多參數(shù)MRI影像組學在術前預測胰腺導管腺癌淋巴結轉移中的價值

曾飄娥，曲超，崔景景，修典榮，劉劍羽，袁慧書*

0 引言

胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）居我國總體惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第9 位 和 第6 位[1]。PDAC 預 后 極 差，淋 巴 結 轉 移（lymph node metastasis, LNM）是PDAC 預后較差的重要影響因素[2]。AJCC 更新的第八版TNM 系統(tǒng)更加強調(diào)了LNM 在預后評估中的意義。同時NCCN指南和中國胰腺癌診療指南（2022 年版）建議對伴有區(qū)域LNM 等高危因素的PDAC 可以考慮新輔助治療[3-4]。因此，術前準確識別PDAC 的淋巴結狀態(tài)對患者的預后評估和治療方案制訂具有重要意義。目前基于術前影像形態(tài)學對PDAC 淋巴結狀態(tài)評估的能力較差。文獻報道淋巴結大小不能作為術前LNM的可靠性指標[5-6]。表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）可以定量評估組織內(nèi)水分子擴散程度，從而間接反映腫瘤的組織學成分和侵襲性。影像組學可以提取肉眼無法識別的定量的、高通量的影像特征，反映病變的生物學行為[7]。先前的研究表明，基于CT 圖像的影像組學在淋巴結狀態(tài)評估及預后預測中有一定的價值。既往有研究探索MRI影像組學對PDAC 淋巴結狀態(tài)評估價值，但基于ADC 圖影像組學的附加價值尚不清楚，且無與臨床及影像形態(tài)學預測模型的對比研究。本研究擬聯(lián)合常規(guī)MRI 及ADC 圖的影像組學特征構建多參數(shù)MRI 影像組學模型術前評估PDAC 淋巴結狀態(tài)，并與建立的常規(guī)MRI 影像組學模型和臨床模型比較，探索基于ADC圖影像組學的附加價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，已通過北京大學第三醫(yī)院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：IRB00006761-LM2021120。

本研究為單中心、回顧性臨床研究，連續(xù)性收集2012年1月至2021年6月在我院進行手術并病理確診為PDAC患者的臨床及影像資料。入組標準：（1）接受了手術切除和區(qū)域淋巴結清掃術；（2）術前2 周內(nèi)的MRI 圖像完整。排除標準：（1）因局部晚期胰腺癌行姑息性手術或R2 切除；（2）術前接受放療或化療；（3）圖像偽影嚴重。按照LNM 以病理報告將PDAC分為伴有LNM 和不伴LNM。按照7∶3 的比例隨機分為訓練集與驗證集。

1.2 MRI掃描

MRI 影像數(shù)據(jù)包含常規(guī)MRI 及擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）。MRI 掃描采用3 T MRI 掃描儀（Discovery MR750, GE Healthcare,USA），8 通道體部相控陣線圈。掃描序列及參數(shù)：（1）軸位脂肪抑制T2WI 序列，重復時間（repetition time, TR）/回波時間（echo time, TE）15 000 ms/81 ms，層厚6.0 mm，層間距1 mm，視野32 cm×32 cm，矩陣320×320；（2）軸位肝臟快速容積成像T1WI序列，TR/TE 4 ms/2.4 ms，層厚5.0 mm，視野36 cm×36 cm，矩陣264×256；（3）軸位T1WI 動態(tài)增強MRI，高壓注射器將釓對比劑（Beilu Pharmaceutical, Beijing, China）以2 mL/s 的速率及0.2 mmol/kg 的劑量團注到前臂靜脈，注射對比劑后33～38 s 掃描動脈期，70～75 s 掃描門脈期圖像；（4）用軸位、自由呼吸、單次發(fā)射回波平面成像進行DWI 序列掃描，TR/TE 7 500 ms/62 ms；層厚6.0 mm；層間距1.0 mm；帶寬250 kHz；視野35 cm×35 cm；矩陣160×160，8 個b 值（0、25、50、100、200、500、800、1 000 s/mm2）。

1.3 臨床及影像學特征的采集

臨床特征：采集納入患者的性別、年齡、是否黃疸、術前糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9,CA19-9）、術前血清總膽紅素值等臨床特征。

原發(fā)腫瘤影像學特征包括（1）腫瘤大??；（2）腫瘤部位；（3）胰管擴張；（4）胰體尾萎縮；（5）強化程度（對比正常胰腺實質(zhì)）；（6）邊緣強化：定義為不規(guī)則環(huán)狀強化，在動態(tài)增強圖像上具有相對低血供的中心區(qū)域；（7）胰腺周圍腫瘤浸潤；（8）動脈侵犯；（9）靜脈侵犯。

