瑞馬唑侖對(duì)體外循環(huán)下心臟瓣膜置換手術(shù)老年患者的應(yīng)用效果觀察

樊 青, 朱爽爽, 孟慧芳, 張訓(xùn)功

1 對(duì)象與方法

1.1樣本量計(jì)算 據(jù)報(bào)道,心臟手術(shù)患者POD的發(fā)生率為11%～46%[7]。本研究假設(shè)術(shù)后3 d內(nèi)POD的基線發(fā)生率為25%,并認(rèn)為POD發(fā)生率升高15%會(huì)產(chǎn)生顯著差異,故假設(shè)使用瑞馬唑侖后POD發(fā)生率為40%。設(shè)雙側(cè)α=0.05,把握度即1-β為0.8,觀察組與對(duì)照組樣本量比值為1∶1,參照Chow等[8]提出的樣本量計(jì)算方法,采用R統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算得到每組所需樣本量為150例?？紤]10%的失訪率,最終每組至少需要納入167例患者。

1.2研究對(duì)象 招募2022年6月至2023年6月鄭州人民醫(yī)院收治的擇期行CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)的老年患者334例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為瑞馬唑侖組(R組)和丙泊酚組(P組),每組167例。患者及家屬、外科醫(yī)師、POD評(píng)估者和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理者均對(duì)分組和干預(yù)方法未知。R組術(shù)后行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治療者2例,行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)治療者3例,研究中拒絕繼續(xù)參與者2例,最終納入160例;P組術(shù)后行ECMO治療者3例,行IABP治療者2例,術(shù)后發(fā)生腦梗死1例,研究中無法繼續(xù)參與者2例,最終納入159例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1,具有可比性。本研究獲鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)[批號(hào):(2022)倫申第(05-01)],研究對(duì)象或其授權(quán)人知情同意參與。

表1 兩組基線資料比較

1.3納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)因心臟瓣膜病需擇期行CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)患者。(2)年齡65～79歲。(3)BMI為19.0～24.9 kg/m2。(4)ASA分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死者。(2)有神經(jīng)及精神疾病史者。(3)MMSE評(píng)分<23分者。(4)合并嚴(yán)重的視聽障礙,或因無法說普通話而無法溝通者。(5)急診手術(shù)和同期手術(shù)者。(6)合并嚴(yán)重的肝腎功能異常者。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)接受肺部手術(shù)、胸膜腔手術(shù)、胸壁手術(shù)等胸外科手術(shù)者。(2)術(shù)后發(fā)生腦血管意外,需行ECMO或IABP者。(3)研究過程中拒絕或無法繼續(xù)參與研究者。

1.4麻醉方法

1.4.1 R組 患者進(jìn)入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)心率、心電圖、無創(chuàng)性血壓和血氧飽和度。靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/(kg·h)以鎮(zhèn)靜。橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓。麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜脈注射甲苯磺酸瑞馬唑侖(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)H20190034)0.2～0.3 mg/kg,隨后靜脈注射舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,批號(hào)31A060312)1～2 μg/kg,待腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index,BIS)降至50左右時(shí)靜脈推注羅庫(kù)溴銨(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,批號(hào)2304407)0.6～0.8 mg/kg?？梢曄滦袣夤軆?nèi)插管,機(jī)械通氣,呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置:吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,FiO2)為50%～80%,潮氣量為8 mL/kg,呼吸頻率為10～15次/min,呼氣末正壓為5 cmH2O,吸呼比為1∶2,術(shù)中通過調(diào)整呼吸頻率將呼氣末二氧化碳分壓保持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持期間,以0.5～1.0 mg/(kg·h)速率靜脈泵注瑞馬唑侖,以0.5～1.0 μg/(kg·h)速率靜脈泵注舒芬太尼,以0.3～0.6 mg/(kg·h)速率靜脈泵注羅庫(kù)溴銨,必要時(shí)單次追加舒芬太尼。術(shù)中維持BIS值在40～50,連續(xù)監(jiān)測(cè)體溫并維持在36.0～37.0 ℃(CPB期間體溫為32.0～34.0 ℃)。術(shù)中使用血管活性藥如硝酸甘油、腎上腺素等維持收縮壓在90～120 mmHg。術(shù)畢不拔除氣管導(dǎo)管,將患者送至重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)。

