吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌的療效觀察

申鵬，劉正義，閆園，于博凡，于洋

河南省人民醫(yī)院乳腺外科，鄭州 450000

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體2 均陰性的特殊類型乳腺癌［1］，其發(fā)病率約占乳腺癌的15%～20%。TNBC 患者對靶向藥物不敏感，臨床治療難度大［2］。蒽環(huán)、紫杉類藥物是目前臨床治療TNBC 的一線化療方案，多數(shù)患者可從中獲益，但仍有部分患者治療后易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性TNBC 患者可能出現(xiàn)耐藥，且預(yù)后較差，因此延長生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量是此類患者的主要治療目標(biāo)［3］。吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案是目前臨床較常用的復(fù)發(fā)性TNBC 化療方案，但整體治療效果并不理想。吉西他濱、順鉑的抗腫瘤機(jī)制與紫杉類藥物不同，不會產(chǎn)生交叉耐藥性，對紫杉類藥物耐藥者較為適宜。吉西他濱為一種新型的胞嘧啶核苷衍生物，順鉑為一種重金屬鉑類絡(luò)合物，均具有抗腫瘤范圍廣、作用力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)［4］，兩藥聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同增效的作用。研究發(fā)現(xiàn)［5］，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐藥性晚期乳腺癌患者的臨床療效確切，且安全性高。但其應(yīng)用于復(fù)發(fā)性TNBC 患者的研究報(bào)道較少?；诖?，本研究旨在探討吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在蒽環(huán)、紫杉類藥物治療后復(fù)發(fā)性TNBC 患者中的應(yīng)用效果，以期為臨床治療復(fù)發(fā)性TNBC 患者提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月～2021 年1 月期間某院收治的81 例蒽環(huán)、紫杉類藥物治療后復(fù)發(fā)性TNBC 患者作為研究對象，采用隨機(jī)、單盲試驗(yàn)研究方法，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組（n=40）和B 組（n=41）。A 組：年齡39～58 歲，平均年齡（48.26±8.79）歲；病程18～30 個(gè)月，平均病程（23.46±5.16）個(gè)月；體重指數(shù)（body mass index，BMI）20.12～26.11kg/m2，平均BMI（23.16±2.36）kg/m2。B 組：年齡39～60 歲，平均年齡（49.11±9.13）歲；病程17～31 個(gè)月，平均病程（24.65±6.12）個(gè)月；BMI 19.44～27.13kg/m2，平均BMI（23.15±3.41）kg/m2。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識》（2018 版）［6］中乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均接受穿刺檢查明確為TNBC 者。②均為首次復(fù)發(fā)者。③復(fù)發(fā)后均未進(jìn)行放化療治療者。④具有可測量及能夠明確診斷的病灶者。⑤預(yù)期生存期為3 個(gè)月及以上者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有認(rèn)知障礙，不能明確表述自身意愿者。②合并其他重要臟器嚴(yán)重病變者。③合并其他惡性腫瘤者。④患者未完成全部治療，中途退出者。

1.2 治療方法

A 組患者給予注射用鹽酸吉西他濱［浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093418，規(guī)格1.0g（按C9H11F2N3O4計(jì)）］聯(lián)合卡培他濱片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133365，規(guī)格0.5g）：將注射用鹽酸吉西他濱1000mg/m2加至150ml 氯化鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056758，規(guī)格50ml∶0.45g）中，靜脈滴注，d1、8?？诜ㄅ嗨麨I片250mg/m2，d1～14。B 組患者給予注射用鹽酸吉西他濱聯(lián)合注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021356，規(guī)格30mg）方案進(jìn)行治療，注射用鹽酸吉西他濱用法用量與A 組相同。將注射用順鉑75mg/m2加至200ml 氯化鈉注射液中靜脈滴注，d1～3。21 天為1 個(gè)療程。根據(jù)患者的化療情況，治療3～6 個(gè)療程，化療前給予水化、止吐、抗過敏等處理。在治療3 個(gè)療程后評估患者的臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。根據(jù)《實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：RECIST》［7］評估患者的臨床療效：分別于治療前后評估患者病灶等級，并將其劃為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，分別表示漸增型、平臺型、流出型，若存在多種類型則歸為混合型，根據(jù)其上升、下降趨勢評價(jià)患者的治療效果。①完全緩解：患者原發(fā)病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間在1 年以上，且患者病灶等級明顯降低。②部分緩解：患者病灶等級有所降低，且最大病灶直徑降低30%及以上。③治療無效：出現(xiàn)新病灶或患者最大病灶直徑降低不足30%，或患者的最大病灶直徑擴(kuò)大5mm。治療有效率（%）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。