淋巴結評估：測量最大淋巴結的短徑和長徑。

ADC 值測量：以常規(guī)和動態(tài)增強MRI 掃描為參考，在DWI 圖像（b=1 000 s/mm2）上原發(fā)腫瘤最大橫截面積手動勾畫感興趣區(qū)（region of interest, ROI），最大限度地排除囊變壞死區(qū)域。由兩名分別具有7年和5年腹盆影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師不知曉病理淋巴結狀態(tài)結果的情況分別獨立測量，以平均值作為最終ADC值。

1.4 影像組學分析

影像組學分析流程包括：ROI 勾畫；影像組學特征提??；影像組學特征選擇；模型構建和評價。本研究中ROI 勾畫和特征提取在Research Portal V1.1 平臺（上海聯(lián)影智能有限公司）完成。

ROI 勾畫：沿著原發(fā)腫瘤邊界逐層勾畫，盡量避開明顯囊變區(qū)域。最初由一名5 年診斷經(jīng)驗的放射科住院醫(yī)師勾畫所有圖像ROI。一個月后，隨機選擇其中30 例患者圖像，由另一位7 年診斷經(jīng)驗的放射科主治醫(yī)師重新繪制ROI，計算組間相關系數(shù)（inter-class correlation coefficient, ICC），以評估從兩名放射科醫(yī)生繪制的ROI 中提取影像組學特征的可重復性。兩名醫(yī)師除了知曉勾畫對象是PDAC 外，對LNM狀態(tài)不知曉。

影像組學特征提?。簣D像預處理步驟包括像素歸一化和重采樣。每個ROI 中提取出1 094 個特征，包括從原始圖像中提取的104個特征（基于形態(tài)和大小特征、一階特征和紋理特征）和通過小波濾波器及高斯-拉普拉斯濾波器轉換得到的990 個特征。本研究共提取了來自T1WI、T2WI、動脈期、門脈期及ADC圖的共5 470（1 094×5）個影像組學特征。

影像組學特征選擇：保留其中ICC≥0.75 的影像組學特征。采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回歸選出最相關的特征用于下一步的模型構建。根據(jù)LASSO回歸篩出的影像組學特征及其對應的相關系數(shù)相乘之總和得到Radscore。

模型構建：分別建立基于常規(guī)MRI 圖像（T1WI、T2WI、動脈期及門脈期圖像）影像組學模型（影像組學模型1）和聯(lián)合常規(guī)MRI 及ADC 圖的影像組學模型（影像組學模型2）。在訓練集中，通過單因素和多因素向前逐步邏輯回歸分析篩選出與LNM 相關的臨床及影像學特征，建立LNM 的術前診斷臨床影像學（clinical and radiographic, CR）模型。

模型效能評價：計算訓練集和驗證集中模型預測LNM 的受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）值。以最大約登指數(shù)為最佳診斷截斷值，計算其對應的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確率等評價指標。使用DeLong 檢驗比較各預測模型的診斷效能。采用校準曲線和Hosmer-Lemeshow 檢驗評估模型的校準度。決策曲線分析（decision curve analysis, DCA）來評估模型的臨床實用性。

1.5 統(tǒng)計分析

統(tǒng)計分析軟件包括SPSS 22.0（SPSS Inc, Chicago,USA）、MedCalc Version 15.0（MedCalc Software Ltd.,Ostend, Belgium）和R軟件包（version 3.5.2）。分類資料用頻數(shù)（百分比）表示，其組間差異比較采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。采用Kolmogorov-Smimov檢驗連續(xù)性變量的正態(tài)性。正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均值±標準差來表示，組間差異比較采用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)（四分位數(shù)間距），組間差異比較采用Mann-WhitaeyU檢驗。AUC 評估模型的診斷效能。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究最終218例PDAC納入，伴LNM 97例，不伴LNM 121 例。按照7∶3 的比例隨機分為訓練集（152例）和驗證集（66例）。病例入組流程詳見圖1。

2.2 模型構建

在訓練集中，臨床及影像學特征單因素及多因素邏輯回歸結果顯示，術前CA19-9 升高、腫瘤大小、胰體尾萎縮及ADC 值是術前預測LNM 的獨立因素（表1），根據(jù)這4 個因素構建出預測LNM 的CR 模型，并繪制了列線圖（圖2）。LASSO 回歸選擇出7個與LNM 最相關的影像組學特征（圖3A），包括3 個來自T2WI 圖像，3 個來自動脈期圖像和1 個來自門脈期圖像的組學特征構建影像組學模型1；選擇出11個與LNM相關的影像組學特征，包括2個來自T2WI圖像，3 個來自動脈期圖像，1 個來自門脈期圖像和5 個來自ADC 圖的影像組學特征構建影像組學模型2（圖3B）。

