溫潤辛金方治療微寒戀肺型咳嗽變異型哮喘的臨床療效研究

高金柱，苗青，樊茂蓉，叢曉東

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，以刺激性干咳為唯一或主要癥狀［1］，不伴有喘息、氣促等癥狀，與哮喘一樣會產(chǎn)生持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)并伴有氣道高反應(yīng)性的病理生理改變，是一種常見的能引起慢性咳嗽的疾?。?］。當(dāng)前西醫(yī)多采用吸入性糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑等藥物治療CVA，但很難降低咳嗽敏感性并從根本上控制病情，且治療不當(dāng)可增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，引發(fā)典型哮喘（classic asthma，CA）［3］。沙美特羅替卡松粉吸入粉霧劑是一種由糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松和支氣管舒張劑沙美特羅組合而成的復(fù)合制劑，臨床常用于治療CVA，但部分患者易出現(xiàn)病情反復(fù)、耐藥等現(xiàn)象［4］，因此尋找新的治療方案具有重要意義。中醫(yī)將CVA 歸為“咳嗽”范疇，但近代中醫(yī)學(xué)家對其病因病機卻有著不同的觀點［5］。其中，有學(xué)者認(rèn)為微寒微咳是CVA的核心病機，結(jié)合現(xiàn)代研究證實低溫會刺激咳嗽，故提出因微寒之邪留戀于肺而導(dǎo)致咳嗽遷延不愈的病理狀態(tài)為微寒戀肺型CVA［6］。溫潤辛金方是在止嗽散的基礎(chǔ)上加溫潤止咳藥組成的方劑，可針對微寒微咳的病機，用于治療微寒戀肺型CVA［7］。本研究以沙美特羅替卡松吸入粉霧劑和溫潤辛金方分別治療微寒戀肺型CVA 患者，并選取咳嗽癥狀積分和呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）為療效評價指標(biāo)，觀察臨床療效、評價患者咳嗽嚴(yán)重程度并評估氣道炎癥反應(yīng)，以期為中醫(yī)藥治療CVA 提供新的思路及方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年6 月～2019 年12 月期間于某院就診的60 例微寒戀肺型CVA 患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組30 例。對照組：男性12 例（40.00%），女性18 例（60.00%）；年齡24～75 歲，平均年齡（52.3±14.7）歲；病程2～7 個月，平均病程（4.0±1.3）個月；家族過敏史23 例，個人過敏史17 例。觀察組：男性11 例（36.67%），女性19 例（63.33%）；年齡23～70 歲，平均年齡（49.4±12.3）歲；病程2～6 個月，平均病程（3.9±1.1）個月；家族過敏史2 例，個人過敏史1 例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過（倫理批號：2016XLA148-3）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)包括西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《咳嗽的診斷與治療指南》（2015 版）［8］制定，即：①慢性咳嗽（咳嗽時間＞8 周），常伴發(fā)作性刺激性干咳，夜間明顯。②肺功能檢查結(jié)果顯示，呼氣峰流量（peak expiratory flow，PEF）平均晝夜變異率＞10%，或支氣管激發(fā)試驗陽性，或支氣管舒張試驗陽性。③糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑治療有效。④排除其他原因引起的慢性咳嗽。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第1 版）［9］及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）［10］制定。即主癥為咳嗽，次癥為受涼加重、流清涕、打噴嚏、后背怕涼，舌象為舌質(zhì)淡紅、苔薄白，脈象為脈象弦滑。具備主癥及次癥中的2 項或以上，同時參考舌象、脈象，即可診斷為微寒戀肺證。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者性別不限。②年齡18～75 歲者。③符合CVA 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證屬于微寒戀肺證者。④自愿參與本研究且已簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者。②合并內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者。③年齡在75 歲以上及18 歲以下者。④妊娠期或哺乳期婦女，準(zhǔn)備妊娠的婦女或備育的男士。⑤精神病患者、不配合試驗者。⑥對沙美特羅和（或）替卡松有過敏史者或?qū)θ樘羌芭Ｄ踢^敏的患者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差、不能按時按量用藥或無任何記錄者。②使用影響療效與耐受性判斷藥物者。③自動放棄，不愿繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗者。

