低分子肝素鈣聯(lián)合雙嘧達(dá)莫對下肢骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓的療效分析

孫 怡

（遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 阜新 123000）

下肢骨折是骨科的常見疾病類型， 病發(fā)后多需通過手術(shù)形式進(jìn)行治療， 以促進(jìn)踝關(guān)節(jié)及股骨的功能的恢復(fù)；臨床實(shí)踐顯示，在下肢骨折術(shù)后易引發(fā)下肢深靜脈血栓（DVT）[1]。 該并發(fā)癥的發(fā)生主要是由于深靜脈中血液異常凝結(jié)堵塞血管所致， 而導(dǎo)致該情況出現(xiàn)原因多與患者術(shù)后長期臥床，肢體受限有關(guān)，對此就需要在下肢骨折術(shù)后嚴(yán)密關(guān)注患者下肢血液情況，以規(guī)避該病癥的發(fā)生[2]。 而現(xiàn)階段臨床上針對DVT 的治療主要以藥物為主， 低分子肝素是常用藥物，具有溶解血栓、抑制凝血酶生成的作用，在DVT治療中療效肯定。 雙嘧達(dá)莫為常用的抗血小板藥物，具有良好的抗血小板聚集作用。 兩藥聯(lián)合應(yīng)用能有效抗靜脈血栓。 基于此， 本研究選取本院2020 年1月—2021 年3月收治的62 例下肢骨折術(shù)后DVT 患者為研究對象，分析將低分子肝素鈣、雙嘧達(dá)莫聯(lián)合用于其術(shù)后DVT 治療中的臨床效果。 報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取本院收治的62 例下肢骨折術(shù)后DVT 患者為研究對象。本研究已獲院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。采取隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為對照組與觀察組，各31 例。對照組男16 例，女15例；年齡43~78 歲，平均年齡（59.62±3.42）歲；骨折部位為髖部骨折8 例，踝關(guān)節(jié)骨折10 例， 股骨骨折13例。 觀察組男17 例， 女14例；年齡41~78 歲，平均年齡（58.95±3.66）歲；骨折部位為髖部骨折9 例，踝關(guān)節(jié)骨折11 例，股骨骨折11例。 2 組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：下肢骨折經(jīng)CT/MRI 等影像學(xué)檢查確診，符合外科手術(shù)指征，且術(shù)后出現(xiàn)DVT癥狀者；患者簽訂知情同意書。 （2）排除標(biāo)準(zhǔn)：在骨科手術(shù)前和手術(shù)后應(yīng)用抗血小板類藥物治療者；對低分子肝素鈣、雙嘧達(dá)莫過敏或存在禁忌證者；合并惡性腫瘤，肝、腎功能不全、圍術(shù)期感染者；既往有血栓史、凝血功能障礙史等其他血液系統(tǒng)疾病者；臨床資料不完整者。

1.2 方法

對照組采用低分子肝素鈣注射液 （深圳賽保爾生物藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格：0.5 mL：5 000 AXa），用藥方式為皮下注射，0.4 mL/次，1~2 次/d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙嘧達(dá)莫（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020968，規(guī)格：25 mg/片）治療，用藥方式為口服，每日飯前服用，25 mg/次，3 次/d。

2 組均持續(xù)用藥治療14 d。

1.3 評價指標(biāo)

（1）臨床療效。 療效需結(jié)合患者癥狀改善情況進(jìn)行評估。 痊愈：治療后，患肢的水腫癥狀消失，雙下肢的周徑差值在2 cm 以內(nèi)，且患者站立20 min 無明顯痛感，且經(jīng)超聲造影未見“雙軌征”，靜脈腔的血流頻譜恢復(fù)正常。 顯效：患肢的水腫癥狀有一定程度的減輕，雙下肢的周徑差值在2~3 cm，且患者站立或行走中痛感減輕， 但靜脈腔的血流頻譜尚未完全恢復(fù)正常。 有效：下肢水腫有好轉(zhuǎn)減輕，站立或行走中痛感有減輕。無效：無任何好轉(zhuǎn)或是病情加重。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

（2）血液流變學(xué)指標(biāo)。治療前、治療14 d 后，分別采集患者肘靜脈血5 mL， 采用血液流變儀測定全血高切黏度和全血低切黏度，并采用ACL advance 生物化學(xué)分析儀檢測血漿纖維蛋白原水平（FIB）和D-二聚體（D-D）水平。

（3）疼痛程度。 治療前、治療7 d、14 d 后，分別采用視覺模擬評分法（VAS）評價患者的下肢疼痛程度，得分為0~10 分，評分越高表示患者疼痛程度越重。

（4）炎性因子指標(biāo)。治療前、治療14 d 后，分別采集患者外周靜脈血5 mL， 以3 500 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清待檢，采用放射免疫法檢測如下指標(biāo)：血清白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。 包括頭痛、皮下出血、胃腸道反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效對比

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 2 組患者臨床療效對比（n，%）

2.2 2 組血液流變學(xué)指標(biāo)對比

治療前，2 組血液流變學(xué)指標(biāo)比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療14 d 后，觀察組FIB、D-D、全血低切黏度、全血高切黏度水平均低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 2 組患者血液流變學(xué)指標(biāo)水平對比（±s）

?