（2）腫瘤標(biāo)志物。分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血3ml，4℃靜置30min，采用Microfuge 16 臺式微量離心機(jī)（美國貝克曼庫爾特公司，r=12.5cm），以3000r/min（4 ℃）離心10min 后，取血清。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。

（3）歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30，EORTC QLQ-C30）。分別于治療前后通過EORTC QLQ-C30 評分評價(jià)患者的生活質(zhì)量，對患者疲勞、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失、便秘癥狀及總體健康進(jìn)行評分，總體健康總得分越高，表示患者的生活質(zhì)量越高；癥狀總得分越高，表示患者的生活質(zhì)量越低［8］。

（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況及預(yù)后。觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況：肝功能不全（典型癥狀表現(xiàn)為食欲減退、惡心、乏力、黃疸、皮膚瘙癢、下肢水腫或腹水、腹瀉、腹脹、血液凝固障礙、出血、肝掌和蜘蛛痣等）、惡心、胃腸道反應(yīng)（腹痛、消化不良、脹氣、飽脹感或不適等癥狀）、腹瀉（排便次數(shù)明顯增多、糞便稀薄或呈水樣，并伴有腹部不適）、脫發(fā)（頭發(fā)數(shù)量明顯減少或掉發(fā)）。此外，以門診復(fù)查的方式對患者隨訪2 年，并記錄患者在2 年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況（隨訪期內(nèi)出現(xiàn)新病灶或疾病復(fù)發(fā)）、無進(jìn)展生存期、穩(wěn)定病例（隨訪期內(nèi)保持疾病穩(wěn)定狀態(tài)患者）情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組患者基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組基線資料比較

2.2 臨床療效

B 組治療總有效率（82.93%）高于A 組（60.00%，P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床療效比較 n（%）

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平

治療前，兩組患者血清各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清CEA、CA153、CA125 水平均降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 ±s

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 ±s

CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；CA153：糖類抗原153；與同組治療前比較：a：P＜0.05。下同

CEA （ng/ml）CA125（U/ml）CA153（U/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后A 組（n=40） 35.33±4.1516.55±2.78a64.22±4.2135.46±4.11a17.55±2.1611.33±2.49a B 組（n=41） 35.46±3.1611.25±2.46a64.33±4.0125.11±3.19a17.52±4.138.95±1.46a t 值-0.159 9.092 -0.120 12.679 0.041 5.263 P 值0.874 ＜0.0010.904 ＜0.0010.968 ＜0.001組別

2.4 EORTC QLQ-C30 評分

治療前，兩組EORTC QLQ-C30 評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組EORTC QLQ-C30 評分在疲勞、失眠方面均降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05）；兩組EORTC QLQ-C30評分在總體健康方面均升高（P＜0.05），且B 組高于A 組（P＜0.05）；兩組EORTC QLQ-C30 評分在惡心嘔吐、食欲喪失、便秘方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組EORTC QLQ-C30 評分比較 ±s，分

表4 兩組EORTC QLQ-C30 評分比較 ±s，分

EORTC QLQ-C30：歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量量表

疲勞惡心嘔吐失眠治療前治療后治療前治療后治療前治療后A 組（n=40） 63.99±5.1557.89±5.44a47.15±4.6448.22±3.5670.33±5.41 46.07±4.87a B 組（n=41） 64.15±4.1551.89±4.12a47.11±5.1148.45±3.9870.77±5.4541.28±4.29a t 值-0.154 5.605 0.037 -0.274 -0.365 4.700 P 值0.878 ＜0.0010.971 0.785 0.716 ＜0.001組別食欲喪失便秘總體健康治療前治療后治療前治療后治療前治療后A 組（n=40） 65.49±4.1864.15±3.59 58.14±6.4958.18±3.8971.33±5.1582.55±4.11a B 組（n=41） 66.48±4.3164.66±3.1958.89±6.1158.38±4.5471.36±5.8787.13±4.09a t 值-1.049 -0.676 -0.521 -0.213 -0.024 -5.027 P 值0.297 0.501 0.604 0.832 0.981 ＜0.001組別

2.5 不良反應(yīng)及預(yù)后情況

兩組患者治療期間不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。B 組患者2 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率（14.63%） 低于A 組（40.00%，P＜0.05）， 中位無進(jìn)展生存期［（6.65±1.45）個(gè)月］長于A 組［（4.26±1.23）個(gè)月，P＜0.05］，穩(wěn)定病例數(shù)（58.54%）高于A 組（30.00%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組不良反應(yīng)及預(yù)后比較 ±s，n（%）

