腫瘤瘤周的影像組學(xué)研究進(jìn)展

侯娟，劉文亞

0 引言

腫瘤瘤周是指腫瘤實(shí)體與健康組織交界區(qū)。研究表明，瘤周組織在宏觀上表現(xiàn)與正常組織相同，但實(shí)際已具有微觀的異質(zhì)性[1]。長期以來，大多數(shù)研究都側(cè)重于腫瘤瘤體組織的研究，而隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）的研究不斷深入，GU 等[2]首次提出腫瘤周圍微環(huán)境（peritumor microenvironment, PME）的概念，并通過研究證實(shí)肝癌的PME 中具有獨(dú)特的微環(huán)境，其參與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的全過程，對(duì)腫瘤的診斷和治療具有重要意義。在許多上皮性癌癥的癌旁組織中已經(jīng)鑒定出遺傳、表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組的改變，包括頭頸部、結(jié)直腸、皮膚、膀胱、肺、前列腺、卵巢和乳腺等[3]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在完全切除病灶的情況下，90%的復(fù)發(fā)發(fā)生在宏觀正常的瘤周腦區(qū)[4]。然而，大體形態(tài)學(xué)正常瘤周組織的異質(zhì)性在常規(guī)術(shù)前檢查中很難評(píng)估。

影像組學(xué)是整合了影像學(xué)、腫瘤學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等學(xué)科，從醫(yī)學(xué)圖像中獲取定量信息，將成像特征與臨床信息、基因組信息等相結(jié)合，并挖掘這些數(shù)據(jù)特征，將影像學(xué)數(shù)據(jù)與生物學(xué)聯(lián)系起來，在腫瘤的異質(zhì)性判斷和評(píng)估上比常規(guī)影像顯示出更大的潛力，提高了疾病的生存預(yù)測[5-8]。既往影像組學(xué)的研究專注于原發(fā)腫瘤病灶的整體分析，忽略了瘤周組織中也存在構(gòu)成TME的組織成分?；诩韧鶎?duì)腫瘤內(nèi)部的影像組學(xué)研究基礎(chǔ)，瘤周影像組學(xué)的研究逐漸應(yīng)用到全身各個(gè)系統(tǒng)疾病，大量研究結(jié)果表明，瘤周組學(xué)模型對(duì)腫瘤的診斷和預(yù)測也展示出了很好的診斷效能和預(yù)測效果，可以作為重要的補(bǔ)充手段，甚至部分研究發(fā)現(xiàn)瘤周組學(xué)模型較瘤內(nèi)具有更好的預(yù)測價(jià)值[9-11]。除此以外，部分研究對(duì)瘤周的最佳預(yù)測范圍進(jìn)行了更優(yōu)的對(duì)比和選擇，這可能會(huì)為手術(shù)范圍的確定提供參考。

本綜述對(duì)瘤周影像組學(xué)在腫瘤的診斷和鑒別診斷、分期和病理分型、腫瘤基因?qū)W、療效及預(yù)后預(yù)測、肝癌微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）等相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)復(fù)習(xí)，分析其面臨的挑戰(zhàn)，并展望其未來發(fā)展，以期為TME 的研究和精準(zhǔn)診療提供一定參考。

1 瘤周感興趣區(qū)的分割

關(guān)于瘤周感興趣區(qū)（region of interest, ROI）的圖像分割方法多為手動(dòng)分割，部分采用深度學(xué)習(xí)的自動(dòng)分割模式。手動(dòng)分割是手動(dòng)逐層勾畫腫瘤邊緣得到腫瘤區(qū)域的ROI，再利用軟件上的自動(dòng)膨脹或者擴(kuò)展功能向外擴(kuò)展所需的瘤周范圍，除去腫瘤內(nèi)部區(qū)域和非目標(biāo)組織區(qū)域（如血管、周圍脂肪或擴(kuò)增到其他器官的區(qū)域），即可得到瘤周區(qū)域[12-13]。自動(dòng)分割模式即基于深度學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，在不使用任何手動(dòng)標(biāo)記的情況下捕獲瘤周區(qū)域特征[14-16]。ZHANG等[17]在一項(xiàng)基于動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）的前列腺癌和良性前列腺增生進(jìn)行鑒別診斷的研究中，利用雙向卷積長短時(shí)記憶網(wǎng)絡(luò)（convolutional long short-term mem-ory, CLSTM）深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)的方法，分別基于解剖的體積膨脹法1.2 倍、1.5 倍，邊界像素?cái)U(kuò)展5、10、15 像素，以及基于腫瘤平均信號(hào)強(qiáng)度的±20%、±30%、±40%為停止標(biāo)準(zhǔn)向外生長的方法獲得9個(gè)不同的瘤周區(qū)域，結(jié)果發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)較影像組學(xué)具有更高的曲線下面積（area under the curve, AUC），且雙向CLSTM 結(jié)合±20%區(qū)域生長的瘤周ROI取得了0.89的平均AUC，優(yōu)于單獨(dú)使用瘤內(nèi)的模型。基于深度學(xué)習(xí)的方法超越了人類的視覺感知性，能對(duì)病灶實(shí)現(xiàn)自動(dòng)分割，且可基于多種分割方法進(jìn)行建模，進(jìn)一步篩選最佳模型。

