槐杞黃顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉對肺炎支原體感染致大葉性肺炎患兒臨床癥狀、炎癥因子及免疫功能的影響

陳小松，于素平，張巖，孫萌萌，韓玉霞，張冰雪，張貴春，宋桂華

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000

肺炎支原體感染致大葉性肺炎是兒童中常見的一種社區(qū)獲得性肺炎，患兒在感染肺炎支原體后可出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、咳嗽等癥狀，并引發(fā)肺泡局部炎癥和肺實變，如不及時治療可迅速進展至重癥肺炎，不利于患兒預(yù)后［1］。臨床上，西醫(yī)治療肺炎支原體感染致大葉性肺炎一般采用抗感染、退熱、止咳、祛痰等對癥綜合治療，同時給予糖皮質(zhì)激素抑制機體過度的炎癥反應(yīng)，以防發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征［2］。甲潑尼龍琥珀酸鈉是臨床常用的糖皮質(zhì)激素之一，抗炎作用確切，但有臨床研究發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致機會性感染、過敏反應(yīng)、內(nèi)分泌失調(diào)等不良反應(yīng)［3］。

中醫(yī)學認為，肺炎支原體感染致大葉性肺炎屬于“肺炎喘嗽”范疇，小兒形氣未充，易感受外邪，外邪犯肺，入里化熱，耗傷氣陰，使肺失宣降而致病。治則以益氣養(yǎng)陰、清熱化痰為法［4］?；辫近S顆粒是由槐耳菌質(zhì)、枸杞子、黃精等組成的復(fù)方制劑，具有益氣養(yǎng)陰的功效。已有研究證實槐杞黃顆粒對毛細支氣管炎后氣道炎癥具有一定的干預(yù)作用［5］。但其在肺炎支原體感染致大葉性肺炎治療中的應(yīng)用尚無報道。本研究觀察槐杞黃顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療肺炎支原體感染致大葉性肺炎患兒的療效及對患兒炎癥反應(yīng)及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月～2022 年12 月期間某院收治的150 例肺炎支原體感染致大葉性肺炎患兒為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組75 例。對照組：年齡3～12 歲，平均年齡（6.97±1.17）歲；男童43 例（57.33%），女童32 例（42.67%）；病程1～15 天，平均病程（8.45±1.23）天；體重21～47kg，平均體重（32.85±3.77）kg。觀察組：年齡3～12 歲，平均年齡（7.04±1.22）歲；男童41 例（54.67%），女童34 例（45.33%）；病程1～15 天， 平均病程（8.27±1.30） 天；體重21～47kg，平均體重（32.77±3.68）kg。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：①符合肺炎支原體感染標準，即肺炎支原體IgM 抗體陽性者。胸片或胸部CT 檢查提示肺部1 個或多個節(jié)段和（或）肺葉均一實變影［6］。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］中氣陰兩虛證標準者，即主癥為發(fā)熱、干咳、咽干咽痛；次癥為潮熱盜汗、倦怠乏力、煩躁不寧、納呆、便秘、小便黃赤；舌脈為舌紅少津、脈細數(shù)。②年齡3～12歲者。③監(jiān)護人簽署知情同意書者。

排除標準：①合并驚厥、癲癇、感染性心肌炎等其他疾病者。②由肺結(jié)核、百日咳、麻疹等引起的肺炎者。③其他部位存在急性或慢性感染者。④伴有臟器功能不全者。⑤過敏體質(zhì)者。

1.2 治療方法

對照組給予吸氧、霧化、退熱、維持水電解質(zhì)平衡和酸堿平衡等常規(guī)治療，并聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉。其中，治療期間內(nèi)主要應(yīng)用藥物為注射用阿奇霉素［石家莊四藥有限公司，國藥準字H20051730，規(guī)格100ml∶ 阿奇霉素0.125g（12.5 萬單位）和葡萄糖5g］10mg/kg，qd，靜脈注射，連用7 天后停用 4 天，再予以阿奇霉素片［輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10960167，規(guī)格0.25g（25 萬單位）］10mg/kg，qd，口服，連用3 天；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉［重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20143136，規(guī)格40mg（按C22H30O5計）］2mg/kg，bid，靜脈注射。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒（啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國藥準字B20020074，規(guī)格：每袋裝10g）10g/次，bid，口服。兩組均治療2 周。

1.3 觀察指標

（1）中醫(yī)證候積分。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］中的癥狀分級量化為無、輕、中、重4 個等級，主癥各等級依次記為0、2、4、6 分，次癥各等級依次記為0、1、2、3 分。其中主癥包括發(fā)熱、干咳、咽干咽痛3 項，主癥積分為3 項積分的平均分，總分范圍為0～6 分；次癥包括潮熱盜汗、倦怠乏力、煩躁不寧、納呆、便秘、小便黃赤6 項，次癥積分為6 項積分的平均分，總分范圍為0～3 分。中醫(yī)證候總積分=主癥積分+次癥積分，總分范圍為0～9分，分值越高提示癥狀越嚴重。

