誰(shuí)來(lái)解“蝴蝶寶貝”之痛

張葉葉

“吃飯堪比吞釘子。”

“洗澡如同淋鋼針。”

“水皰層出不窮，總是體無(wú)完膚?！?/p>

“親人的擁抱都可能引發(fā)切膚之痛?！?/p>

說(shuō)這些話的人是一群特殊的患者，他們患有一種“人類(lèi)最痛苦的疾病”——遺傳性大皰性表皮松解癥，臨床簡(jiǎn)稱EB。因患者的皮膚如同蝴蝶翅膀般脆弱，所以被稱為“蝴蝶寶貝”。

世界上最早關(guān)于EB的記錄是1893年payne的病例報(bào)道。目前，在全球范圍內(nèi)約有50萬(wàn)例患者，按發(fā)病率和流行率估算，在我國(guó)應(yīng)有約3萬(wàn)～7萬(wàn)人。然而，截至2021年底，我國(guó)登記在冊(cè)的患者僅有約1200人。在大家看不到的角落里，還有更多患者過(guò)著艱難的生活。因此，“蝴蝶寶貝”需要“被看見(jiàn)，被重視”，現(xiàn)在讓我們一起來(lái)認(rèn)識(shí)和關(guān)注遺傳性大皰性表皮松解癥。

1.什么是遺傳性大皰性表皮松解癥（EB）？

EB是一組罕見(jiàn)的遺傳性多系統(tǒng)疾病，其主要特點(diǎn)是皮膚脆性增加和機(jī)械性大皰、水皰形成。其病因是一個(gè)或多個(gè)基因突變，導(dǎo)致皮膚基底膜的結(jié)構(gòu)或功能異常，皮膚缺乏彈性和韌度，輕微創(chuàng)傷或摩擦后即引起水皰、糜爛和瘢痕，創(chuàng)傷難以愈合。目前已有19種基因被證明與EB有關(guān)。EB的皮膚損傷出現(xiàn)較早或出生后即可發(fā)生，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病變可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，常伴有局部或全身并發(fā)癥。

根據(jù)超微結(jié)構(gòu)下水皰所在位置，將EB分為4種類(lèi)型。各類(lèi)型又分別包含不同的亞型，各亞型發(fā)病率不同，有不同的遺傳方式和致病分子，臨床表現(xiàn)譜廣泛，預(yù)后差別大。

（1）單純型（EBS）：水皰位于表皮內(nèi)。該類(lèi)型患者最為常見(jiàn)，通常臨床癥狀較輕，一般不累及黏膜、甲和牙齒，皮膚癥狀大多隨年齡增長(zhǎng)而改善。

（2）營(yíng)養(yǎng)不良型（DEB）：水皰位于基底膜帶致密板下方。該類(lèi)型是EB中第二常見(jiàn)的類(lèi)型，患者臨床表現(xiàn)具有廣泛變異性，其中瘙癢是一個(gè)主要的并發(fā)癥。慢性創(chuàng)面進(jìn)展為侵襲性皮膚癌是該類(lèi)型患者死亡的主要原因。

（3）交界型（JEB）：水皰位于基底膜帶透明板。據(jù)報(bào)道其為EB中最少見(jiàn)的類(lèi)型，但其所包含的亞型卻是最嚴(yán)重的類(lèi)型，患者早期死亡率較高。

（4）Kindler綜合征：水皰位于多個(gè)皮膚層，其突出表現(xiàn)為光敏現(xiàn)象。

2.怎么進(jìn)行診斷？

目前，臨床上常用的診斷方法主要包括免疫熒光定位標(biāo)記法、透射電鏡法、免疫熒光標(biāo)記、免疫組化定位標(biāo)記、致病基因檢測(cè)、定位標(biāo)記、產(chǎn)前診斷等方法。國(guó)際大皰性疾病組更新了EB的診斷，包括9條檢測(cè)組合。于靈、馮素英等研究者發(fā)現(xiàn)，“剝洋蔥皮診斷法”診斷效率高，經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便，能較好地幫助EB患者明確診斷和亞型分類(lèi)。通過(guò)診斷EB疾病的嚴(yán)重程度及可能存在的并發(fā)癥，并采取有效預(yù)防及治療措施，減少畸形及嚴(yán)重后果的發(fā)生。

3.EB的治療方法有哪些？

目前對(duì)于這類(lèi)疾病沒(méi)有治愈的方法，主要提倡多學(xué)科綜合治療，包括傷口護(hù)理、疼痛和瘙癢管理等。

傷口護(hù)理是EB患者和醫(yī)護(hù)人員關(guān)注的優(yōu)先事項(xiàng)，其主要內(nèi)容包括傷口的快速愈合、屏障功能的恢復(fù)、防止感染以及減輕疼痛等。選擇理想的輔料尤其重要。針對(duì)非滲出性或輕微滲出性傷口，水凝膠或水膠敷料是比較合適的。當(dāng)滲出液較多時(shí)，可選用泡沫敷料或海藻酸鈣敷料。上述方式無(wú)效時(shí)，可考慮選擇細(xì)胞或脫細(xì)胞的人工皮膚，以促進(jìn)傷口上皮再生和血管重建，防止細(xì)胞外基質(zhì)的降解。