兩種分割方法均有利弊，手動(dòng)分割瘤周區(qū)域需要花費(fèi)人力和時(shí)間，并不一定能保證穩(wěn)定性，而基于深度學(xué)習(xí)自動(dòng)分割的方法的精確性還有待進(jìn)一步探討。在瘤周擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)和范圍上，現(xiàn)已報(bào)道的大量研究中多以擴(kuò)增相應(yīng)直徑或體積為主，研究者常根據(jù)腫瘤特點(diǎn)和既往研究的手術(shù)切緣等確定擴(kuò)增范圍的截?cái)嘀?，部分研究中亦可探討最佳瘤周范圍，給臨床提供更多參考。因此，對(duì)于瘤周ROI 范圍和提取方式是否需要統(tǒng)一的規(guī)范和共識(shí)以及如何真正使用到臨床工作中也是值得我們考慮的。

2 基于瘤周影像組學(xué)對(duì)腫瘤的診斷和鑒別診斷的研究進(jìn)展

基于腫瘤內(nèi)部影像組學(xué)模型對(duì)腫瘤定性和鑒別診斷的研究已經(jīng)非常成熟，并取得了很好的診斷效能[18-21]。瘤周影像組學(xué)特征對(duì)疾病進(jìn)行診斷和鑒別診斷的研究也逐步應(yīng)用到全身各個(gè)系統(tǒng)。陳小波等[22]通過勾畫295 例經(jīng)病理確診肺結(jié)節(jié)的瘤內(nèi)、瘤周0～3 mm、瘤周0～5 mm 三維容積感興趣區(qū)（volume of interest, VOI），分別提取瘤內(nèi)、瘤周、瘤內(nèi)和瘤周總區(qū)域的影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)、瘤周、瘤內(nèi)與瘤周聯(lián)合的模型對(duì)肺結(jié)節(jié)均具有良好的預(yù)測性（AUC 均大于0.83），其中聯(lián)合預(yù)測模型對(duì)肺腺癌和良性結(jié)節(jié)的鑒別具有最高的診斷效能（AUC 為0.953）。袁媛等[23]探討了MRI 瘤周影像組學(xué)對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤與腦內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的鑒別價(jià)值，瘤周5 mm 和瘤周10 mm的影像組學(xué)模型診斷效能高于既往基于瘤內(nèi)影像組學(xué)模型的研究。劉奇峰等[24]分析了110 例腮腺多形性腺瘤和110例腺淋巴瘤的臨床和影像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)+瘤周的影像組學(xué)模型診斷效能高于單獨(dú)瘤內(nèi)或瘤周，其聯(lián)合臨床獨(dú)立因素構(gòu)建列線圖后實(shí)現(xiàn)了模型的可視化，顯示影像組學(xué)評(píng)分在鑒別腮腺多形性腺瘤和腺淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)程度上占很大權(quán)重，且診斷效能進(jìn)一步提高，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 分別為0.965 和0.961。ZHOU 等[25]基于深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)的方法，探討了DCE-MRI 瘤周區(qū)域在乳腺良惡性病變的鑒別價(jià)值，發(fā)現(xiàn)使用包含近端瘤周組織的最小邊界框作為輸入比單獨(dú)使用腫瘤或更大的邊界范圍具有更高準(zhǔn)確性。MA 等[26]在鑒別乏脂血管平滑肌瘤和腎透明細(xì)胞癌的研究中將病灶邊緣2 mm 范圍組學(xué)模型定義為微型瘤周模型，并將瘤周模型進(jìn)一步細(xì)化，分別建立腫瘤模型、瘤周模型、腎周模型、脂周模型，對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)期的瘤周組學(xué)模型鑒別效能高于皮髓質(zhì)交界期，腎周模型擁有更多有意義的組學(xué)特征，診斷效能高于脂周模型，聯(lián)合瘤內(nèi)和腎周模型對(duì)鑒別兩者具有更好的應(yīng)用前景。

