低氧誘導(dǎo)內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化致肺血管重構(gòu)及藥物干預(yù)研究進展

王洪麥，夏晴晴，蓋祥云，王金宇，趙悅孚

（青海民族大學(xué)藥學(xué)院，青海西寧 810007）

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）的肺血管異常收縮和血管重構(gòu)，導(dǎo)致右心衰竭，甚至患者死亡［1］。根據(jù)病因可將PH 分為5種類型：動脈性PH（pulmonary arterial hypertension，PAH）、左心疾病所致PH、肺部疾病和（或）低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH 和（或）其他肺動脈阻塞性病變所致PH 及不明原因所致PH［2］。目前治療藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5 抑制劑和前列環(huán)素類似物等［3］。然而這些藥物的治療主要針對前列環(huán)素、一氧化氮和內(nèi)皮素等信號通路，抑制血管異常收縮，改善血管的舒張?zhí)匦院突颊咝姆喂δ?，對于肺血管重?gòu)的影響有限［4］。因此，急需尋求更有效的方法來解決肺血管重構(gòu)問題。

血管內(nèi)皮細胞（vascular endothelial cell，VEC）在調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，通過釋放多種生長因子和血管活性介質(zhì)，調(diào)節(jié)肺血管的生理特性，影響血管收縮性和細胞生長［5］。內(nèi)皮細胞暴露于病理性刺激（包括低氧和促炎因子在內(nèi)的多種因素）下可發(fā)生動態(tài)表型轉(zhuǎn)化，低氧可促使內(nèi)皮細胞向間充質(zhì)樣表型轉(zhuǎn)化，這一過程稱為內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）［6］。

EndMT在多種心血管疾病中發(fā)揮重要作用，如心肌梗死、肺纖維化、動脈粥樣硬化和PH 等［7］。以往研究肺血管重構(gòu)機制重點關(guān)注內(nèi)皮的作用，近年來EndMT 因其在PH 肺血管重構(gòu)中的潛在作用受到越來越多的關(guān)注［8-9］。本綜述旨在闡明低氧通過轉(zhuǎn)化生長因子β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（transforming growth factor-β/bone morphogenetic protein，TGF-β/BMP）、Notch 和Wnt/β 聯(lián)蛋白信號通路誘導(dǎo)EndMT 參與肺血管重構(gòu)的機制，以期為研發(fā)治療PH 藥物提供新策略。

1 低氧誘導(dǎo)EndMT

低氧是導(dǎo)致EndMT 發(fā)展的重要因素。低氧時，內(nèi)皮細胞經(jīng)歷向間充質(zhì)表型的轉(zhuǎn)變，并且間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的程度會隨低氧刺激持續(xù)時間變化；EndMT過程中，內(nèi)皮特異性基因的抑制和間充質(zhì)標志性基因的激活是由鋅指蛋白SNAI1（zinc finger protein-SNAI1，Snai1）和鋅指蛋白SNAI2（zinc finger protein SNAI2，Slug）及扭曲相關(guān)蛋白（twist-related protein，Twist）等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控［6，10-11］。EndMT主要是VEC發(fā)生表型變化，同時內(nèi)皮細胞功能發(fā)生顯著變化［12-13］。EndMT 過程破壞內(nèi)皮的完整性，導(dǎo)致肺VEC 增殖和遷移能力增加，并且可能在將緩慢增殖的肺VEC 轉(zhuǎn)化為高度增殖的細胞類型（如肌成纖維細胞）過程中發(fā)揮重要作用［14］。