1.4.2 P組 麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜脈注射丙泊酚(北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司,批號(hào)2003085)1.0～2.0 mg/kg,麻醉維持期間以4～10 mg/(kg·h)速率靜脈泵注丙泊酚。其他操作同R組。

1.5POD評(píng)估 于術(shù)后每隔12 h由經(jīng)過訓(xùn)練的護(hù)士采用重癥監(jiān)護(hù)室意識(shí)障礙評(píng)估法(confusion assessment method-intensive care unit,CAM-ICU)和Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜量表(Richmond Agitation and Sedation Scale,RASS)進(jìn)行評(píng)判[10]。CAM-ICU的4個(gè)特征:(1)起病急,病程波動(dòng)大。(2)注意力不集中。(3)思維混亂。(4)意識(shí)改變(RASS評(píng)分不等于0)。POD陽(yáng)性定義為在術(shù)后12 h至3 d內(nèi),同時(shí)存在特征(1)、(2)和(3),或者同時(shí)存在特征(1)、(2)和(4)。POD嚴(yán)重程度評(píng)估方法:根據(jù)癥狀(1)、(2)、(3)和(4)的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估,每一項(xiàng)癥狀均分為缺如:0分;輕度:1分;顯著:2分?？偡?分為正常,1分為輕度譫妄,2分為中度譫妄,3～8分為重度譫妄[10]。記錄POD持續(xù)時(shí)間:從確診發(fā)生POD至POD癥狀消失的時(shí)間。

1.6術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果評(píng)估 于術(shù)后6 h、12 h、24 h和48 h采用視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)及Ramsay鎮(zhèn)靜量表進(jìn)行鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果評(píng)估[11]。VAS評(píng)分總分為10分,得分越高提示疼痛感越強(qiáng)烈。Ramsay鎮(zhèn)靜量表評(píng)分:1分表示煩躁易怒;2分表示意識(shí)清醒和合作;3分表示嗜睡和聽從指令;4分表示淺睡眠,可喚醒;5分表示深睡眠,較強(qiáng)的刺激可喚醒;6分表示更深睡眠,對(duì)強(qiáng)刺激無反應(yīng)。2～4分認(rèn)為鎮(zhèn)靜適當(dāng),5～6分認(rèn)為鎮(zhèn)靜過度。

1.7手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo) 記錄手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo),包括手術(shù)時(shí)間、CPB時(shí)間、麻醉時(shí)間、失血量等。

1.8術(shù)中及術(shù)后不良事件 記錄術(shù)中及術(shù)后不良事件發(fā)生情況,包括術(shù)中竇性心動(dòng)過緩/過速、低血壓/高血壓、呼吸抑制,以及術(shù)后惡心嘔吐、切口感染、皮膚瘙癢、頭暈等。

2 結(jié)果

2.1兩組手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo)比較 與P組比較,R組患者術(shù)后麻醉蘇醒時(shí)間、拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間更短,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組CPB時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、舒芬太尼消耗量、升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、失血量、液體入量、術(shù)中機(jī)械通氣時(shí)間及術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo)比較

2.2兩組POD發(fā)生情況比較 術(shù)后3 d內(nèi),兩組POD發(fā)生率、嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組POD發(fā)生情況比較

2.3兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分及Ramsay鎮(zhèn)靜量表評(píng)分比較 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜量表評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分及Ramsay 鎮(zhèn)靜量表評(píng)分比較分]

2.4兩組術(shù)中及術(shù)后不良事件發(fā)生情況比較 R組術(shù)中竇性心動(dòng)過緩和低血壓發(fā)生率低于P組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組術(shù)中及術(shù)后不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

