肝動脈介入配合甲磺酸侖伐替尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的有效性及安全性觀察

文/李祥坤

肝癌為臨床上最常見的惡性腫瘤類型之一，被稱為癌中之王，是導(dǎo)致全球腫瘤疾病患者死亡的主要原因之一。早期肝癌的治療效果尚可，但晚期及已經(jīng)發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的患者有效生存率比較低[1]。臨床上當(dāng)前尚不明確該病的發(fā)病機制，當(dāng)前已經(jīng)了解的危險因素包括黃曲霉素、病毒性肝炎及肝硬化等。因肝癌發(fā)病早期及中期臨床癥狀并不顯著，大部分患者自覺癥狀到臨床治療時已處于中晚期階段，此時只能對患者應(yīng)用非手術(shù)治療方案支持。最常用的治療方案是經(jīng)動脈化療栓塞治療。在介入治療術(shù)中，主要分為兩種類型，筆者所選取的這類干預(yù)方式相較于傳統(tǒng)的HAIC 治療方案，其在治療過程中能夠持續(xù)性地釋放化療藥物，使得病灶處能夠長時間的保持高濃度的化療藥物，可達(dá)到促進(jìn)腫瘤缺血性壞死，縮小病灶的效果。但是單純應(yīng)用肝動脈介入治療存在的不足則是療效不佳。若是能聯(lián)合應(yīng)用藥物干預(yù)，能夠在一定程度上提升臨床療效。筆者本次研究中則是引入甲磺酸侖伐替尼，該藥物屬于多靶點酪氨酸酶抑制劑類型，應(yīng)用后能夠起到抗腫瘤、阻斷血管生成及細(xì)胞增殖通路的作用。筆者為驗證將這兩類治療方式聯(lián)合的臨床價值，特設(shè)計了本次研究，結(jié)果可觀，如下。

1 對象與方法

1.1 對象資料

取2021 年6 月至2022 年6 月于本院就診的中晚期肝癌患者共計60 例。紅藍(lán)信封法分設(shè)組別，參比組(肝動脈介入治療，n=30)。其中共含男性20 例，女性10 例；年齡46～74 歲，平均年齡（58.21±6.25）歲；肝功能分級A 級23 例，B 級7 例。分析組(肝動脈介入+甲磺酸侖伐替尼，n=30)。其中共含男性21 例，女性9 例；年齡45～73 歲，平均年齡（58.19±6.41）歲；肝功能分級A 級22 例，B 級8 例。

納入條件：年齡≥18 歲；均是在我院行治療的患者；受試者均滿足肝細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；剔除入組前近3 個月內(nèi)有上消化道出血病史者；伴發(fā)其他類型惡性腫瘤者；入組前12 個月內(nèi)，存在腦血管意外、支架植入術(shù)、心力衰竭、心肌梗死的患者；凝血功能指標(biāo)不佳者；伴有其他急慢性疾病，研究人員認(rèn)為可能不適合本研究開展者；未能持續(xù)參與本研究隨訪者；抵觸本研究者。

1.2 方法

1.2.1 參比組（肝動脈介入治療）

首先對患者進(jìn)行穿刺，應(yīng)用賽丁格技術(shù)指導(dǎo)穿刺。當(dāng)穿刺成功后，將導(dǎo)管插入，進(jìn)行肝動脈造影。造影時仔細(xì)對患者病灶部位的血供情況，病灶影響進(jìn)行細(xì)致觀察。在治療中所應(yīng)用藥物為5-氟尿嘧啶100mg，并將其與阿霉素40mg 共同給藥。填塞時，則是應(yīng)用明膠海綿輔助處理。

1.2.2 分析組（肝動脈介入治療+甲磺酸侖伐替尼治療）

肝動脈介入治療方式同上。甲磺酸侖伐替尼(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20237061)。根據(jù)患者體重不同進(jìn)行酌情給藥，體重在60kg 以下的人群，起始給藥劑量為8mg；60kg 以上的人群，起始給藥劑量為12mg。為保證治療的同質(zhì)性水平，兩組其他的治療干預(yù)措施均是一致的。

1.3 觀察指標(biāo)