1.2 治療方法

對照組給予沙美特羅替卡松吸入粉霧劑［Glaxo Wellcome Production，注冊證號H20150324，規(guī)格每泡含昔萘酸沙美特羅50μg（按C25H37NO4計）與丙酸氟替卡松250μg，遞送劑量為昔萘酸沙美特羅47μg（按C25H37NO4計）與丙酸氟替卡松231μg］，每次1 吸，bid。觀察組給予溫潤辛金方，組方包含紫菀、百部、桔梗、白前、荊芥、陳皮、甘草、苦杏仁、紫蘇葉、蟬蛻10 味藥，每味藥材的劑量均為10g，每日1 劑，水煎服，早晚各服1 次。兩組均連續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候療效

治療6 周后評定兩組患者咳嗽、受涼加重、流清涕、打噴嚏、后背怕涼等中醫(yī)證候的改善情況，各癥狀按無、輕、中、重度分別記0、1、2、3 分，評分越高提示癥狀越嚴(yán)重。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［10］制定療效標(biāo)準(zhǔn)（表1），其中中醫(yī)證候積分降低率=（治療前中醫(yī)證候總積分-治療后中醫(yī)證候總積分）/治療前中醫(yī)證候總積分×100%；臨床治療總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

表1 中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.2 咳嗽癥狀積分

參照《咳嗽的診斷與治療指南》（2015 版）［8］，根據(jù)日間和夜間咳嗽癥狀計算積分（表2）。

表2 咳嗽癥狀積分評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.3 FeNO 測定

使用SUNVOU CA-2122 型納庫侖呼氣分析儀（無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司）測定FeNO，選擇10s 模式。囑患者先徹底呼氣，盡可能排空肺部氣體，然后嘴唇緊含測定儀過濾器，深吸氣至總肺活量后，平穩(wěn)、緩慢呼氣10s，讀取儀器測量的數(shù)值。檢測當(dāng)天未使用治療哮喘的藥物，禁止飲用酒、咖啡或茶類飲料，禁止主動或被動吸煙，不劇烈運動。

1.3.4 用藥安全性觀察

記錄兩組患者在治療期間血常規(guī)、腎功能、肝功能及心電圖檢查結(jié)果，并觀察治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況，如惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較

治療期間，對照組和觀察組分別脫落2 例和4 例。觀察組臨床治療總有效率（76.92%）略高于對照組（71.42%），但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較 n（%）

2.2 兩組咳嗽癥狀積分比較

治療前，兩組咳嗽癥狀積分比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療6 周后，兩組患者咳嗽癥狀積分均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組咳嗽癥狀積分低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組咳嗽癥狀積分比較 ±s，分

表4 兩組咳嗽癥狀積分比較 ±s，分

組別治療前治療后t 值P 值觀察組（n=26）2.46±0.111.31±0.62 6.9340.000對照組（n=28）2.67±0.611.68±0.72 5.5880.000 t 值-1.334-2.019 P 值0.1880.049

2.3 兩組FeNO 比較

治療前，兩組FeNO 比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組FeNO 均較治療前下降（P＜0.05），但觀察組與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組FeNO 比較 ±s，ppb

表5 兩組FeNO 比較 ±s，ppb

組別治療前治療后t 值P 值觀察組（n=26）45.42±17.3416.61±12.27 3.5610.001對照組（n=28）47.68±24.4115.84±13.62 2.7040.009 t 值-0.535-1.052 P 值0.5950.298

2.4 兩組安全性觀察

在整個治療周期內(nèi)，對觀察組和對照組患者進(jìn)行血常規(guī)、腎功能、肝功能及心電圖檢查，均未見明顯異常。對照組有1 例患者出現(xiàn)輕微心悸、1 例患者出現(xiàn)輕微手抖，但心電圖檢查結(jié)果提示均未發(fā)現(xiàn)異常，考慮與吸入β2受體激動劑沙美特羅有關(guān)，臨床未做特殊處理，繼續(xù)遵醫(yī)囑服藥，不影響后續(xù)治療。觀察組有2 例患者服藥期間出現(xiàn)惡心等胃部不適，囑其改為飯后服藥后癥狀消失，不影響后續(xù)治療，未見其他明顯不良反應(yīng)。

