前列地爾聯(lián)合依帕司他對(duì)糖尿病足患者潰瘍面積、血管內(nèi)徑及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

葉鐵良，雷小蕾，張帥虎，劉創(chuàng)

河南省第二人民醫(yī)院手足顯微外科，鄭州 451191

糖尿病為臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌慢性病，其發(fā)病率高、并發(fā)癥多。其中，糖尿病足（diabetic foot，DF）為糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，有數(shù)據(jù)顯示，DF 患者約占糖尿病總患病人數(shù)的15%～20%［1-2］。DF 病因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為其與神經(jīng)病變、血管病變、感染等密切相關(guān)，尤其是外周血管病變?cè)斐傻娜毖獮镈F 發(fā)生的重要因素之一［3］。該病臨床癥狀主要表現(xiàn)為足部疼痛、麻木等，早期發(fā)病癥狀較輕，常采用降血糖、降血壓、抗感染等措施進(jìn)行治療。若治療不及時(shí)致使患者病情進(jìn)一步發(fā)展，則可引起足部感染、潰爛，嚴(yán)重者甚至造成足部組織壞死，大大增加了截肢風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。目前，對(duì)于DF 患者臨床以藥物治療為主。前列地爾為一種血管擴(kuò)張藥，是治療血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈硬化等疾病的常用藥物，也常用于治療DF。前列地爾可通過(guò)擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，加強(qiáng)下肢血液循環(huán)，進(jìn)而減輕患者足部疼痛、麻木等癥狀，控制病情進(jìn)展；但單用前列地爾的臨床療效有限，且整體療效不佳［6］。依帕司他為一種醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可通過(guò)減少機(jī)體紅細(xì)胞中山梨醇、肌醇等，改善患者微循環(huán)，促進(jìn)病情恢復(fù)［7］。目前，關(guān)于兩藥聯(lián)用治療DF 的研究報(bào)道較少?；诖耍狙芯客ㄟ^(guò)聯(lián)合使用前列地爾、依帕司他治療DF 患者，分析其對(duì)患者足部潰瘍面積、血管內(nèi)徑及氧化應(yīng)激等的影響，以期為臨床治療DF 提供更多的參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年2 月～2023 年2 月期間某院接收的92 例DF 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組46 例。對(duì)照組：男性23 例，女性23 例；年齡46～63 歲，平均年齡（54.17±6.11）歲；糖尿病病程7～11 年，平均病程（9.69±1.05）年。試驗(yàn)組：男性25 例，女性21 例；年齡45～64 歲，平均年齡（54.57±6.16）歲；糖尿病病程7～12 年，平均病程（9.71±1.08）年。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿參與本研究，且簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)糖尿病足診治指南》［8］中DF 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②年齡＞18 歲者。③DF Wagner 分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)者。④臨床資料完整者。⑤近1 周內(nèi)未服用血管擴(kuò)張劑等可能影響結(jié)果的藥物者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他因素導(dǎo)致的足部損傷者。②合并心、肺等臟器功能嚴(yán)重不全者。③伴有糖尿病酮癥酸中毒等其他并發(fā)癥者。④伴有惡性腫瘤疾病者。⑤對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者。⑥由于病情進(jìn)展需更換治療方案者。⑦合并精神、認(rèn)知功能障礙者。⑧依從性低、中途退出或無(wú)法配合治療者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療：皮下注射胰島素注射液（南京新百藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021787， 規(guī)格10ml ∶800 單位）10U/d，qd，以控制血糖；口服厄貝沙坦片（浙江諾得藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213018，規(guī)格0.15g）0.15g/d，qd，以控制血壓；進(jìn)行健康宣教，叮囑患者合理飲食，多食粗纖維食物，少食高糖、高脂食物；叮囑患者按時(shí)按量服藥，強(qiáng)調(diào)遵醫(yī)囑的重要性，提醒家屬進(jìn)行監(jiān)督。上述常規(guī)治療保證空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后2h 血糖＜11.1mmol/L。若患者皮膚發(fā)生潰瘍，則給予清創(chuàng)處理，并定期更換藥物；若傷口發(fā)生感染，則給予抗菌藥物處理；若患者存在水腫，則給予利尿治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980024，規(guī)格2ml∶10μg），取前列地爾注射液2ml 與氯化鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056758，規(guī)格50ml∶0.45g）100ml 混合，靜脈滴注，qd，連續(xù)治療14 天。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服依帕司他片（山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050893，規(guī)格50mg）50mg/次，tid，連續(xù)治療14 天。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。于治療后評(píng)價(jià)患者的臨床療效。①治愈：患者足部疼痛、麻木等臨床癥狀完全消失，足部潰瘍創(chuàng)面全部愈合。②顯效：患者臨床癥狀顯著改善，足部潰瘍創(chuàng)面愈合＞80%，創(chuàng)面有瘢痕、結(jié)痂形成。③有效：患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，50%≤足部潰瘍創(chuàng)面愈合≤80%，有新生肉芽組織。④無(wú)效：患者臨床癥狀未緩解，足部潰瘍創(chuàng)面愈合＜50%［9］。治療總有效率（%）=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。