表1 預測胰腺導管腺癌淋巴結轉移的臨床及影像學特征單因素和多因素分析Tab.1 Univariate and multivariate analysis of clinical and radiological features of predicting lymph node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma

圖2 臨床影像學模型術前預測胰腺導管腺癌淋巴結轉移列線圖。圖3 LASSO回歸分析結果。3A：基于T1WI、T2WI、動脈期和門脈期圖像影像組學特征進行LASSO 回歸，篩選出與淋巴結轉移最相關的影像組學特征，構建影像組學模型1；3B：基于T1WI、T2WI、動脈期、門脈期圖像和ADC 圖的影像組學特征進行LASSO回歸，篩選出與淋巴結轉移最相關的影像組學特征，構建影像組學模型2。CA19-9：糖類抗原19-9；ADC：表觀擴散系數(shù)；LASSO：最小絕對收縮和選擇算子。Fig.2 Nomogram of clinical radiological model for preoperatively predicting lymph node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma.Fig.3 Results of LASSO regression analysis.3A: LASSO regression is used to select radiomics features from T1WI, T2WI, arterial phase and portal venous phase images to develop radiomics model 1; 3B: LASSO regression is performed on the radiomics features derived from T1WI, T2WI, arterial phase, portal venous phase images and ADC maps to select to develop radiomics model 2.CA19-9: carbohydrate antigen 19-9; ADC: apparent diffusion coefficient; LASSO: least absolute shrinkage and selection operator.

2.3 模型效能評價

影像組學模型2 術前預測LNM 的AUC 值最高，高于CR 模型（訓練集：0.854 vs.0.741，P=0.009；驗證集：0.839 vs.0.674，P=0.023）及影像組學模型1（訓練集：0.854 vs.0.818，P=0.044；驗證集：0.839 vs.0.702，P=0.041），差異具有統(tǒng)計學意義；影像組學模型1 的預測效能高于CR 模型（訓練集：0.818 vs.0.741，P=0.095；驗證集：0.702 vs.0.674，P=0.759），但差異不具有統(tǒng)計學意義（表2、圖4）。

表2 不同模型術前預測胰腺導管腺癌淋巴結轉移的效能Tab.2 The efficacy of different models in preoperative prediction of lymph node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma

圖4 不同模型術前預測胰腺導管腺癌淋巴結轉移的受試者工作特征曲線。4A：訓練集；4B：驗證集。AUC：曲線下面積；CR model（CR 模型）：臨床及影像學模型；radiomics model 1（影像組學模型1）：基于常規(guī)MRI影像組學特征建立的模型；radiomics model 2（影像組學模型2）：聯(lián)合常規(guī)MRI和表觀擴散系數(shù)圖影像組學特征建立的模型。圖5 不同模型預測胰腺導管腺癌淋巴結轉移的校準曲線圖。ADC：表觀擴散系數(shù)。Fig.4 Receiver operating characteristic curves of different models for preoperatively predicting lymph node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma.4A:training set; 4B: validation set.AUC: area under the curve; CR model: clinical and radiological model; radiomics model 1: the model based on conventional MRI radiomics features; radiomics model 2: combined radiomics features of conventional MRI and apparent diffusion coefficientmap.Fig.5 Calibration curves of different models for predicting lymph node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma.ADC: apparent diffusion coefficient.

校準曲線分析顯示單個模型術前預測LNM 時預測概率的估計值和實際觀察值之間均具有較好的一致性（圖5）。三個模型預測LNM 的DCA 顯示，訓練集和驗證集中的大部分閾值概率范圍內(nèi)，影像組學模型2 比影像組學模型1 和CR 模型具有更高的凈效益（圖6）。圖7 顯示一例PDAC 患者，病理診斷伴有LNM，影像組學模型2 評估正確，而影像組學模型1及CR模型評估錯誤。圖8顯示一例PDAC患者，病理不伴LNM，影像組學模型2、影像組學模型1 以及CR模型均評估正確。

圖6 不同模型術前預測胰腺導管腺癌淋巴結轉移的決策曲線圖。6A：訓練集；6B：驗證集。CR model（CR 模型）：臨床及影像學模型；radiomics model 1（影像組學模型1）：基于常規(guī)MRI 影像組學特征建立的模型；radiomics model 2（影像組學模型2）：聯(lián)合常規(guī)MRI和表觀擴散系數(shù)圖影像組學特征建立的模型。Fig.6 Decision curves of different models for preoperatively predicting lymph node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma.6A: training set; 6B: validation set.CR model: clinical and radiological model;radiomics model 1: the model based on conventional MRI radiomics features; radiomics model 2: combined radiomics features of conventional MRI and apparent diffusion coefficientmap.