EndMT 過程導(dǎo)致血管平滑肌細胞和成纖維細胞數(shù)量異常增多，并且此過程會導(dǎo)致細胞-細胞黏附的喪失，使得內(nèi)皮細胞向血管內(nèi)層移動和血管周圍環(huán)境遷移，低氧可顯著增強內(nèi)皮細胞的遷移能力［15］。低氧誘導(dǎo)間充質(zhì)標志物和EndMT 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（如Snail 和Twist）上調(diào)，且Snail 是EndMT 過程的主調(diào)節(jié)因子［16］。EndMT 過程中，內(nèi)皮細胞失去其特異性標志物如CD31和VEC-鈣黏蛋白，并逐漸表達間充質(zhì)特異性標志物如α 平滑肌肌動蛋白（alpha smooth-muscle actin，α-SMA）、鈣調(diào)蛋白、成纖維細胞特異性蛋白1 和波形蛋白［17］。Yu 等［18］研究芍藥苷（paeoniflorin）對Sugen5416 和低氧誘導(dǎo)的PAH 大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)PAH 大鼠肺中內(nèi)皮標志物下調(diào)，間充質(zhì)標志物顯著上調(diào)，而芍藥苷處理后抑制肺中的EndMT，改善肺血管重構(gòu)。此外，BMPⅡ型受體（BMP receptor 2，BMPR2）參與芍藥苷抑制低氧誘導(dǎo)的EndMT，用小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）下調(diào)BMPR2 的表達，減弱芍藥苷對低氧誘導(dǎo)的EndMT 的抑制作用。因此，抑制EndMT過程可能成為研究和治療PH 的新方向。

2 低氧誘導(dǎo)EndMT參與肺血管重構(gòu)

肺血管重構(gòu)最重要的特征是細胞增殖、遷移和細胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致的血管內(nèi)膜、中膜和外膜的增厚，涉及VEC、平滑肌細胞和成纖維細胞等多種細胞類型［19］。EndMT 過程可引起平滑肌樣細胞異常增殖，大量的細胞外基質(zhì)蛋白表達，導(dǎo)致血管中膜增厚，進而引起血管重構(gòu)。低氧條件下，肺VEC 通過EndMT 過程轉(zhuǎn)化為平滑肌樣細胞，這些平滑肌樣細胞不僅導(dǎo)致血管的異常收縮，而且具有促增殖、遷移和產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致PH 肺血管重構(gòu)的能力［12，20］。在低氧等因素刺激下，成纖維細胞過度產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，可導(dǎo)致組織硬化，影響血管功能；在PH 中，肺VEC 通過EndMT 過程向成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化，促進細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和膠原沉積，進而導(dǎo)致肺血管重構(gòu)［21-22］。Wang 等［23］報道，丹參酚酸B 鎂（magnesium lithospermate B）可抑制肺血管中低氧誘導(dǎo)的EndMT，改善肺血管重構(gòu)，進而延緩PH的發(fā)展。

PH 中肺血管重構(gòu)的確切機制尚不清楚，但越來越多的證據(jù)表明，VEC 功能障礙是導(dǎo)致肺血管重構(gòu)的重要因素；VEC 功能障礙導(dǎo)致內(nèi)皮中多種細胞信號通路激活，進而引起VEC、肺血管平滑肌細胞和成纖維細胞異常增殖，最終導(dǎo)致肺血管重構(gòu)［24］。EndMT是PH中VEC 功能障礙的誘因之一，低氧刺激引起的血管內(nèi)皮損傷可誘導(dǎo)VEC 通過EndMT過程轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)樣細胞，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［5，25-26］。EndMT是炎癥和內(nèi)皮功能障礙之間復(fù)雜作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。低氧條件下，炎癥介質(zhì)白細胞介素1β能持續(xù)激活VEC，并通過EndMT過程將其轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)樣細胞，導(dǎo)致正常內(nèi)皮功能改變；此外，低氧可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和EndMT 的發(fā)生，炎癥可導(dǎo)致肺組織氧氣供需失衡，形成局部低氧微環(huán)境，進一步加重體內(nèi)低氧程度，協(xié)同促進EndMT 的發(fā)展，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)［25，27］。Huang 等［28］研究阿司匹林對低氧誘導(dǎo)的PH 的影響，發(fā)現(xiàn)阿司匹林可抑制低氧誘導(dǎo)的EndMT，保護VEC，進一步改善肺血管重構(gòu)。Cai等［29］研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)的PH小鼠肺動脈內(nèi)皮細胞中過氧化物酶增殖物激活受體γ共激活物1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）表達降低，而內(nèi)皮特異性過表達PGC-1α 抑制肺動脈內(nèi)皮細胞的EndMT，PGC-1α 過表達可通過抑制肺動脈內(nèi)皮細胞的EndMT，恢復(fù)內(nèi)皮功能，改善肺血管重構(gòu)，緩解PH發(fā)展。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine protein kinase 1，Akt1）對內(nèi)皮屏障的完整性至關(guān)重要。Sabbineni 等［30］研究Akt1 介導(dǎo)的β 聯(lián)蛋白信號通路在EndMT 和病理性肺血管重構(gòu)中的作用，發(fā)現(xiàn)抑制Akt1 可導(dǎo)致EndMT，并加劇肺血管重構(gòu)，使用β 聯(lián)蛋白抑制劑ICG-001 可對EndMT 和肺血管重構(gòu)進行靶向治療。因此，可以將PGC-1α 和β聯(lián)蛋白作為治療PH肺血管重構(gòu)的潛在靶點。