（2）足部潰瘍愈合情況。比較兩組患者足部潰瘍愈合情況（潰瘍面積、創(chuàng)面氧分壓、創(chuàng)面pH）：對(duì)患者足部潰瘍處進(jìn)行拍照，采用Imagepro plus 6.0 評(píng)估兩組患者足部潰瘍面積；采用PeriFlux 5000 經(jīng)皮氧分壓監(jiān)測(cè)儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)兩組患者潰瘍周圍3cm 處創(chuàng)面氧分壓；采用BG-800 血?dú)夥治鰞x（濟(jì)南歐萊寶生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)該處pH。

（3）足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。分別于治療前后采用DC-90 彩色多普勒超聲系統(tǒng)（深圳邁瑞生物醫(yī)療有限公司）檢測(cè)兩組患者足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括血管內(nèi)徑、血流速度、搏動(dòng)指數(shù)（pulsation index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）等。

（4）氧化應(yīng)激指標(biāo)。分別于治療前后采集患者空腹肘靜脈血5ml，使用TGL-16 百歐高速離心機(jī)（山東百歐醫(yī)療科技有限公司，r=10cm），以3000r/min（4℃）離心15min 后，取上層血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、 丙二醛（malondialdehyde，MDA），嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間患者頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理與分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組患者基線資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組基線資料比較 n=46，±s，n（%）

表1 兩組基線資料比較 n=46，±s，n（%）

Wagner 分級(jí)組別空腹血糖（mmol/L）餐后2h 血糖（mmol/L）Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)試驗(yàn)組24（52.17）22（47.83）11.23±2.1414.32±2.56對(duì)照組26（56.52）20（43.48）11.19±2.1114.28±2.52 χ2/t 值0.1750.0900.076 P 值0.6750.9280.940

2.2 臨床療效

治療后，試驗(yàn)組治療總有效率（95.65%）高于對(duì)照組（80.43%，P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床療效比較 n=46，n（%）

2.3 足部潰瘍愈合情況

治療前，兩組足部潰瘍愈合情況比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組潰瘍面積、創(chuàng)面pH 均降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組創(chuàng)面氧分壓均升高（P＜0.05），且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組足部潰瘍愈合情況比較 n=46，±s

表3 兩組足部潰瘍愈合情況比較 n=46，±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

潰瘍面積（mm2）創(chuàng)面氧分壓（mmHg）創(chuàng)面pH治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗(yàn)組 453.46±50.2969.11±8.66a22.62±3.2137.62±5.59a7.25±0.756.51±0.66a組別對(duì)照組 455.25±50.17 185.52±21.82a22.76±3.3830.82±4.32a7.23±0.746.90±0.71a t 值0.17133.6320.2046.5280.1292.729 P 值0.8650.0000.8390.0000.8980.008

2.4 足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組血管內(nèi)徑、血流速度、PI 水平均升高（P＜0.05），且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組RI 水平均降低（P＜0.05）；且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 n=46，±s

表4 兩組足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 n=46，±s

PI：搏動(dòng)指數(shù)；RI：阻力指數(shù)

血管內(nèi)徑（mm）血流速度（ml/s）PIRI治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗(yàn)組 1.45±0.16 2.66±0.34a 0.73±0.12 1.51±0.22a 1.69±0.28 4.51±0.52a 0.78±0.15 0.51±0.09a對(duì)照組 1.47±0.18 2.18±0.29a 0.71±0.11 1.11±0.18a 1.67±0.26 2.86±0.35a 0.75±0.13 0.62±0.11a t 值0.5637.2850.8339.5440.35517.8531.0255.249 P 值0.5750.0000.4070.0000.7230.0000.3080.000組別

2.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療前，兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清SOD 水平均升高（P＜0.05），且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組血清MDA 水平均降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 n=46，±s，U/ml

表5 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 n=46，±s，U/ml

SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛

SODMDA治療前治療后治療前治療后試驗(yàn)組55.47±6.1388.09±9.82a16.56±2.534.22±0.53a對(duì)照組55.25±6.0978.66±8.05a16.79±2.576.56±0.74a t 值0.1735.0370.43317.436 P 值0.8630.0000.6660.000組別

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療期間頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 n=46，n（%）