圖7 男，66歲，胰頸后部見稍長T2信號（7A，箭），動脈期低強化（7B，箭），擴散加權成像圖像呈稍高信號（7C，箭），表觀擴散系數(shù)圖像呈稍低信號（7D，箭），腫瘤大小2.4 cm，病理診斷為胰腺導管腺癌，伴有淋巴結轉移。聯(lián)合常規(guī)MRI和表觀擴散系數(shù)圖影像組學特征建立的影像組學模型2預測淋巴結轉移陽性，基于常規(guī)MRI影像組學特征建立的影像組學模型1和臨床影像學模型預測淋巴結陰性。Fig.7 A 66-year-old male patient presented with slightly hyperintense T2 signal in the posterior part of the pancreatic neck (7A, arrow), hypoenhancement in the arterial phase (7B, arrow), slightly hyperintensity on diffusion-weighted imaging (7C, arrow), and slightly hypointensity on apparent diffusion coefficient images(7D, arrow).The tumor size was 2.4 cm.The tumor was pathologically diagnosed as pancreatic ductal adenocarcinoma with lymph node metastasis.Radiomics model 2 based on conventional MRI radiomics features and apparent diffusion coefficient map radiomics features predicted positive lymph node metastasis, and radiomics model 1 based on conventional MRI radiomics features and clinical and radiological model predicted negative lymph nodes.

圖8 男，47歲，胰頭鉤突見稍長T2信號（8A，箭），動脈期低強化（8B，箭），擴散加權成像圖像呈高信號（8C，箭），表觀擴散系數(shù)圖像呈低信號（8D，箭），腫瘤大小2.2 cm，病理診斷胰腺導管腺癌，不伴有淋巴結轉移。聯(lián)合常規(guī)MRI和表觀擴散系數(shù)圖影像組學特征建立的影像組學模型2、基于常規(guī)MRI影像組學特征的影像組學模型1和臨床影像學模型均預測為淋巴結陰性。Fig.8 A 47-year-old male patient presented with slightly hyperintense T2 signal in the uncinate process of pancreatic head (8A, arrow), hypoenhancement in the arterial phase (8B, arrow), hyperintensity on diffusion-weighted imaging (8C, arrow), and hypointensity on apparent diffusion coefficient images (8D, arrow).The tumor size was 2.2 cm.The tumor was pathologically diagnosed as pancreatic ductal adenocarcinoma without lymph node metastasis.Radiomics model 2 based on conventional MRI radiomics features and apparent diffusion coefficient map radiomics features, radiomics model 1 based on conventional MRI radiomics features,and clinical and radiological model predicted negative lymph nodes.

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合常規(guī)MRI 及ADC 圖影像組學特征構建的多參數(shù)MRI影像組學模型具有術前預測PDAC 患者LNM 的潛能，且其預測效能優(yōu)于基于常規(guī)MRI 的影像組學模型和臨床模型，可作為術前評估PDAC患者淋巴結狀態(tài)的方法。

3.1 臨床及影像學特征術前預測PDAC LNM

本研究中，腫瘤大小、術前CA19-9 升高、胰體尾萎縮及ADC 值是術前預測LNM 獨立的預測因素。LNM 與原發(fā)腫瘤大小有關，原發(fā)腫瘤增大是LNM 的危險因素，這與報道的文獻結果一致[8]。術前CA19-9 對LNM 預測有一定價值，但目前文獻報道CA19-9預測LNM的截斷值并不統(tǒng)一[9-10]。

LEE 等[11]測量胰腺癌區(qū)域淋巴結的ADC 值，發(fā)現(xiàn)轉移性淋巴結的ADC值明顯低于良性淋巴結。轉移性淋巴結的腫瘤細胞數(shù)量和核質(zhì)比的增加以及惡性腫瘤細胞外間隙的減少限制了水的擴散，導致ADC 減低。但是在實際臨床工作中，測量淋巴結ADC 值來診斷LNM 難以操作。因為通常區(qū)域內(nèi)有多發(fā)淋巴結，難以確定以測量哪個淋巴結為標準。其次轉移淋巴結和正常淋巴結均較小，容易導致ADC 值測量可重復性差。LNM 已被證明與多種情況下原發(fā)腫瘤的組織學特征和影像學表現(xiàn)有關[12]。本研究是通過測量PDAC原發(fā)腫瘤的ADC值來預測LNM，發(fā)現(xiàn)伴有LNM 患者原發(fā)腫瘤ADC 值顯著性低于不伴有LNM患者，與SHI等[13]研究一致。