（2）炎癥因子。于治療前后采集兩組患兒早晨空腹肘靜脈血3ml，采用AXTGL 16M 醫(yī)用離心機（鹽城市安信實驗儀器有限公司，r=12.5cm），以3000r/min（4℃）離心10min，取上層血清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法，使用MK3 酶標儀（賽默飛世爾科技公司）檢測血清高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）、 降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、IL-35 的水平。相關(guān)試劑盒均購自深圳天辰醫(yī)療科技有限公司。

（3）免疫功能指標。于治療前后采集兩組患兒早晨空腹肘靜脈血3ml，采用CytoFLEX 流式細胞儀（美國貝克曼-庫爾特公司）檢測CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。

（4）癥狀改善時間。記錄兩組患兒退熱、咳喘消失和肺部陰影消失的時間。

（5）臨床療效［6］。痊愈：咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀消失，X 線檢查結(jié)果提示肺部炎癥陰影吸收，炎癥因子水平恢復(fù)至正常范圍；顯效：咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀顯著改善，X 線檢查結(jié)果提示肺部炎癥陰影吸收＞2/3，炎癥因子水平明顯降低；有效：咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀減輕，X 線檢查結(jié)果提示肺部炎癥陰影吸收≤2/3，炎癥因子水平降低；無效：臨床癥狀、X 線檢查結(jié)果、炎癥因子水平提示均未改善。臨床治療總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù) ×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行處理。應(yīng)用Shapiro-Wilk法檢驗，本研究計量資料均符合正態(tài)分布，以±s表示，組內(nèi)比較行配對t檢驗，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 表示有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候主癥積分、次癥積分和總積分比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組各項積分均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較 n=75，±s，分

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較 n=75，±s，分

與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

主癥積分次癥積分總積分治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組5.24±0.462.21±0.41a2.35±0.480.96±0.20a7.59±0.593.17±0.45a觀察組5.3 1±0.462.03±0.16a2.45±0.500.80±0.40a7.76±0.652.83±0.45a t 值0.9323.2011.2492.2181.6774.627 P 值0.3530.0020.2140.0280.0960.000組別

2.2 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組HMGB1、PCT、IL-17、IL-35等炎癥因子水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后， 兩組HMGB1、PCT、IL-17 均降低，IL-35 均升高（P＜0.05）；且觀察組HMGB1、PCT、IL-17 均低于對照組，觀察組IL-35 高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組炎癥因子水平比較 n=75，±s

表2 兩組炎癥因子水平比較 n=75，±s

指標時間點對照組觀察組t 值P 值HMGB1（ng/L）治療前97.45±15.2496.57±16.430.340 0.734治療后65.72±12.27a55.23±10.48a5.6300.000 PCT（ng/ml）治療前0.68±0.130.67±0.120.4900.625治療后0.35±0.10a0.26±0.09a5.793 0.000 IL-17（pg/ml）治療前162.85±14.78166.32±13.211.516 0.132治療后144.74±10.19a132.52±9.87a7.460 0.000 IL-35（pg/ml）治療前205.45±53.69199.87±58.520.6080.544治療后254.75±49.61a297.84±52.13a5.1860.000

2.3 兩組免疫功能指標比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫功能指標比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組免疫功能指標比較 n=75，±s

表3 兩組免疫功能指標比較 n=75，±s

CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組47.25±3.2154.87±3.89a26.12±3.2529.89±3.74a0.97±0.151.28±0.21a觀察組46.97±3.5560.14±4.02a25.85±3.1935.74±4.01a0.98±0.181.45±0.23a t 值0.507 8.159 0.513 9.239 0.370 4.727 P 值0.613 0.000 0.608 0.000 0.712 0.000組別

2.4 兩組癥狀改善時間比較

觀察組退熱、咳喘消失、肺部陰影消失時間均短于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組癥狀改善時間比較 n=75，±s，天

表4 兩組癥狀改善時間比較 n=75，±s，天

組別退熱咳喘消失肺部陰影消失對照組4.89±1.218.95±1.1413.42±2.59觀察組3.74±0.867.20±1.0510.05±1.94 t 值6.709 9.779 9.019 P 值0.000 0.000 0.000

2.5 兩組臨床療效比較

觀察組臨床治療總有效率（92.00%）高于對照組（80.00%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組臨床療效比較 n=75，n（%）