3 低氧誘導(dǎo)EndMT的相關(guān)信號通路

低氧誘導(dǎo)EndMT參與肺血管重構(gòu)不是一個單獨的過程，而是與多種信號通路相互作用，如TGF-β［14］、Akt/糖原合成酶激酶3β［31］（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、Wnt［32］、Jagged/Notch［33］和NF-κB［34］等，這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控低氧誘導(dǎo)End-MT 的具體機制尚不清楚，目前研究主要集中在低氧條件下信號通路中相關(guān)介質(zhì)所發(fā)生的變化。本文重點討論參與EndMT過程的TGF-β/BMP，Notch和Wnt信號通路及相關(guān)介質(zhì)。

3.1 TGF-β/BMP信號通路

BMPR2 通路的異常和TGF-β/Smad 信號通路的激活是肺血管重構(gòu)的驅(qū)動因素［35］。BMP是TGF-β超家族配體之一，BMP 與其受體結(jié)合觸發(fā)受體調(diào)節(jié)Smad1/5/8磷酸化，磷酸化的Smad1/5/8與Smad4形成異寡聚復(fù)合物，該復(fù)合物轉(zhuǎn)位到細胞核與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動BMP/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［36］。低氧顯著降低人肺動脈內(nèi)皮細胞中BMPR2 的表達；抑制Smad1/5 的磷酸化水平，導(dǎo)致BMPR2 信號功能轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，從而引起肺動脈高壓中EndMT 的發(fā)生（圖1）［18］。Yuan等［37］發(fā)現(xiàn)，丹參（Salvia miltiorrhizaBge.）中的活性成分丹酚酸A 可提高Smad1/5 的磷酸化水平，激活BMPR2/Smad 通路，抑制低氧誘導(dǎo)的人肺動脈內(nèi)皮細胞中EndMT。

圖1 低氧條件下誘導(dǎo)內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）/Smad、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、Wnt/β 聯(lián)蛋白（catenin）和Notch 信號通路. P：磷酸化；×：缺乏；BMPR：骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體；FGFR：成纖維細胞生長因子受體；CoA：共激活劑；RBPJ：重組信號結(jié)合蛋白J；HES：發(fā)狀分裂相關(guān)增強子；Frizzled：跨膜受體卷曲蛋白；LRP5/6：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6；GSK-3β：糖原合成酶激酶-3β；APC：腺瘤性激素蛋白；AXIN ：軸蛋白；CK1：酪蛋白激酶1；TCF：T 細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子；LEF：淋巴增強結(jié)合因子；↑：誘導(dǎo)，促進或增加；↓：降低；⊥：抑制.