3 討論

CVA 是CA 的一種特殊類型，主要臨床表現(xiàn)為咳嗽［11-12］，其病理生理機制也與CA 類似，主要是由氣道炎癥誘發(fā)氣道高反應(yīng)性或氣道重塑等，且冷空氣、氣味刺激或劇烈運動均可誘發(fā)甚至加劇CVA［13］。因此，有學(xué)者認(rèn)為CVA 可長時間損傷小氣道功能和肺功能進(jìn)而引發(fā)CA，提示CVA 可能是CA 的早期階段［14］。目前臨床常用沙美特羅替卡松粉吸入粉霧劑治療CVA。沙美特羅替卡松粉吸入粉霧劑是一種吸入性復(fù)方制劑，包含長效β2受體激動劑（long-acting β2agonists，LABA）沙美特羅和吸入型糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）丙酸氟替卡松。其中，沙美特羅具有抗過敏作用，可有效緩解患者的哮喘癥狀；丙酸氟替卡松具有抗炎作用，可改善患者的氣道高反應(yīng)性［4］。此外，CVA 發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)為嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等導(dǎo)致的炎癥。FeNO 是一種氣道炎癥標(biāo)志物，與氣道炎癥具有高度正相關(guān)性，在氣道存在炎癥的情況下，F(xiàn)eNO 明顯增高［15］。其檢測方便且無創(chuàng)傷，具有可重復(fù)性。因此本研究選用FeNO 為觀察指標(biāo)之一，以沙美特羅替卡松粉吸入粉霧劑為陽性對照，與溫潤辛金方治療CVA 進(jìn)行比較。

根據(jù)臨床治療經(jīng)驗以及CVA 的臨床特點，本研究主張辨病與辨證結(jié)合，認(rèn)為微寒戀肺是導(dǎo)致CVA 遷延不愈的病機關(guān)鍵。在此病機基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)藥理論以及肺不耐寒熱、喜潤惡燥的生理特性，以止嗽散為基礎(chǔ)方，加溫潤止咳藥物組成溫潤辛金方。止嗽散是清代名醫(yī)程國彭在《醫(yī)學(xué)心悟》中提出的治療咳嗽的方劑之一。程氏提出［16］：“經(jīng)云：微寒微咳?？人灾颍瑢亠L(fēng)寒者十居其九。故初治必須發(fā)散，而又不可以過散，不散則邪不去，過散則肺氣必虛，皆令纏綿難愈?！睖貪櫺两鸱揭灾顾陨⒅x化裁，加用苦杏仁、紫蘇葉、蟬蛻。方中紫菀和百部為君藥，皆歸肺經(jīng)，味苦，溫潤不燥，具有潤肺止咳之功效。臣藥為桔梗和白前，桔梗味辛、苦，性平，長于宣肺祛痰；白前味辛、苦，性微溫，長于降氣、消痰、止咳。二者合用宣降并施，共奏疏利肺氣之效，以助君藥潤肺止咳。荊芥解表散風(fēng)，陳皮理氣健脾，甘草調(diào)和諸藥。加苦杏仁可降氣止咳平喘、潤腸通便；紫蘇葉可解表散寒，行氣和胃；蟬蛻可疏散風(fēng)熱，利咽。

本研究表明，經(jīng)溫潤辛金方和沙美特羅替卡松粉吸入粉霧劑治療6 周后，CVA 患者咳嗽、受涼加重、流清涕、打噴嚏、后背怕涼等癥狀均有明顯改善，咳嗽癥狀積分和FeNO 均顯著下降，提示二者治療CVA 均有較好療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，止嗽散可以通過降低血清和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中白細(xì)胞介素-4（interleukin 4，IL-4）含量，升高γ干擾素（interferon gamma，IFN-γ）含量，調(diào)節(jié)輔助性T 淋巴細(xì)胞（Th1 和Th2 細(xì)胞）的免疫失衡，進(jìn)而改善CVA 癥狀［17］；溫潤辛金方中，君藥百部所含的新對葉百部堿能通過下調(diào)瞬時受體電位錨蛋白1（transient receptor potential ankyrin-1，TRPA1）的表達(dá)而發(fā)揮抑制咳嗽的效果［18］；紫菀中的紫菀酮、表木栓醇具有祛痰作用，亦可抑制小鼠的咳嗽反應(yīng)［19］。由此推測溫潤辛金方治療微寒戀肺型CVA 的機制可能是通過新對葉百部堿、紫菀酮、表木栓醇等活性成分調(diào)節(jié)免疫失衡，從而減輕CVA 患者的咳嗽癥狀。

綜上所述，微寒戀肺型CVA 患者應(yīng)用溫潤辛金方的臨床療效較佳，但未來仍需進(jìn)一步增加療程、擴(kuò)大研究范圍和樣本量，以確定溫潤辛金方的中/遠(yuǎn)期療效及適用范圍。