2.3 2 組疼痛程度對比

治療前，2 組VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d、14 d 后，2 組VAS 評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 2 組患者VAS 評分對比（±s，分）

表3 2 組患者VAS 評分對比（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

?

2.4 2 組炎性因子水平對比

治療前，2 組血清IL-1、IL-6、IL-8 和TNF-α 水平比較，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療14 d后，2 組血清IL-1、IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 2 組患者血清炎性因子水平（±s）

表4 2 組患者血清炎性因子水平（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

?

2.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

2 組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表5。

表5 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比（n，%）

3 討 論

下肢骨折是臨床上較為常見的一種骨折類型，該類骨折發(fā)生后多需要經(jīng)過手術(shù)進(jìn)行治療干預(yù)；而在實(shí)施手術(shù)干預(yù)后由于患者長時間處于臥床休息狀態(tài)，導(dǎo)致其極易出現(xiàn)DVT 等一系列并發(fā)癥，會直接影響骨折的愈合，影響患者術(shù)后恢復(fù)。其中DVT 一般是由于麻醉藥物的使用促使纖維蛋白活性降低， 進(jìn)而增加血液凝固活性， 導(dǎo)致下肢出現(xiàn)血液循環(huán)不暢所引發(fā)。 另外，在手術(shù)結(jié)束后，由于患者需長時間保持臥床休息狀態(tài)，這就導(dǎo)致其下肢活動嚴(yán)重不足，也會導(dǎo)致下肢血液流速有所減慢，進(jìn)而形成DVT。 有相關(guān)研究顯示， 臨床上易導(dǎo)致DVT 形成的因素主要有3個方面：其一為血液黏度高，在該情況下可導(dǎo)致下肢血液循環(huán)受阻，進(jìn)而加速血栓形成；其二為血流速度緩慢，此種情況下也會導(dǎo)致血流不暢，進(jìn)而增加血栓發(fā)生概率；其三為血管壁損傷，該情況主要是由于在手術(shù)治療中注射的抗生素等刺激性溶液、 高滲溶液等對靜脈壁造成的損傷所致，在該情況下也會導(dǎo)致血流出現(xiàn)一定阻滯，進(jìn)而造成血管堵塞，引發(fā)血栓[4-5]。DVT 發(fā)病后會影響骨折的愈合， 增加患者的術(shù)后住院時間，也增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 同時若得不到及時有效的治療， 甚至可能會引發(fā)患肢出現(xiàn)缺血性壞死，嚴(yán)重時栓子脫落可能誘發(fā)肺栓塞，直接危及患者的生命安全。