低氧通過誘導(dǎo)TGF-β 信號通路加劇EndMT，TGF-β通路的下游介質(zhì)Smad在PH發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用；低氧促進TGF-β 誘導(dǎo)的磷酸化Smad2/3在細胞核中積累，導(dǎo)致Twist，Snail和Slug轉(zhuǎn)錄因子過表達，進一步導(dǎo)致EndMT發(fā)展（圖1）。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞中成纖維細胞生長因子受體功能下調(diào)，可促進低氧誘導(dǎo)的PH中EndMT過程，并增強TGF-β/Smad2/3 信號，而內(nèi)皮細胞中成纖維細胞生長因子受體信號的激活可抑制EndMT 過程［38-40］。Tang等［27］報道，人參皂苷Rg1 可通過增加富半胱氨酸蛋白61 表達，抑制TGF-β 信號通路激活，進而抑制低氧誘導(dǎo)EndMT 的發(fā)生，改善肺血管重構(gòu)。TGF-β超家族包括TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3，3 種亞型均能誘導(dǎo)EndMT，但TGF-β2是最有效的誘導(dǎo)劑［16］；TGF-β 信號通路參與低氧誘導(dǎo)的EndMT 過程，TGF-β2表達顯著增加，且Smad2 和Smad3 磷酸化水平均升高［41］，表明抑制TGF-β2誘導(dǎo)的EndMT 可能有利于改善PH 肺血管重構(gòu)。Twist1通過TGF-β/Smad 通路調(diào)控低氧誘導(dǎo)的EndMT，過表達的Twist1可上調(diào)TGF-β2表達和Smad2磷酸化水平，誘導(dǎo)EndMT 發(fā)生；用SB525334（Smad2 磷酸化抑制劑）處理人肺動脈內(nèi)皮細胞時，Smad2 的磷酸化水平降低，VEC-鈣黏蛋白表達上調(diào)，α-SMA 的表達下調(diào)，抑制Twist1 過表達誘導(dǎo)的EndMT［42］。內(nèi)皮細胞特異性Twist1缺陷小鼠可免受慢性低氧對PH 和肺血管重構(gòu)的影響［43］。因此，對Twist1 表達的調(diào)節(jié)可能是改善肺血管重構(gòu)的有效策略之一。

調(diào)節(jié)TGF-β/BMP 信號通路可能是一種潛在治療PH的方法，目前認為激活BMPR2 或抑制TGF-β/Smad 信號通路可改善肺血管重構(gòu)。但是由于BMP/Smad 和TGF-β/Smad2/3 信號途徑均需要Smad4 才能發(fā)揮正常的功能，因此需要深入了解Smad4 在TGF-β/BMP 信號通路中的作用［44］。此外，BMP 信號通路在實驗誘導(dǎo)的PH 中的作用可能與人類疾病中觀察到的不同，甚至可能在模型之間也會有所不同，這也限制了藥物的開發(fā)［45］。研究表明，上調(diào)或下調(diào)的微RNA（microRNA，miRNA）通過靶向血管細胞BMPR2 的表達抑制BMP 信號，但miRNA治療PH 的潛力相對有限，靶向BMP 信號的miRNA 抑制劑或miRNA 模擬物在臨床研究中仍然具有挑戰(zhàn)性。miRNA 應(yīng)用于臨床的前提是其可靶向與疾病相關(guān)的組織細胞，由于肺部的復(fù)雜性，還需進一步研究miRNA 進入肺血管內(nèi)皮細胞的特異性、安全性、效率和穩(wěn)定遞送。外源性BMPR2 基因傳遞可恢復(fù)BMPR2 信號，但需進一步改進載體技術(shù)才能轉(zhuǎn)化到臨床治療肺血管疾病。不同的治療方法取決于患者的特殊遺傳背景，為了更有效治療，還必須考慮導(dǎo)致疾病的其他遺傳和環(huán)境因素［46］。

3.2 Notch信號通路

Notch 信號通路在低氧誘導(dǎo)EndMT 中具有重要意義，Notch 通路的異常與PH 相關(guān)。低氧條件下，內(nèi)皮細胞中Notch2 表達受到抑制，而內(nèi)皮細胞中其他Notch 受體家族成員Notch1、Notch4 和平滑肌細胞中Notch3 表達均上調(diào)［47-49］。Sahoo 等［47］發(fā)現(xiàn)，低氧刺激下人肺動脈內(nèi)皮細胞中Notch2 mRNA 和蛋白表達均下調(diào)，且抑制Notch2 導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增殖和遷移能力增加，肺血管內(nèi)皮細胞遷移能力增加是EndMT 的重要特征，且肺血管重構(gòu)涉及血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的增殖，遷移等過程［14，19］。Qiao 等［48］發(fā)現(xiàn)，Notch 信號通路在肺血管重構(gòu)中具有重要作用，低氧誘導(dǎo)的PH 大鼠肺組織中Notch1、Notch3和Notch4mRNA 水平均升高，并且Notch1 和Notch 3 促進內(nèi)皮細胞向平滑肌樣細胞轉(zhuǎn)化，Notch 1和Notch 4誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的增殖和遷移增加，血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)失衡；用γ-分泌酶抑制劑（2S）-N-〔N-（3，5-二氟苯乙?；?L-丙氨酰〕-2-苯基甘氨酸叔丁酯｛N-〔N-（3，5-difluorophenacetyl）-L-alanyl〕-Sphenylglycine t-butyl ester，DAPT｝處理低氧條件下的大鼠離體血管條，發(fā)現(xiàn)PH 血管壁厚度下降，且DAPT抑制Notch通路可抑制PH大鼠血管平滑肌細胞增殖和表型轉(zhuǎn)化，最終改善肺血管重構(gòu)。