3.1本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于老年患者,在接受CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)時(shí)分別給予瑞馬唑侖和丙泊酚進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和維持后,患者POD發(fā)生率分別為34.38%和29.56%,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組POD嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間亦無顯著性差異。這提示瑞馬唑侖在此類老年手術(shù)患者中使用并未產(chǎn)生顯著的術(shù)后腦功能障礙。丙泊酚是一種快速起效的靜脈鎮(zhèn)靜催眠藥,但具有抑制心肺系統(tǒng)、低血壓、缺氧和竇性心動(dòng)過緩等風(fēng)險(xiǎn),尤其是在心功能較差的患者中更易導(dǎo)致心臟儲(chǔ)備功能下降和低血容量[12]。瑞馬唑侖是一種超短效γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑,起效快,心血管抑制程度可控,呼吸抑制較輕[13],這與其能通過非特異性酯酶在體內(nèi)快速代謝有關(guān),因此該藥物可用于肝腎功能不全的患者。此外,瑞馬唑侖快速新陳代謝的特性決定了其在長(zhǎng)時(shí)間和大劑量輸注后不會(huì)在體內(nèi)蓄積,且氟馬西尼可迅速逆轉(zhuǎn)其作用,安全性好[14]。由于其溫和的心肺系統(tǒng)抑制作用,瑞馬唑侖在臨床試驗(yàn)中作為丙泊酚或右美托咪定的替代藥物[15]?？傊?瑞馬唑侖的多種優(yōu)點(diǎn)可確?；颊咝g(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的平穩(wěn),減少術(shù)后并發(fā)癥,尤其是腦部并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2有研究表明,瑞馬唑侖可減少甲狀腺相關(guān)眼病眼眶減壓術(shù)患者POD的發(fā)生及抑制應(yīng)激反應(yīng)[16]。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究中,對(duì)擇期行胸腔鏡手術(shù)患者給予瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼進(jìn)行干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、前列腺素E2、白細(xì)胞介素-17、腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇及空腹血糖水平均下降[17]。提示瑞馬唑侖可抑制炎性反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng),對(duì)手術(shù)患者具有較好的益處。

3.3本研究結(jié)果顯示,采用瑞馬唑侖進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和維持的患者術(shù)中竇性心動(dòng)過緩和低血壓發(fā)生率均顯著下降,提示瑞馬唑侖對(duì)手術(shù)患者圍術(shù)期的血流動(dòng)力學(xué)影響較小。有研究表明,瑞馬唑侖全麻誘導(dǎo)可保持高危手術(shù)患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[18]。與丙泊酚相比,瑞馬唑侖對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)患者全身麻醉誘導(dǎo)期血流動(dòng)力學(xué)的影響更小,安全性更高[19]。因此,瑞馬唑侖對(duì)非心臟手術(shù)和心臟手術(shù)患者均有較好的血流動(dòng)力學(xué)保護(hù)作用,使該藥物在臨床鎮(zhèn)靜中得到廣泛應(yīng)用[20]。

3.4本研究結(jié)果顯示,R組患者術(shù)后麻醉蘇醒時(shí)間、拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間均較P組顯著縮短,這與瑞馬唑侖的獨(dú)特藥理特性有關(guān)。李會(huì)新等[21]的研究報(bào)道也顯示,相較于丙泊酚,瑞馬唑侖用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持可提升老年患者術(shù)后3 d和30 d時(shí)的康復(fù)評(píng)分40(the Quality of Recovery-40,QoR-40)問卷評(píng)分,縮短術(shù)后住院時(shí)間,降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。提示瑞馬唑侖有助于患者術(shù)后快速康復(fù)。

綜上所述,與丙泊酚比較,瑞馬唑侖用于CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)老年患者的全身麻醉誘導(dǎo)和維持并不會(huì)提高POD發(fā)生率,且安全性好,有助于患者術(shù)后快速康復(fù)。但本研究樣本量較少,且未能進(jìn)一步分析術(shù)后鎮(zhèn)痛策略與長(zhǎng)期認(rèn)知障礙或癡呆的關(guān)系,有待進(jìn)一步驗(yàn)證。