津力達(dá)顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片治療糖尿病腎病的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響

劉強(qiáng)，張效功

河南省直第三人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，鄭州 450000

糖尿病性腎病（diabetic nephropathy，DN）主要表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿、腎功能進(jìn)行性下降，可進(jìn)展為終末期腎病，嚴(yán)重威脅患者生命安全［1-2］。目前臨床上對(duì)于DN 的病理機(jī)制尚不明確，部分研究者認(rèn)為其與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫機(jī)制應(yīng)答等密切相關(guān)［3-4］。雷公藤多苷片具有除濕消腫、祛風(fēng)解毒等功效，還具有抑制體液免疫、細(xì)胞免疫及抗炎等作用［5-6］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DN 病因多為飲食不節(jié)、稟賦不足、情志失調(diào)、勞欲過(guò)度，腎虛是其根本，加上該病病程較長(zhǎng)，五臟受損，耗氣傷陰，致熱、瘀、痰等而發(fā)?。?-8］。津力達(dá)顆粒是由人參、黃精、麥冬、苦參等成分組成的一種中成藥制劑，其中，人參具有大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺和生津止渴功效；黃精有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾、潤(rùn)肺、益腎等功效［9-10］；麥冬具有養(yǎng)陰潤(rùn)肺、益胃生津的功效；苦參具有清熱燥濕的功效。共奏具有燥濕清熱、益氣養(yǎng)陰、健脾運(yùn)津的功效［11］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，津力達(dá)顆粒可抑制外周胰島素抵抗，保護(hù)DN 患者胰島β細(xì)胞，有助于保持患者血糖穩(wěn)定［12-13］。基于此，本研究選取2020 年10 月～2022 年1 月某院收治的DN 患者102 例，探討津力達(dá)顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片治療DN 的療效及對(duì)患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月～2022 年1 月該院收治的DN 患者102 例（剔除后的最終納入病例）作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=47）和觀察組（n=55）。對(duì)照組：男性25 例，女性22 例；年齡45～80 歲，平均年齡（57.85±5.75）歲；2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）病程1～8 年，平均病程（5.17±1.19）年。觀察組：男性30 例，女性25 例，年齡44～81 歲，平均年齡（58.05±5.75）歲；T2DM 病程1～8 年，平均病程（5.21±1.20）年。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)符合T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)者［14］。即明確患者糖尿病病史，Mogensen 分期為Ⅲ～Ⅳ期，存在持續(xù)性的微量白蛋白尿，腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）＜60ml/（min·1.73m2）和（或）尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-tocreatinine ratio，UACR）高于30mg/g，持續(xù)超過(guò)3 個(gè)月。②中醫(yī)符合消渴病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］，辨證為腎虛痰瘀型者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期出現(xiàn)過(guò)高滲性昏迷、嚴(yán)重低血糖、糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）酮癥酸中毒等其他DM 急性并發(fā)癥者。②對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。③用藥依從性不好，不能完成本研究者。④哺乳期或妊娠期婦女。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未使用本試驗(yàn)藥物或使用試驗(yàn)藥物劑量與方法錯(cuò)誤者。②不符合標(biāo)準(zhǔn)而誤納入者。③使用藥物治療＜3 天者。④試驗(yàn)過(guò)程中病情惡化，根據(jù)研究者判斷停止臨床試驗(yàn)者。

1.2 治療方法

對(duì)照組口服給予雷公藤多苷片（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z43020138，規(guī)格10mg）1mg/（kg·d），tid；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服給予津力達(dá)顆粒（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050845，規(guī)格：每袋裝9g）1袋/次，tid。兩組均持續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）腎功能指標(biāo)水平。于治療前后抽取患者清晨肘靜脈血4ml，采用Au2700 全自動(dòng)生化分析儀（日產(chǎn)Olypus 公司）測(cè)定β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）、 尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine， Scr）和24h 尿蛋白定量等腎功能指標(biāo)水平。

（2）中醫(yī)證候評(píng)分。治療前后對(duì)兩組患者倦怠乏力、頭暈?zāi)垦５戎嗅t(yī)證候評(píng)分［16］。每項(xiàng)評(píng)分為0～4 分，評(píng)分越高表示證候越嚴(yán)重。

（3）炎癥因子水平。于治療前后抽取患者清晨肘靜脈血4ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎癥因子水平，所用儀器為BeckmanCoulterAU5400 全自動(dòng)生化分析儀（奧林巴斯株式會(huì)社）。