現(xiàn)階段臨床上針對DVT 的治療方案主要以藥物干預(yù)為主。 低分子肝素鈣是通過解聚普通肝素后得到的，其具有較高的抗凝作用，在皮下注射后能夠快速起效，進(jìn)而起到抑制動靜脈血栓及體內(nèi)外血栓形成的效果[6]。 該藥治療DVT 的作用機(jī)制主要為：（1）能激活血管內(nèi)皮細(xì)胞對血栓的抵抗能力， 且不會影響其他功能，還能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，促進(jìn)損傷的血管內(nèi)皮功能的修復(fù)；（2）能發(fā)揮促纖溶作用，使得大量的纖維蛋白溶解酶被釋放出來， 大大縮短優(yōu)質(zhì)蛋白的溶解時間，促進(jìn)血栓的溶解；（3）能對抗凝血酶起到催化作用，降低凝血因子的活性，促進(jìn)血漿黏度降低，預(yù)防血栓形成。 低分子肝素鈣目前在外科術(shù)后血栓類并發(fā)癥的預(yù)防治療中被廣泛應(yīng)用， 能顯著抑制血栓的形成。 袁文旗等[7]的研究指出：在髖關(guān)節(jié)置管術(shù)后應(yīng)用低分子肝素和壓力抗栓泵治療能有效降低DVT 發(fā)生率，改善下肢深靜脈血流動力學(xué)。楊宇軒等[8]認(rèn)為在單側(cè)髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后應(yīng)用低分子肝素序貫阿司匹林治療能有效預(yù)防DVT 發(fā)生，還能改善患者下肢的血流動力學(xué)，提高用藥的安全性。 低分子肝素在發(fā)揮抗血栓作用的同時能大大降低出血的風(fēng)險。 低分子肝素鈣在體內(nèi)的半衰期約為3.5 h，皮下注射3 h 后達(dá)到血漿峰值，然后血漿濃度逐漸下降，在用藥24 h 后依然能發(fā)揮抗凝作用，生物利用度高。 但是在該藥物應(yīng)用中需對其使用劑量進(jìn)行合理控制， 以免由于劑量使用不當(dāng)而引發(fā)長時間出血，增加用藥風(fēng)險；同時還需注意對患者的凝血功能進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測，以規(guī)避不良用藥反應(yīng)的發(fā)生；如對于有血小板減少病史的患者該藥易引發(fā)出血并發(fā)癥，增加用藥風(fēng)險。 雙嘧達(dá)莫是較為常用的抗血小板藥物，該藥物在應(yīng)用后可發(fā)揮三重機(jī)制：其一，能夠有效促進(jìn)血小板中環(huán)磷酸腺苷含量的增加；其二，能夠有效激發(fā)前列環(huán)素的活性；其三，能夠有效對血栓素烷A2 的形成產(chǎn)生抑制效果。但雙嘧達(dá)莫使用后患者可能出現(xiàn)頭暈、 頭痛等神經(jīng)反應(yīng)， 也可能出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，若聯(lián)合肝素治療會增加出血風(fēng)險，因此在用藥前需綜合評定患者的凝血功能。 在DVT 治療中， 雙嘧達(dá)莫與低分子肝素鈣的聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同機(jī)制，能增強(qiáng)抗血栓效果，但是由于兩藥聯(lián)合的毒副反應(yīng)較多， 在用藥前需仔細(xì)評估患者的病情，了解用藥史、過敏史等，需謹(jǐn)慎用藥。 在用藥后需加強(qiáng)對不良反應(yīng)的觀察，及早發(fā)現(xiàn)并對癥處理，避免意外事件的發(fā)生。 血漿D-二聚體水平升高是臨床上用于診斷血栓類疾病的常用血液指標(biāo)之一， 血液黏稠度增高則是誘發(fā)DVT 的重要危險因素之一， 血液黏稠度增高會直接導(dǎo)致血液流動力減緩， 進(jìn)而導(dǎo)致肢體的缺血缺氧，嚴(yán)重時導(dǎo)致肢體缺血性壞死，因此血漿D-D 水平降低及血液黏稠度的降低對于臨床醫(yī)師評估DVT 治療效果具有重要意義。 本研究結(jié)果顯示，治療14 d 后，觀察組FIB、D-D、全血低切黏度、全血高切黏度均低于對照組， 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這說明相較于單一低分子肝素鈣治療而言，兩藥聯(lián)合應(yīng)用能提高抗血栓效果，降低血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓的溶解，這對于促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)有積極意義。 肖存[9]認(rèn)為低分子肝素鈣與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用能有效改善下肢骨折術(shù)后DVT 患者的血液流變學(xué)，與本研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，治療7 d、14 d 后，觀察組VAS評分均低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這說明低分子肝素與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用能明顯緩解下肢骨折患者的術(shù)后疼痛癥狀，這主要是因?yàn)閮伤幝?lián)合增強(qiáng)了抗血栓效果，有利于加快下肢骨折的術(shù)后轉(zhuǎn)歸，進(jìn)而緩解疼痛感。在安全性方面，2 組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，未見明確差異（P＞0.05）。 這說明兩藥聯(lián)合應(yīng)用并未增加出血風(fēng)險，安全性較高。

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，DVT 的發(fā)病與機(jī)體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)會損傷靜脈壁，最終誘發(fā)血栓形成，而血栓又能刺激靜脈壁發(fā)生炎癥反應(yīng)，因此二者是相互促進(jìn)的關(guān)系， 機(jī)體的炎癥反應(yīng)深靜脈血栓形成起到顯著的促進(jìn)作用。 IL-1 能促進(jìn)纖維蛋白原凝集，抑制纖溶反應(yīng)，促進(jìn)微血栓的形成。 下肢骨折手術(shù)后大量IL-6 釋放入血，而IL-6 能刺激肝臟產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑（PA7），導(dǎo)致纖溶功能降低，刺激血小板的聚集及微血栓形成，還能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生CRP 和血漿FIB，刺激血栓的形成。IL-8 對中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘度作用及進(jìn)入局部損傷微環(huán)境起到趨化作用。 TNF-α 則能直接改變血管內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)， 使得內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變成凝血前狀態(tài)，最終導(dǎo)致深靜脈血栓的形成；而且TNF-α參與到機(jī)體的免疫功能調(diào)節(jié)中，能誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2 和IL-6，對于血栓的形成起到促進(jìn)作用[10]。 本研究結(jié)果還顯示，治療14 d 后，觀察組血清IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α 水平均低于對照組， 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見，兩藥聯(lián)用能控制DVT 患者的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)DVT 病情好轉(zhuǎn)，提高治療效果。

綜上所述， 下肢骨折患者術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓應(yīng)用低分子肝素鈣聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療效果肯定，能夠進(jìn)一步改善患者病情，穩(wěn)定血液指標(biāo)，緩解術(shù)后炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血栓溶解，促進(jìn)患者早日康復(fù)。