧美久久黑人一区二区| 久热这里只有精品99| av又黄又爽大尺度在线免费看| av天堂在线播放| 成年人黄色毛片网站| 国产精品一区二区精品视频观看| 日韩视频一区二区在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频 | 成人亚洲精品一区在线观看| 欧美久久黑人一区二区| 国产xxxxx性猛交| 国产麻豆69| 亚洲精品国产av蜜桃| 欧美成狂野欧美在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲国产欧美网| 成人免费观看视频高清| 久久久久久久精品精品| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 欧美一级毛片孕妇| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 天堂中文最新版在线下载| 一级毛片精品| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久久久久久精品精品| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| av天堂久久9| 他把我摸到了高潮在线观看 | 国产精品免费大片| 亚洲国产看品久久| 老司机福利观看| 国产真人三级小视频在线观看| 一本色道久久久久久精品综合| av在线app专区| 操美女的视频在线观看| 韩国精品一区二区三区| 亚洲国产av影院在线观看| 午夜精品国产一区二区电影| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲伊人色综图| 亚洲国产av新网站| 亚洲熟女毛片儿| 免费高清在线观看视频在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 久久精品久久久久久噜噜老黄| 不卡一级毛片| 大香蕉久久成人网| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲天堂av无毛| 老司机靠b影院| 日韩有码中文字幕| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 视频区图区小说| 亚洲全国av大片| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产精品久久久久久精品古装| 青草久久国产| 性色av一级| 亚洲天堂av无毛| 飞空精品影院首页| 操出白浆在线播放| 成年av动漫网址| 国产一区二区在线观看av| videos熟女内射| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 少妇精品久久久久久久| 国产男女内射视频| av欧美777| 欧美精品av麻豆av| 男女床上黄色一级片免费看| 看免费av毛片| 女性生殖器流出的白浆| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲九九香蕉| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 十八禁人妻一区二区| 一区二区三区激情视频| 欧美日韩一级在线毛片| 日本五十路高清| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 美女中出高潮动态图| 伦理电影免费视频| 亚洲男人天堂网一区| 久久青草综合色| 国产成人精品在线电影| 久久精品国产综合久久久| 丝袜美腿诱惑在线| 男人爽女人下面视频在线观看| 久久精品成人免费网站| 欧美亚洲日本最大视频资源| 女警被强在线播放| 精品人妻一区二区三区麻豆| 777米奇影视久久| 蜜桃在线观看..| 高潮久久久久久久久久久不卡| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 精品高清国产在线一区|