瘤周影像組學(xué)在腫瘤診斷及鑒別診斷的大量研究中，分割方式和瘤周范圍各異，瘤周組學(xué)模型雖具有很好的預(yù)測效果，但也不能取代瘤內(nèi)模型的預(yù)測，多數(shù)以聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周模型具有更好的預(yù)測價(jià)值，這可能與不同種類的生長特性有關(guān)。因此，為探討最佳預(yù)測模型，還需更多研究證實(shí)。

3 基于瘤周影像組學(xué)預(yù)測腫瘤分期和病理分型的研究進(jìn)展

不同分期和分型的腫瘤表現(xiàn)出不同異質(zhì)性，既往只能通過依靠手術(shù)及病理學(xué)作出判斷，而影像組學(xué)提供了實(shí)現(xiàn)術(shù)前在體對(duì)腫瘤進(jìn)行非侵入式預(yù)測的方法，更好地指導(dǎo)臨床選擇合適的治療方案[27]。陳歡等[28]對(duì)173 例肺腺癌患者的瘤內(nèi)和含瘤周5 mm 區(qū)域分別構(gòu)建影像組學(xué)模型預(yù)測其病理分級(jí)，瘤內(nèi)影像組學(xué)模型和含瘤周影像組學(xué)模型預(yù)測肺腺癌病理分級(jí)的準(zhǔn)確度在訓(xùn)練集為90.83%和92.61%（P＞0.05），在驗(yàn)證集為90.74%和94.44%（P＞0.05）。MA 等[29]的另一項(xiàng)關(guān)于腎透明細(xì)胞癌病理分級(jí)的研究發(fā)現(xiàn)，瘤周2 mm 范圍的組學(xué)模型具有最好的預(yù)測效能，而瘤周-脂肪模型較瘤周-腎實(shí)質(zhì)模型展示了更好的預(yù)測效果，分析這可能與惡性腫瘤引起臨近脂肪的慢性炎癥有關(guān)，更好地解釋了瘤周區(qū)域組學(xué)可以反映不同病理分級(jí)惡性腫瘤的微觀異質(zhì)性。DUAN 等[11]基于超聲影像組學(xué)探討了預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳瘤周范圍，進(jìn)而結(jié)合多模態(tài)瘤內(nèi)影像組學(xué)及臨床特征構(gòu)建列線圖，取得了良好的預(yù)測準(zhǔn)確性，為個(gè)體化精準(zhǔn)預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了可靠的參考。YANG 等[30]在基于雙能CT圖像預(yù)測胃腺癌漿膜浸潤的研究中，選擇以腫瘤浸潤最深的位置從黏膜到漿膜面垂直于胃壁勾畫一個(gè)矩形ROI，同時(shí)納入漿膜外5 mm 范圍內(nèi)瘤周脂肪組織的影像組學(xué)模型構(gòu)建列線圖的診斷性能高于既往單純瘤內(nèi)影像組學(xué)模型，而該研究中的勾畫方式較常規(guī)包含腫瘤整體的研究要更方便、省時(shí)，且避免了病灶邊界不明確帶來的誤差，但該研究排除了缺乏瘤周脂肪組織的病例，其研究結(jié)果可能不是適用于某些惡病質(zhì)患者。JIN 等[31]以CT 圖像上顯示的直腸癌瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域提取影像組學(xué)特征，經(jīng)篩選最終建立包含10 個(gè)瘤周特征和3個(gè)瘤內(nèi)特征的組學(xué)模型預(yù)測腫瘤沉積，由此說明瘤周區(qū)域在直腸周圍環(huán)境中腫瘤沉積的形成中具有更大異質(zhì)性。

基于瘤周影像組學(xué)在腫瘤的分期和病理分級(jí)研究中，研究者們更傾向于探討不同瘤周范圍的預(yù)測價(jià)值，如能將瘤周組織與結(jié)合病理切片等相關(guān)信息結(jié)合，或許能更好地探討瘤周組織所包含的病理改變。