①腫瘤標(biāo)志物及浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo) ：治療前及治療4 周后，取患者晨起肘部靜脈血5ml 行實驗室指標(biāo)檢測。其中腫瘤標(biāo)志物包括AFP、CA199、CA125 這3 項內(nèi)容；浸潤轉(zhuǎn)移指標(biāo)包括CPC-3、VEGF、CP73這3 項內(nèi)容。②不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組治療后高血壓、疲乏、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、腹痛的發(fā)生率，并對結(jié)果進(jìn)行匯總；③臨床療效：參照治療4 周后兩組實體瘤體積變化，對最終結(jié)果進(jìn)行分析。若病灶完全消失，維持8 周以上稱之為完全緩解；病灶縮?。?0%，維持4 周以上稱之為部分緩解；病灶縮小體積維持在25%～50%之間稱之為穩(wěn)定；未滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)稱之為進(jìn)展?？傆行蕿?-無效占比[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)評析

將本次臨床試驗當(dāng)中所采集的數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0 版完成統(tǒng)計學(xué)分析，并將患者的腫瘤標(biāo)志物、浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)采用（±s）表示，并通過t 值驗證；而將患者的不良反應(yīng)及臨床療效采用[n(%)]表示，并通過卡方數(shù)值驗證。統(tǒng)計校驗值α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物

表1 中詳細(xì)分析了腫瘤標(biāo)志物水平，反饋分析組治療后AFP、CA199、CA125 較參比組低，并且參數(shù)差異成立（P＜0.05）。

表1 腫瘤標(biāo)志物（±s）

表1 腫瘤標(biāo)志物（±s）

組別例數(shù) AFP(ng/ml) CA199(U/199) CA125(U/mL)治療前參比組30 100.78±5.22 263.31±7.17 260.76±8.62分析組30 101.14±5.32 261.81±7.05 261.35±8.72 t 0.0870.7150.419 P 0.4350.2650.254治療后參比組3030.06±3.71 39.96±5.25 52.51±6.63分析組3021.20±3.62 33.12±5.01 39.78±6.12 t 9.6356.2657.821 P 0.0000.0000.000

2.2 浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)

表2 中進(jìn)一步分析了癌癥浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)，反饋分析組治療后CPC-3、VEGF、CP73 這3 項指標(biāo)水平均顯著低于參比組同期及本組治療前，并且參數(shù)差異成立（P＜0.05）。

表2 浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)（±s）

表2 浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)（±s）

組別 例數(shù)CPC-3(μg/ml) VEGF(pg/ml) CP73(μg/mL)治療前參比組 30 19.01±2.26 401.25±39.72 221.25±21.34分析組 30 18.84±2.31 397.52±38.25 224.25±20.97 t 0.8520.0920.526 P 0.5260.5230.851治療后參比組 30 13.24±1.68 338.25±29.22 138.25±16.55分析組 30 10.11±1.55 311.25±27.62 115.35±15.62 t 7.5263.8265.924 P 0.0000.0000.000

2.3 不良反應(yīng)

表3 中深入分析了兩組不良反應(yīng)，反饋分析組與參比組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異不大（P＞0.05）。

表3 不良反應(yīng)[n(%)]

2.4 臨床療效

表4 中最終結(jié)果顯示，分析組治療有效率顯著高于參比組，并且參數(shù)差異成立（P＜0.05）。

3 討論

雖然當(dāng)前肝動脈介入在肝癌的臨床治療廣泛應(yīng)用，但存在治療療效參差不齊的問題。臨床治療時，要明確哪些患者適合應(yīng)用肝動脈介入治療，不適合治療的患者應(yīng)用肝動脈介入可能會對肝功能造成損傷。當(dāng)前《中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動脈化療栓塞（肝動脈介入）治療臨床實踐指南》[4]中則是推薦，肝動脈介入治療應(yīng)該開展規(guī)范化治療。除了臨床實踐，在肝動脈介入治療基礎(chǔ)上開展更廣泛的聯(lián)合治療也較為重要。根據(jù)甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合肝動脈介入治療不可切除肝細(xì)胞癌的患者研究中顯示，采用聯(lián)合治療的效果更佳。這一藥物的一大應(yīng)用優(yōu)勢在于起效快，特別是在亞洲人群中，整體的應(yīng)用效果是較為良好的。因此，臨床上一般建議，當(dāng)患者腫瘤負(fù)荷超過Child-PughA 的中期肝癌及Up-to-seven 標(biāo)準(zhǔn)的患者，早期啟用甲磺酸侖伐替尼治療，以使得患者獲得最佳的生存獲益。本文則是將這兩類治療方式聯(lián)合，取得了較為可觀的應(yīng)用成效：