3.2 影像組學術前預測PDAC LNM

目前一些研究表明，基于CT 的影像組學在預測PDAC 的LNM 方面有價值[14-17]。與CT 相比，MRI 無電離輻射暴露，提供了更好的軟組織分辨率，在診斷早期PDAC 方面優(yōu)于CT[18]。本研究勾畫了整個腫瘤并從和多序列、多期MRI圖像中提取影像組學特征，綜合反映腫瘤異質(zhì)性[19]。本研究提取常規(guī)MRI 圖像的影像組學特征來構建影像組學模型，發(fā)現(xiàn)術前預測LNM 具有良好的準確性，訓練集診斷準確度為76.3%，驗證集診斷準確度為71.2%，這與既往研究[20-23]的研究結果一致。但SHI等[20]研究是將≤3枚陽性淋巴結定義為陰性LNM，＞3 枚陽性淋巴結定義為陽性LNM。因此，他們建立的模型實際上是區(qū)分PDAC 的N0/N1 和N2 期LNM。本研究發(fā)現(xiàn)基于常規(guī)MRI 影像組學模型有助于無創(chuàng)地術前預測PDAC淋巴結狀態(tài)，診斷效能高于本研究建立的CR 模型，但差異無統(tǒng)計學意義。

本研究提取ADC 圖的影像組學特征，發(fā)現(xiàn)基于聯(lián)合常規(guī)MRI 和ADC 功能圖構建的影像組學模型對LNM 的預測能力最高，顯著性高于基于常規(guī)MRI圖像構建的影像組學模型和CR 模型，這進一步說明了ADC 對預測LNM 的重要價值?；贏DC 圖的影像組學模型對LNM 的預測能力已在宮頸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌及前列腺癌等腫瘤中得到驗證[24-30]。WU 等[26]在研究影像組學評價宮頸鱗狀細胞癌病理特征時發(fā)現(xiàn)，功能圖對宮頸鱗狀細胞癌的病理特征鑒別價值優(yōu)于解剖圖，ADC 圖對LNM 的預測效能最好，與本研究一致。既往有研究構建基于DWI 圖像影像組學特征來預測LNM[31-32]。本研究是提取ADC圖的影像組學特征，而不是DWI 圖像。這是考慮到DWI 的信號強度變化取決于組織的ADC 狀態(tài)和運動敏感梯度。b 值的選擇會顯著影響DWI 圖像的紋理分析[24]。ADC 目前已廣泛運用于臨床，ADC 影像組學特征有望將來在協(xié)助LNM評估中發(fā)揮作用。

3.3 局限性及展望

首先，本研究影像組學模型是單中心回顧性研究，僅進行了內(nèi)部驗證，未來可以進一步擴大樣本量，納入多中心的數(shù)據(jù)，進行外部驗證以及前瞻性驗證，增加模型的泛化性；其次，僅研究了ADC 圖的影像組學特征，未來可以進一步探究體素內(nèi)不相干運動、擴散峰度成像等功能成像的影像組學特征預測PDAC患者LNM 的價值；最后，本研究由于樣本量較少，未進一步探索N1、N2 期分類以及N0、N1、N2 三分類模型；另外，目前胰腺影像組學研究病灶的勾畫多是基于人工手動勾畫，費時費力，未來準確的半自動或全自動分割方式使影像組學操作盡可能簡化，增加影像組學在臨床應用的可能性。

4 結論

綜上所述，聯(lián)合常規(guī)MRI 及ADC 圖建立的多參數(shù)MRI 影像組學模型具有術前預測LNM 的潛能，且效能顯著性優(yōu)于常規(guī)MRI影像組學模型及CR 模型，為影像組學在胰腺癌的個性化綜合治療提供參考。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：袁慧書設計并實施本研究的方案，參與論文重要內(nèi)容的修改，獲得北京市自然科學基金項目資助；曾飄娥醞釀設計并實施研究，起草和撰寫稿件，參與論文重要內(nèi)容的修改，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；曲超、崔晶晶、修典榮、劉劍羽獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對論文重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究工作各方面的誠信問題負責。