4 基于瘤周影像組學(xué)對(duì)腫瘤基因?qū)W的研究進(jìn)展

基因?qū)W可以為腫瘤的診斷、評(píng)估和預(yù)測提供標(biāo)志物，助力腫瘤的精準(zhǔn)診療[32]。影像基因組學(xué)將疾病的影像學(xué)和基因組學(xué)融合起來，實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)條件下對(duì)疾病生物學(xué)信息進(jìn)行定性或定量的預(yù)測，有助于提供早期精準(zhǔn)個(gè)性化治療[33]?；诙嗄B(tài)乳腺癌瘤內(nèi)和瘤周的影像組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，瘤周可以為瘤內(nèi)區(qū)域提供互補(bǔ)信息。在乳腺癌分子亞型的預(yù)測中，乳腺X線攝影比MRI 的瘤周影像組學(xué)模型預(yù)測Luminal A和Luminal B 的AUC 高，而預(yù)測HER2 過表達(dá)型和TN 的AUC低[34]。WU 等[35]基于自動(dòng)乳腺全容積超聲掃描圖像的瘤內(nèi)和瘤周10 mm 影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，結(jié)合超腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)構(gòu)建綜合列線圖預(yù)測Ki-67 的表達(dá)狀況，在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中的診斷特異度均達(dá)90.9%以上，訓(xùn)練集AUC 達(dá)0.905、驗(yàn)證集AUC 達(dá)0.882。JIANG 等[36]基于乳腺X攝影和MRI 檢查的多模態(tài)研究提取瘤周4 mm 的組學(xué)特征，同樣也得到與上述類似的結(jié)果。關(guān)于肺癌的表皮生長因子（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變研究，YAMAZAKI 等[37]通過分析478 例原發(fā)性肺癌的CT 圖像上瘤內(nèi)及瘤周3 mm 范圍的影像組學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周的影像組學(xué)模型顯示提高了預(yù)測EGFR 突變的效能。SHANG 等[38]對(duì)肺腺癌病灶不同瘤周范圍的影像組模型進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)和瘤周4 mm 的模型具有最佳診斷效能，其驗(yàn)證集、內(nèi)部和外部測試集AUC 分別為0.728、0.698、0.653。HOU 等[39]對(duì)非小細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移EGFR 突變的預(yù)測研究中將原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的瘤內(nèi)、瘤周影像組學(xué)綜合分析，建立多器官聯(lián)合影像組學(xué)特征，實(shí)現(xiàn)了最高的診斷效能，驗(yàn)證集和測試集AUC 分別為0.908、0.884，有助于指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的個(gè)體治療。

腫瘤基因?qū)W揭示了腫瘤生長發(fā)育的微環(huán)境和分子機(jī)制，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞中不同致癌通路激活以及抑癌基因失活抑制了免疫細(xì)胞的識(shí)別，影響了TME 的組成[40]。上述基于瘤周影像組學(xué)的研究中，多以聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周模型具有最佳預(yù)測效能，以此說明瘤周組織包含了對(duì)腫瘤基因?qū)W預(yù)測的重要信息。

5 基于瘤周影像組學(xué)評(píng)估腫瘤療效和預(yù)后的研究進(jìn)展

腫瘤的治療是一個(gè)長期的過程，及時(shí)掌握治療過程中腫瘤的宏觀變化和微觀反應(yīng)，以及療效和相關(guān)預(yù)后是選擇合適治療方案的重要依據(jù)。多數(shù)評(píng)估治療療效的指標(biāo)都是基于術(shù)后病理活檢，這無助于術(shù)前決策的制訂[41]。影像組學(xué)的方法通過對(duì)海量數(shù)據(jù)進(jìn)行特征提取和建模，可實(shí)現(xiàn)術(shù)前對(duì)治療效果和預(yù)后的精準(zhǔn)預(yù)測，為疾病診療決策提供幫助[42-43]。HE等[44]基于CT圖像的瘤周和瘤內(nèi)影像組學(xué)作為治療前預(yù)測不同腫瘤類型對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）非典型反應(yīng)指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理影像組學(xué)有助于預(yù)測不同腫瘤類型對(duì)ICI的非典型反應(yīng)。聯(lián)合影像組學(xué)模型優(yōu)于單獨(dú)來自瘤內(nèi)或瘤周的影像組學(xué)模型，這可能為ICI 的非典型反應(yīng)提供更全面的預(yù)測。徐海敏等[45]在一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy, NAC）療效評(píng)估的研究中，基于T1WI瘤體、瘤周8 mm 和聯(lián)合模型預(yù)測化療效果，聯(lián)合臨床、瘤周和瘤體的影像組學(xué)模型預(yù)測在訓(xùn)練集中AUC 達(dá)0.91，由此說明，T1WI瘤周及瘤體影像組學(xué)聯(lián)合臨床特征可有效預(yù)測NAC治療乳腺癌效果。YU 等[46]基于Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI的肝膽期圖像提取瘤內(nèi)、瘤周10 mm的影像組學(xué)特征，并使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立臨床、瘤內(nèi)、瘤周及聯(lián)合影像組學(xué)模型預(yù)測肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的腫瘤包繞血管（vessels encapsulating tumor clusters, VETC）及患者預(yù)后，瘤周影像組學(xué)模型的AUC 顯著高于瘤內(nèi)模型（P=0.044），但瘤內(nèi)或瘤周影像組學(xué)模型與聯(lián)合影像組學(xué)模型（P＞0.05）的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，瘤周組學(xué)模型預(yù)測VETC（+）和VETC（-）患者的早期復(fù)發(fā)和無進(jìn)展生存期有顯著差異（P＜0.05），這一研究說明瘤周影像組學(xué)模型在術(shù)前預(yù)測VETC和患者預(yù)后中較瘤內(nèi)模型更優(yōu)。