詳細(xì)分析腫瘤標(biāo)志物水平，反饋分析組治療后AFP、CA199、CA125 較參比組低，并且參數(shù)差異成立（P＜0.05）。分析原因如下：肝動脈介入屬于在肝癌治療中常用的技術(shù)之一，其是通過將導(dǎo)管插入到肝臟，并向其中注入栓塞劑，最終使得患者腫瘤供血動脈分支栓塞，導(dǎo)致患者的病灶腫瘤壞死，進(jìn)而對腫瘤進(jìn)行干預(yù)的一類技術(shù)。術(shù)中借助化療藥物注入，使得藥物能夠直達(dá)作用靶點，使得治療成效能夠有效得到提升。特別是對于中晚期患者而言，應(yīng)用肝動脈介入治療對控制患者腫瘤生長，延長患者治療后生存期的效果是較為可觀的。但是單獨應(yīng)用肝動脈介入治療對腫瘤細(xì)胞的生長抑制效果是有限的。對此，本文中則是聯(lián)合了甲磺酸侖伐替尼治療。其屬于一類多靶點酪氨酸酶抑制劑，對不同種類癌細(xì)胞的增殖及癌血管的生成抑制效果均是較為可觀的[5]。以肝癌治療為例，其主要是通過阻斷腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，抑制其增殖及血管生成來實現(xiàn)的[6]。從分子生物學(xué)角度看，甲磺酸侖伐替尼可作用于PDGFR、VEGFR 等作用靶點，并最終抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給；近些年來的研究則是顯示，該藥物還可直接參與到腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的信號途徑中發(fā)揮作用，例如RAF/MEK/ERK、mTOR 等作用通路等，最終進(jìn)一步對腫瘤的生長起到抑制效果。將兩藥品聯(lián)合應(yīng)用后，可顯著降低患者腫瘤的生長速率，表現(xiàn)在血液學(xué)指標(biāo)上即為患者治療后腫瘤標(biāo)志物水平降低。進(jìn)一步分析了癌癥浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)，反饋分析組治療后CPC-3、VEGF、CP73 這3 項指標(biāo)水平均顯著低于參比組同期及本組治療前，并且參數(shù)差異成立（P＜0.05）。分析這一結(jié)果產(chǎn)生原因：肝動脈介入治療方式的應(yīng)用，使得化療藥物能夠直達(dá)腫瘤局部供血血管處，使得藥物在腫瘤局部位置處的濃度可得以提升，提升藥物化療效果；介入治療方式的應(yīng)用，通過對腫瘤局部供血血管栓塞，也可抑制腫瘤細(xì)胞生長速率。最后聯(lián)合藥物干預(yù)方式的應(yīng)用，主要是對腫瘤細(xì)胞的生長及增殖產(chǎn)生干預(yù)效果。表現(xiàn)在臨床指標(biāo)上即為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤得到控制，最終從整體上提升了治療效果。

深入分析了兩組不良反應(yīng)，反饋分析組與參比組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異不大（P＞0.05）。這一結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用甲磺酸侖伐替尼并未增加患者治療后并發(fā)癥的發(fā)生率。但是在聯(lián)合治療時，醫(yī)師需注意的是，嚴(yán)格根據(jù)患者的病史及身體狀況給藥，減低治療后不良反應(yīng)發(fā)生率。在給藥時，還需對甲磺酸侖伐替尼及化療藥物的給藥量進(jìn)行整體規(guī)劃，保證治療效果的同時，給予最低劑量的藥物應(yīng)用。最后是患者在用藥后，需及時進(jìn)行隨訪監(jiān)測，提前對干預(yù)時可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)做早期支持。

最終結(jié)果顯示，分析組治療有效率顯著高于參比組，并且參數(shù)差異成立（P＜0.05）。但考慮到用藥患者個體特征的不同，在選用藥物時，還需根據(jù)患者自身的情況制定個體化用藥方案。甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合應(yīng)用后，可通過抑制新生血管生成，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及浸潤產(chǎn)生抑制效果。而且其也能夠從分子生物學(xué)角度，抑制其他參與腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的信號通路處發(fā)揮作用，最終對腫瘤生長進(jìn)程產(chǎn)生效果，縮小腫瘤體積，提升臨床療效。本次研究設(shè)計的不足之處則是在于納入樣本量比較少，同時跟蹤隨訪的研究時間不長。未來將設(shè)計更大樣本量，更長時間的跟蹤研究，明確這類治療方式對患者ORR、PFS的具體增益效果。

綜上，在中晚期肝細(xì)胞癌治療中，采用肝動脈介入聯(lián)合甲磺酸侖伐替尼干預(yù)，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善浸潤轉(zhuǎn)移指標(biāo)，提升臨床療效，且應(yīng)用安全度高，可推廣。