生理條件下，Notch1 信號通路處于靜息狀態(tài)，但在低氧等應(yīng)激情況下，Notch1 信號通路短暫激活。Notch 受體（Notch1，2，3 和4）與配體（如Jagged-1 和Jagged-2 蛋白）相互作用觸發(fā)γ-分泌酶，介導(dǎo)跨膜Notch 受體裂解并釋放Notch 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（notch intracellular domain，NICD），NICD 轉(zhuǎn)位至細胞核，與重組信號結(jié)合蛋白J 或其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，啟動Notch靶基因轉(zhuǎn)錄，激活下游靶基因發(fā)狀分裂相關(guān)增強子（hairy and enhancer of split，HES）（圖1）［50-51］。Wang 等［13］發(fā)現(xiàn)，低氧可激活Notch3 信號通路，并誘導(dǎo)Notch3，Jagged-1和HES1 高表達，促進肺動脈內(nèi)皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，用Notch 信號抑制劑DAPT 和敲低Jagged-1 均可抑制低氧誘導(dǎo)的EndMT，導(dǎo)致細胞活力和遷移能力顯著降低，表明Notch3 在低氧誘導(dǎo)EndMT參與肺血管重構(gòu)中具有重要作用。

上述研究表明，Notch 信號通路在低氧誘導(dǎo)EndMT 致肺血管重構(gòu)中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而Notch 通路較復(fù)雜，不同細胞上表達的Notch 受體和配體相互作用，可反向激活Notch信號通路；同一細胞上表達的受體和配體相互作用，可激活或順式抑制Notch 信號通路；Notch 信號通路的激活或抑制取決于配體；此外該通路激活或抑制可能受到受體和配體結(jié)合的親和力以及它們相對量的影響，詳細機制還需進一步研究。Notch 靶向治療研究未能達到預(yù)期，可能是由于非特異性Notch 抑制劑親和力低或者其會引起機體毒副反應(yīng)等［52-53］。開發(fā)針對特定Notch 蛋白的高選擇性抑制劑和影響Notch配體-受體相互作用的藥物可能是理想的PH 治療方法。