3 討論

DF 為糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，目前其病理機(jī)制尚未完全闡明。臨床認(rèn)為，機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，下肢周圍神經(jīng)可由高糖毒性引發(fā)病變，造成肢體感覺(jué)功能下降，冷熱、壓力等感受敏感性減弱；除此之外，高糖毒性也可損傷血管功能，影響下肢血流量，致使足部缺血缺氧，出現(xiàn)疼痛、麻木等一系列癥狀［10］。目前，臨床治療DF 除調(diào)節(jié)血糖外，多采用擴(kuò)張血管、抗感染、改善微循環(huán)等措施，如前列地爾可通過(guò)脂化前列腺素E1分子，使其聚集于病變血管部位，充分發(fā)揮擴(kuò)張血管作用；前列地爾還可通過(guò)擴(kuò)張部分病變血管，阻礙血小板聚集，改善患者足部微循環(huán)［11］。同時(shí)，前列地爾對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，但單用時(shí)患者足部創(chuàng)面愈合周期較長(zhǎng)，整體療效不夠理想［12-13］。依帕司他作為一種醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可有效降低醛糖還原酶表達(dá)水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防周圍神經(jīng)損傷的目的；除此之外，依帕司他還可提高血糖分解速度，具有明顯的抗炎作用，且能在一定程度上提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)足部感覺(jué)功能恢復(fù)［14］。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后試驗(yàn)組治療總有效率（95.65%）高于對(duì)照組（80.43%，P＜0.05），提示前列地爾聯(lián)合依帕司他可有效提高患者的臨床療效，緩解疾病癥狀，促進(jìn)病情恢復(fù)。此外，經(jīng)治療后兩組潰瘍面積、創(chuàng)面pH 均降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組創(chuàng)面氧分壓均升高（P＜0.05），且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05），提示前列地爾聯(lián)合依帕司他可顯著改善患者足部創(chuàng)面潰瘍情況，縮小潰瘍面積，提高愈合速度。分析原因可能為前列地爾可靶向定位血管損傷部位，通過(guò)擴(kuò)張血管，抑制去甲腎上腺素釋放，舒張血管平滑肌，營(yíng)養(yǎng)機(jī)體神經(jīng)［15-16］；而聯(lián)用依帕司他具有協(xié)同增效的作用，可進(jìn)一步改善患者的臨床癥狀，提高臨床療效。本研究中，經(jīng)治療后兩組血管內(nèi)徑、血流速度、PI 水平均升高（P＜0.05），且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組RI 水平均降低（P＜0.05）；且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示前列地爾聯(lián)用依帕司他治療可有效調(diào)節(jié)DF 患者血流動(dòng)力學(xué)水平，改善機(jī)體微循環(huán)。分析原因可能為前列地爾屬于血管活性藥物，具有促纖溶、溶栓的作用，可通過(guò)加快脂蛋白酶活化、甘油三酯分解速度，降低血液黏稠度，防止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；前列地爾還可抑制氧自由基，減少血栓素A2產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)改變，提高肌醇代謝速度，加快血液流動(dòng)，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)［17］。研究表明［18］，前列地爾聯(lián)合依帕司他可進(jìn)一步減少機(jī)體肌醇含量，修復(fù)病變部位神經(jīng)損傷，兩者聯(lián)用相輔相成，可最大程度發(fā)揮抑制氧化應(yīng)激損傷的藥理作用，促進(jìn)患者病情恢復(fù)。SOD、MDA 為機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)，其中SOD 為一種抗氧化因子，可通過(guò)加快超氧陰離子自由基歧化反應(yīng)減輕機(jī)體氧化應(yīng)激損傷［19］；MDA 為一種氧化終產(chǎn)物，具有細(xì)菌毒性，其水平與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)呈正相關(guān)［20］。有研究認(rèn)為［21］，糖尿病患者體內(nèi)存在氧化-抗氧化水平失衡，及時(shí)檢測(cè)患者各項(xiàng)氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)于患者病情康復(fù)具有積極意義。本研究中，經(jīng)治療后兩組血清SOD 水平均升高（P＜0.05），且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組血清MDA 水平均降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示前列地爾聯(lián)合依帕司他可有效減輕患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體神經(jīng)組織。此外，兩組患者治療期間頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示前列地爾聯(lián)合依帕司他治療并未增加DF 患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用前列地爾、依帕司他治療DF 患者臨床療效確切，可有效抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，糾正足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)異常，縮小潰瘍面積，改善患者足部末梢微循環(huán)，且安全性高。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究納入樣本量較少，數(shù)據(jù)支撐有限，后續(xù)將設(shè)計(jì)更加全面的臨床研究方案對(duì)本研究結(jié)果加以論證。

前列地爾alprostadil分子式：C20H34O5