疼痛是EB患者常見(jiàn)癥狀之一，其頻率和程度往往與疾病的嚴(yán)重程度成正比。目前臨床常用對(duì)乙酰氨基酚、曲馬多、嗎啡、加巴噴丁等非特異性藥物緩解疼痛，局部外用藥包括2%利多卡因凝膠，含有嗎啡的水凝膠制劑也可以減輕患者傷口疼痛。洗澡和反復(fù)換藥使得疼痛加重，鹽水浴是一種無(wú)創(chuàng)、低成本、有效的治療方法，能顯著減少洗浴疼痛，同時(shí)減少止痛藥物的使用，以及預(yù)防皮膚感染。

除了疼痛，瘙癢也是EB患者的一大困擾?？菇M胺藥是目前最常用的治療瘙癢的口服藥物。局部用藥包括糖皮質(zhì)激素，可有效減少瘙癢，但是兒童的用藥風(fēng)險(xiǎn)較高。其他緩解瘙癢的外用產(chǎn)品還包括薄荷腦、樟腦、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。

EB分子治療也在不斷發(fā)展，目前已經(jīng)開(kāi)展了大量的臨床前研究，旨在通過(guò)基因、細(xì)胞治療或蛋白質(zhì)替代療法來(lái)恢復(fù)缺陷結(jié)構(gòu)蛋白的功能。以細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療包括成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用及骨髓移植。成纖維細(xì)胞因安全性相對(duì)較高，已被確定為一個(gè)主要的EB治療的靶細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞具有強(qiáng)大的潛能，但仍需要更準(zhǔn)確、嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)開(kāi)發(fā)實(shí)用可靠、安全性高的治療策略。盡管多項(xiàng)研究證明基因置換在體內(nèi)外基因矯正或基因敲除等方面顯示出了顯著的成果，但因缺乏安全高效的基因載體而受到限制。蛋白質(zhì)替代療法相對(duì)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)較少，且已成功地用于一些酶缺陷性疾病，因此得到了研究者的重視。

此外，有Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，局部移植轉(zhuǎn)基因的表皮培養(yǎng)物修復(fù)JEB患者的受損皮膚，但由于修復(fù)的面積小，作用非常局限。世界首例通過(guò)轉(zhuǎn)基因皮膚干細(xì)胞移植技術(shù)成功修復(fù)EB患者全身80%皮膚的報(bào)道在《Nature》雜志發(fā)表。兩年后，該患者皮損基本愈合，且新生皮膚具有正常功能和彈性，移植區(qū)域也沒(méi)有出現(xiàn)瘢痕攣縮。這項(xiàng)研究成果為其他類(lèi)型的EB的基因治療提供了新的方法，并可以應(yīng)用到其他干細(xì)胞治療中。

4.如何有效預(yù)防？

目前，骨髓移植是對(duì)嚴(yán)重的EB患者唯一有效的系統(tǒng)性治療方法，但骨髓移植不僅需要找到合適的骨髓，配型成功，還需要克服后期各種排異反應(yīng)，并不是每個(gè)“蝴蝶寶貝”都有這樣的機(jī)會(huì)。一路走來(lái)，“蝴蝶寶貝”忍受了太多常人難以想象的痛苦，對(duì)于這種終身痛苦的疾病，我們應(yīng)當(dāng)思考：誰(shuí)來(lái)緩解“蝴蝶寶貝”之痛，“蝴蝶寶貝”如何走出罕見(jiàn)病醫(yī)療困境？

目前，“三級(jí)預(yù)防”是國(guó)際通過(guò)的預(yù)防罕見(jiàn)病的手段：一級(jí)預(yù)防，孕前咨詢和檢查；二級(jí)預(yù)防，產(chǎn)前檢查；三級(jí)預(yù)防，孩子出生后新生兒期的篩查。EB遺傳方式既可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳又可為常染色體隱性遺傳。以常染色體顯性遺傳方式遺傳時(shí)，通常家族里每一代都有患者。而常染色體隱性遺傳方式則更隱匿，當(dāng)父母是健康的，但攜帶了這個(gè)致病基因時(shí)，有一半的可能會(huì)將致病性變異傳遞給下一代。當(dāng)父母均為攜帶者時(shí)，該對(duì)父母的下一代有1/4的可能罹患此疾病。因而每個(gè)EB患者是因?yàn)槟姆N遺傳方式，需要通過(guò)具體的遺傳學(xué)檢查確認(rèn)，表型健康的夫婦在生育前也有必要進(jìn)行相關(guān)的優(yōu)生檢查。