3.3 Wnt信號通路

Wnt 信號通路大致分為2 大類：經(jīng)典Wnt/β 聯(lián)蛋白通路和非經(jīng)典的Wnt 信號通路，兩者均參與PH的發(fā)生發(fā)展。經(jīng)典Wnt/β-聯(lián)蛋白信號通路異常調(diào)控在肺血管重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用；Wnt缺失情況下，GSK-3β磷酸化β聯(lián)蛋白，并與軸蛋白、腺瘤性激素蛋白和酪蛋白激酶1（casein kinase 1，CK1）結(jié)合降解β 聯(lián)蛋白，從而抑制Wnt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。有研究報道，PAH 患者和低氧誘導(dǎo)的PH 模型肺組織中β聯(lián)蛋白的表達水平顯著升高，β 聯(lián)蛋白積累并易位到細胞核，在核中與T細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子/淋巴增強結(jié)合因子相互作用以調(diào)節(jié)EndMT 調(diào)控基因Twist，Snail和Slug等的表達（圖1）［54-58］。研究報道，Wnt5a 表達上調(diào)可能拮抗Wnt/β 聯(lián)蛋白信號通路［59］，Zhang 等［60-61］發(fā)現(xiàn)，Wnt5a/BMP 信號通路可能是PH 肺血管重構(gòu)的潛在機制，野百合堿（monocrotaline，MCT）誘導(dǎo)的PH 大鼠肺組織Wnt5a 和Wnt11 表達水平顯著降低，而β 聯(lián)蛋白表達水平顯著升高。且低氧條件培養(yǎng)的肺動脈內(nèi)皮細胞中Wnt5a和Wnt11表達顯著降低，β聯(lián)蛋白表達增加；更重要的是，在MCT 誘導(dǎo)的PH 大鼠和低氧條件培養(yǎng)的肺動脈內(nèi)皮細胞中CD31 和VEC-鈣黏蛋白表達顯著降低，α-SMA 表達顯著升高；此外，與低氧條件培養(yǎng)的肺動脈平滑肌細胞相比，低氧條件培養(yǎng)的肺動脈內(nèi)皮細胞中沉默Wnt5a基因，BMPR2 表達和Smad1/5/8磷酸化水平顯著降低，TGF-β1表達和Smad2/3 磷酸化水平顯著增加。帕納替尼（ponatinib）是一種酪氨酸激酶抑制劑。Kang 等［62］發(fā)現(xiàn)，帕納替尼可抑制人肺微血管內(nèi)皮細胞中TGF-β1誘導(dǎo)的EndMT，且帕納替尼可通過抑制低氧誘導(dǎo)的人肺動脈平滑肌細胞中Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路和改善肺血管重構(gòu)，延緩PH 發(fā)展。研究報道，Wnt/β 聯(lián)蛋白信號通路抑制劑和激動劑包括LRP5/6 抑制劑、散亂蛋白抑制劑、CK1 激動劑和靶向β 聯(lián)蛋白/TCF轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的抑制劑（如4-硫脲基-苯磺酰胺衍生物L(fēng)F3）等［63］，但僅有少部分在PH模型中進行了測試，如LF3。Lei等［64］發(fā)現(xiàn)，LF3 可通過抑制平滑肌細胞的遷移和增殖改善PH，表明LF3 可能對肺血管重構(gòu)有潛在的治療作用。但Wnt 激活劑和抑制劑之間存在相互作用，可能導(dǎo)致不良事件發(fā)生，因此藥物的安全性方面也值得進一步研究?？紤]到Wnt信號通路的復(fù)雜性、信號組分的大量存在及其與其他信號通路（如Notch和BMP信號）的串?dāng)_程度，目前很難找到疾病中特異性靶向Wnt 信號通路的安全有效的藥物［65-66］。

4 結(jié)語

PH 是一種破壞性血管疾病，其特征是肺血管異常收縮和血管重構(gòu)，導(dǎo)致肺動脈壓力升高、右心室肥厚，最終導(dǎo)致右心室功能衰竭，甚至患者死亡。肺血管重構(gòu)包括VEC 功能障礙、肺動脈平滑肌細胞過度增殖、細胞外基質(zhì)沉積和炎癥等。目前，許多針對PH的藥物研究傾向于擴張血管，提高患者生存率，臨床上尚無有效改善PH肺血管重構(gòu)的藥物。如前所述，許多體外和體內(nèi)研究均表明EndMT通過多種信號通路參與肺血管重構(gòu)，促進PH 的發(fā)展，因此抑制EndMT 可能是改善PH 的有效策略。但PH 病理機制復(fù)雜，還需深入研究肺血管重構(gòu)中TGF-β，Wnt 和Jagged/Notch 信號通路之間及它們與其他信號通路的相互調(diào)節(jié)作用，從而發(fā)現(xiàn)更多藥物靶點和有效的疾病防治策略。同時研究表明，一些天然產(chǎn)物在PH 實驗?zāi)Ｐ椭携熜Т_切，但缺乏有效的臨床實踐，不能準確指導(dǎo)臨床治療，對具開發(fā)潛力的天然產(chǎn)物，如芍藥苷、丹酚酸A 和人參皂苷Rg1 等進行更深入研究有望研發(fā)出安全、有效的PH 臨床治療藥物。