（4）免疫功能指標(biāo)水平。采用流式細(xì)胞學(xué)［Attune NxT 流式細(xì)胞儀及配套試劑購(gòu)自賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司］檢測(cè)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等外周血T 淋巴細(xì)胞亞群。其中，CD3+、CD4+升高表明機(jī)體免疫功能升高，CD4+/CD8+增高即輔助性T 細(xì)胞高于抑制性T 細(xì)胞，說(shuō)明免疫功能改善。

（5）血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮 （nitric oxide，NO）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）水平。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清TX-B2、ET-1、NO、TM 水平。其中，ET-1水平降低和NO 水平升高提示內(nèi)皮細(xì)胞功能改善，TX-B2 和TM 水平降低提示血小板功能改善。

（6）臨床療效。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［16］進(jìn)行療效評(píng)定。顯效：體征和癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥50%，UACR 恢復(fù)正?；蛳陆怠?0%，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）下降＞30%或下降至6.2%以下；有效：體征和癥狀有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少為30%～50%，UACR 下降為30%～50%，HbA1c下降＞10%，但沒(méi)有達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。臨床總有效率（%）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（7）安全性比較。對(duì)比兩組患者口干、惡心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹脹、腹瀉、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者β2-MG、UAER、BUN、Scr 和24h 尿蛋白定量水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者β2-MG、UAER、BUN、Scr 和24h 尿蛋白定量水平降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較 ±s

表1 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較 ±s

β2-MG：β2 微球蛋白；UAER：尿白蛋白排泄率；BUN：尿素氮；Scr：血肌酐；與同組治療前相比，a：P＜0.05。下同

β2-MG（mg/L）UAER（mg/24h）24h 尿蛋白定量（g）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=47）組別0.74±0.140.48±0.09a227.56±32.85 136.49±16.73a2.59±0.661.78±0.46a觀察組（n=55）0.75±0.160.37±0.06a227.48±32.7489.49±12.15a2.64±0.681.25±0.32a t 值0.3327.0770.01215.8490.3716.588 P 值0.7410.0010.9900.0010.7110.001 BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=47）7.38±1.216.04±0.96a132.69±18.75115.45±15.36a觀察組（n=55）7.42±1.264.78±0.82a132.58±18.6989.63±12.45a t 值0.1637.1500.0309.375 P 值0.8710.0010.9760.001組別

2.2 治療前后兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較

治療前，兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較 ±s

表2 治療前后兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較 ±s

倦怠乏力頭暈?zāi)垦Ｖw麻木失少納呆治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=47）組別2.28±0.44a觀察組（n=55）3.13±0.59 2.14±0.45a 3.09±0.67 2.21±0.43a 3.14±0.58 2.34±0.49a 2.98±0.57 1.81±0.32a t 值0.4143.4080.3013.7830.6914.9910.3436.024 P 值0.6800.0010.7640.0010.4910.0010.7320.001 3.08±0.61 1.87±0.32a 3.05±0.65 1.91±0.35a 3.06±0.57 1.92±0.32a 3.02±0.59

2.3 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者CRP、IL-6、TNF-α水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較 ±s

表3 治療前后兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較 ±s

CRP：C 反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白介素-6

CRP （mg/L）TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=47）組別14.38±2.537.78±1.14a31.47±5.7223.75±3.47a24.43±4.7418.63±3.12a觀察組（n=55）14.29±2.675.12±0.87a31.39±5.8118.53±2.17a24.69±4.8213.58±2.09a t 值0.17212.9480.0698.8650.2709.360 P 值0.8640.0010.9450.0010.4880.001

2.4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較無(wú)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均改善（P＜0.05），且觀察組血清CD3+和CD4+/CD8+水平改善較多（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較 ±s

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較 ±s

CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=47）組別55.84±3.78 58.36±4.25a41.13±3.1744.58±3.23a0.85±0.211.17±0.28a觀察組（n=55）54.26±3.69 58.26±4.21a40.81±3.0544.76±2.31a0.89±0.231.52±0.35a t 值0.1172.1310.3160.5190.9055.178 P 值0.9070.0350.7530.0050.3680.001

2.5 治療前后兩組患者血清TXB2、ET-1、NO 和TM 水平比較

治療前，兩組患者TXB2、ET-1、NO 和TM水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TXB2、ET-1、TM 和NO 水平均改善（P＜0.05），且觀察組改善更明顯（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組血清TXB2、ET-1、NO 和TM 水平比較 ±s