瘤周影像組學(xué)在評(píng)估腫瘤療效和預(yù)后的研究進(jìn)展中雖取得較好的預(yù)測效果，但仍需大量長期隨訪并納入總生存分析的研究更好地證實(shí)其預(yù)測價(jià)值。

6 基于瘤周影像組學(xué)預(yù)測肝癌MVI的研究

研究表明，MVI 與HCC 的侵襲性生物學(xué)特征相關(guān)，是總體生存期和無病生存期預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)的因素，術(shù)前了解MVI 有助于對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的高危個(gè)體進(jìn)行分層，從而輔助治療決策[47-48]。趙華飛等[49]探討不同ROI 對(duì)基于CT 影像組學(xué)模型預(yù)測HCC 有無MVI 有顯著影響，向瘤外擴(kuò)展3 mm 可能為最佳范圍，將腫瘤外一定范圍的肝組織包含在ROI 內(nèi)可能提高模型的預(yù)測效能。CHONG 等[50]基于多參數(shù)MRI 增強(qiáng)圖像，分別選取正常肝組織、50%病灶體積、全病灶體積、擴(kuò)增5 mm 和10 mm 的瘤周區(qū)域分別經(jīng)邏輯回歸和隨機(jī)森林分類器建立單獨(dú)和聯(lián)合的影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示單序列建模時(shí)全病灶體積+瘤周10 mm+正常肝組織融合模型預(yù)測MVI 效能最高，多序列融合建模高于單序列模型的預(yù)測效能，使用隨機(jī)森林結(jié)合臨床獨(dú)立預(yù)測因子和影像組學(xué)評(píng)分建立可視化列線圖后，實(shí)現(xiàn)術(shù)前在MVI分層和無復(fù)發(fā)生存預(yù)測中取得了與組織學(xué)相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性。XIA等[51]在一項(xiàng)多中心的研究中，常規(guī)提取瘤內(nèi)、瘤周5 mm的影像組學(xué)特征之外引入剪影組學(xué)特征，包括原始特征數(shù)值差值的delta 1特征和剪影圖像的delta 2特征，共建立包含融合影像組學(xué)特征在內(nèi)的5個(gè)組學(xué)模型和結(jié)合臨床特征的聯(lián)合模型，結(jié)果顯示影像組學(xué)和聯(lián)合模型對(duì)內(nèi)部測試集的AUC分別為0.76和0.86，對(duì)外測試集的AUC分別為0.72和0.84；聯(lián)合模型還可對(duì)早期無復(fù)發(fā)生存（P＜0.01）和總生存（P＜0.01）進(jìn)行分類。

既往研究表明，超過85%的MVI 發(fā)生在瘤周區(qū)域[46]。瘤周組學(xué)研究很好地證實(shí)了瘤周組織包含了肝癌MVI 的生物學(xué)特性，但是對(duì)于瘤周范圍的確定還需進(jìn)一步研究。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，腫瘤周圍的區(qū)域包含了可以對(duì)疾病生物學(xué)信息進(jìn)行補(bǔ)充的有用信息，這對(duì)腫瘤病程的評(píng)估、治療方案的選擇、預(yù)后的預(yù)測具有重大意義。瘤周影像組學(xué)的研究已逐步應(yīng)用在全身各個(gè)系統(tǒng)，在圖像分割、特征提取和模型建立方面都提出了很多新的方法和發(fā)現(xiàn)，但多為單中心的回顧性研究。未來研究應(yīng)多開展前瞻性的多中心研究，利用深度學(xué)習(xí)算法進(jìn)一步結(jié)合臨床特征及基因?qū)W等相關(guān)學(xué)科研究使其更好地指導(dǎo)臨床決策，以期為TME 的探索和實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療策略提供可靠的無創(chuàng)性依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉文亞擬定本綜述的寫作思路，指導(dǎo)撰寫稿件，并對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資金支持；侯娟起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋本綜述的參考文獻(xiàn)；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本綜述的準(zhǔn)確性和誠信。