3 討論

近年來，肺炎支原體感染致大葉性肺炎的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，約占兒童肺炎的10%～30%，尤其好發(fā)于 5～15 歲者［8］。流行病學調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，支原體肺炎具有病程長、進展迅速、臨床表現(xiàn)多樣等特點，且每隔3～4 年便會大規(guī)模流行一次［9］。目前西醫(yī)治療肺炎支原體感染常用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（代表藥物如阿奇霉素），但其療程長、不良反應(yīng)多，且免疫紊亂、多重感染、耐藥菌感染者應(yīng)用這類藥物后療效欠佳。如患者病情得不到及時有效控制，可引發(fā)肺不張、胸腔積液、氣胸、壞死性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征，甚至死亡［10］。因此在治療過程中應(yīng)輔以抗炎治療，以減輕組織炎性損傷。糖皮質(zhì)激素類藥物甲潑尼龍琥珀酸鈉可抑制過度炎癥反應(yīng)，防止炎癥擴大而引起的肺外并發(fā)癥［11］。

中醫(yī)學認為，小兒臟腑嬌嫩，且肺為嬌臟，易感受外邪而致病。外邪犯肺，導(dǎo)致肺氣閉郁，邪傷津氣而致氣陰兩虛。病程遷延，使正氣益虛，可遺留慢性咳嗽、喘息等問題。因此在治療肺炎喘嗽時應(yīng)兼顧祛邪和扶正［12］。槐杞黃顆粒中，槐耳菌質(zhì)可扶正固本，活血消癥；枸杞子可滋補肝腎，益精明目；黃精可補氣養(yǎng)陰，健脾，潤肺，益腎。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰之功［13］。

本研究中，觀察組退熱、咳喘消失、肺部陰影消失時間均短于對照組，且臨床治療總有效率高于對照組。該結(jié)果提示，與常規(guī)治療聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉的治療方案相比，加用槐杞黃顆?？蛇M一步加快肺炎支原體感染致大葉性肺炎患兒癥狀的消退，臨床療效更佳。這可能是由于：槐耳菌所含的多糖、氨基酸成分可調(diào)節(jié)免疫功能［14］；枸杞子所含的枸杞多糖、硒元素具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能等藥理作用［15］；黃精所含的多糖類成分具有調(diào)節(jié)免疫、調(diào)脂、抗菌等藥理作用［16］?；純旱拿庖吖δ艿玫礁纳坪罂稍鰪娮陨砜共∧芰?，提高對抗菌藥物的治療反應(yīng)性，從而更有利于改善患者預(yù)后。

支原體可通過黏附作用與宿主細胞結(jié)合，引起局部及全身免疫紊亂、CD4+/CD8+比值異常［17］。免疫功能低下是引起感染的內(nèi)因，感染可導(dǎo)致發(fā)熱、干咳、咽干咽痛，并能引起潮熱盜汗，倦怠乏力。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，且觀察組高于對照組；觀察組患兒治療后的中醫(yī)證候主癥積分、次癥積分和總積分均低于對照組。這一結(jié)果提示，與常規(guī)治療聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉的治療方案相比，加用槐杞黃顆?？蛇M一步調(diào)節(jié)肺炎支原體感染致大葉性肺炎患兒的免疫功能，發(fā)揮其自身抗病原體能力，減輕中醫(yī)證候。這可能是由于槐耳菌所含的多糖可促進吞噬細胞功能、增強溶菌酶活性，并誘導(dǎo)干擾素合成、提高自然殺傷細胞（natural killer cell，NK cell）功能，從而改善患兒的免疫功能［18］。而患兒免疫功能改善后有利于病情轉(zhuǎn)歸，緩解相關(guān)臨床癥狀。

支原體進入人體后可引起炎癥因子大量釋放，引起氣道組織炎性損傷，隨著病情進展，可出現(xiàn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)而造成肺外組織損傷［19］。HMGB1 是一種高度保守的核蛋白，具有促炎作用［20］；PCT 在嚴重感染、全身炎癥反應(yīng)綜合征患者體內(nèi)表達水平升高［21-22］；IL-17 在免疫系統(tǒng)被激活時可大量產(chǎn)生，促進炎癥細胞聚集，并釋放炎癥介質(zhì)［23］。上述指標水平的升高提示機體處于免疫炎癥狀態(tài)。IL-35 由調(diào)節(jié)性T 細胞合成，可參與免疫抑制［23］，其水平下降提示炎癥反應(yīng)過度。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組HMGB1、PCT、IL-17 降低，IL-35 升高，且觀察組HMGB1、PCT、IL-17 低于對照組，IL-35高于對照組。這一結(jié)果提示，與常規(guī)治療聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉的治療方案相比，加用槐杞黃顆粒可進一步減輕機體的過度炎癥反應(yīng)和組織炎性損傷。此外，兩組治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)，提示兩種治療方案的安全性均良好。

綜上所述，槐杞黃顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉可減輕肺炎支原體感染致大葉性肺炎患兒炎癥反應(yīng)，提高免疫功能，促進臨床癥狀改善和消失。但本研究尚存在一些不足，例如樣本量較小，這可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，未來仍需積累大樣本進行研究，進一步探討槐杞黃顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉對肺炎支原體感染致大葉性肺炎患兒的治療優(yōu)勢。