表5 兩組血清TXB2、ET-1、NO 和TM 水平比較 ±s

TXB2：血栓素B2；ET-1：內(nèi)皮素-1；NO：一氧化氮；TM：血栓調(diào)節(jié)蛋白

TXB2（ng/L）ET-1 （ng/L）NO （μmol/L）TM（μg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=47）組別12.56±2.12a觀察組（n=55）264.49±32.47 136.74±18.49a 94.56±12.69 75.16±8.92a 54.85±7.79 64.45±10.63a 18.15±2.89 8.15±1.75a t 值0.01516.8320.07213.6780.0587.9850.19311.337 P 值0.9880.0010.9430.0010.9540.0010.8480.001 264.59±32.59 85.49±10.48a 94.74±12.56 53.25±6.93a 54.76±7.84 83.25±13.14a 18.26±2.85

2.6 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者臨床總有效率（96.36%）高于對(duì)照組（78.72%，χ2=7.597，P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者臨床療效比較

2.7 兩組患者安全性比較

治療后，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表7）。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

DN 發(fā)病較為隱匿，并且沒(méi)有明顯癥狀，因此易被忽略而錯(cuò)失最佳的治療時(shí)機(jī)，增加患者死亡率［17-18］。目前在臨床上關(guān)于DN 的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究者認(rèn)為其與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫機(jī)制應(yīng)答等密切相關(guān)，DN 患者發(fā)病后其腎功能發(fā)生明顯異常，主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿，故早期及時(shí)有效地減少腎功能損傷、降低蛋白尿是治療DN 的關(guān)鍵［19-21］。DN 在中醫(yī)上屬于“尿濁”等范疇，DN 的發(fā)病機(jī)制為脾胃氣虛、腎元受損引起的水腫、血瘀等癥狀，故治療則以健脾運(yùn)津、消渴消腫、益氣養(yǎng)陰為主［22-23］。雷公藤多苷片具有除濕消腫、祛風(fēng)解毒等功能，同時(shí)可抑制細(xì)胞和體液免疫、抗炎等作用，通過(guò)抑制炎癥因子的產(chǎn)生及分泌從而抑制巨噬細(xì)胞在腎臟中的浸潤(rùn)和活化，并且還能夠降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，下調(diào)炎癥因子水平，有效緩解腎臟的損傷［24-25］。津力達(dá)顆粒具有燥濕清熱、益氣養(yǎng)陰、健脾運(yùn)津的功效，同時(shí)能夠抑制外周胰島素抵抗，可保護(hù)胰島β細(xì)胞，有助于血糖保持穩(wěn)定［26］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明津力達(dá)顆粒能夠抗氧化能力，可改善胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)［27］。

DN 患者發(fā)病后其腎功能發(fā)生明顯異常，主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿，故本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)β2-MG、UAER、BUN、Scr 和24h 尿蛋白定量水平變化判斷病情進(jìn)展情況［28］。本研究結(jié)果表明，治療后倦怠乏力、頭暈?zāi)垦?、肢體麻木、食少納呆等中醫(yī)證候評(píng)分均降低，可能與雷公藤多苷片除濕消腫、舒筋活絡(luò)，及津力達(dá)顆粒健脾運(yùn)津、改善食欲有關(guān)。本研究結(jié)果表明，治療后患者腎功能明顯改善，可能是由于津力達(dá)顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片可以降低尿蛋白排泄率及腎臟體質(zhì)比，改善腎功能。T2DM 患者體內(nèi)出現(xiàn)不同程度CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高，并與氧化應(yīng)激效應(yīng)、脂肪細(xì)胞因子相互作用，可誘發(fā)或加重胰島素抵抗，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能代謝紊亂和發(fā)生障礙，從而引發(fā)微血管病變［29］。本研究治療后患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，提示津力達(dá)顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片可以緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，有助于患者病情恢復(fù)。DN 是由T 淋巴細(xì)胞及機(jī)體中抗體所介導(dǎo)的一種對(duì)自身抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞免疫功能發(fā)生異常，機(jī)體分泌細(xì)胞因子水平紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致免疫功能障礙［30-32］。本研究結(jié)果表明CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均升高，提示治療后患者免疫功能改善，可能是由于津力達(dá)顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片具有改善機(jī)體免疫功能相關(guān)的活性成分和藥理作用。DN 患者血液流變學(xué)改變的病因?yàn)檠“骞δ堋?nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)異常［33-36］，本研究治療后血清TXB2、ET-1、TM 和NO 水平改善，提示DN 患者采用津力達(dá)顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片可以改善血小板功能和內(nèi)皮細(xì)胞功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩藥聯(lián)用的臨床療效較好，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，與單用雷公藤多苷片相比，津力達(dá)顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片治療DN 具有較好的臨床療效，可以改善DN 患者內(nèi)皮功能、腎功能及免疫功能。