表5 兩組不良反應(yīng)及預(yù)后比較 ±s，n（%）

組別肝功能不全胃腸道反應(yīng)惡心腹瀉骨髓抑制脫發(fā)合計(jì)A 組（n=40）1（2.50）2（5.00）3（7.50）1（2.50）1（2.50）8（20.00）B 組（n=41）2（4.88）1（2.44）4（9.76）2（4.88）3（7.32）12（29.27）χ2 值-----0.935 P 值-----0.333組別中位無進(jìn)展生存期（月）穩(wěn)定病例數(shù)（例）復(fù)發(fā)率A 組（n=40）4.26±1.2312（30.00）16（40.00）B 組（n=41）6.65±1.4524（58.54）6（14.63）t/χ2 值-7.9906.678 6.585 P 值0.0000.010 0.010

3 討論

乳腺癌是臨床常見的引起女性死亡的惡性腫瘤之一。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國女性乳腺癌的發(fā)病率約為41.82/10 萬［9］。TNBC 患者對于內(nèi)分泌治療、靶向治療的反應(yīng)性均較差，更易在早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，且患者預(yù)后較差［10］。目前，化療是臨床治療TNBC 的主要治療手段，蒽環(huán)、紫杉類藥物是TNBC 患者的首選化療方案。蒽環(huán)類藥物可嵌入腫瘤細(xì)胞的DNA 雙鏈堿基，影響其DNA 復(fù)制。紫杉類藥物為紅豆杉屬植物紫杉的次生代謝產(chǎn)物，可通過促進(jìn)微管的正常循環(huán)而干擾腫瘤細(xì)胞分裂。但仍有約40%的TNBC 患者在經(jīng)蒽環(huán)、紫杉類藥物化療后出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)，因此需要選擇其他化療藥物進(jìn)行治療［11-12］。

吉西他濱是一種細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，可作用于DNA 合成期的腫瘤細(xì)胞，阻止G1 期向S 期進(jìn)展，目前在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等疾病的化療中應(yīng)用較多［13］。吉西他濱聯(lián)合卡培他濱是臨床治療復(fù)發(fā)性TNBC 患者的常用方案，但其整體療效欠佳。順鉑是第一代鉑的金屬絡(luò)合物，可與腫瘤細(xì)胞DNA 形成鏈間及鏈內(nèi)交鏈，干擾腫瘤細(xì)胞增殖，對乳腺癌、肺癌等均具有較好的臨床療效［14］。呂建男等［15］研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案對蒽環(huán)、紫杉類藥物耐藥復(fù)發(fā)性TNBC 患者的臨床療效與長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案相仿，但吉西他濱聯(lián)合順鉑方案的不良反應(yīng)較少，更有利于延長患者無進(jìn)展生存期。

本研究發(fā)現(xiàn)，B 組治療總有效率（82.93%）高于A 組（60.00%，P＜0.05）；B 組患者2 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率（14.63%）低于A 組（40.00%，P＜0.05），中位無進(jìn)展生存期［（6.65±1.45）個(gè)月］長于A 組［（4.26±1.23）個(gè)月，P＜0.05］，穩(wěn)定病例數(shù)（58.54%）高于A 組（30.00%，P＜0.05）。以上結(jié)果提示，與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱相比，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案對蒽環(huán)、紫杉類藥物治療后復(fù)發(fā)性TNBC 患者具有更好的治療效果。吉西他濱可迅速吸收，在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝轉(zhuǎn)化成活性成分氟尿嘧啶，通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成和核糖核苷酸還原酶活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制轉(zhuǎn)移［16］。順鉑是以二價(jià)鉑為中心同兩個(gè)氯原子和兩個(gè)氨分子結(jié)合的重金屬絡(luò)合物，可抑制DNA復(fù)制，且與多種抗腫瘤藥物聯(lián)用不易產(chǎn)生交叉耐藥性［17］，提示吉西他濱聯(lián)合順鉑方案可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并防止其復(fù)發(fā)。

腫瘤標(biāo)志物是特征性存在于腫瘤細(xì)胞，或因腫瘤而產(chǎn)生的物質(zhì)［18］。CEA 是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，既往應(yīng)用于結(jié)直腸癌的診斷，近年來發(fā)現(xiàn)其在消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌患者中表達(dá)水平也會升高［19］。CA153、CA125 均為糖類抗原，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮癌、結(jié)腸癌等患者體內(nèi)高表達(dá)［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后，兩組血清CEA、CA153、CA125 水平均降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05），提示與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱相比，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制活性。

對于蒽環(huán)、紫杉類藥物治療后復(fù)發(fā)性TNBC 患者而言，改善其生存質(zhì)量是目前臨床治療的重要目標(biāo)之一。而化療不良反應(yīng)、腫瘤惡液質(zhì)、精神心理狀態(tài)不佳等均可降低患者的生存質(zhì)量［21］。EORTC QLQ-C30 是臨床用于評價(jià)惡性腫瘤患者生存質(zhì)量的常用工具，具有良好的信度和效度。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組EORTC QLQ-C30 評分在疲勞、失眠方面均降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05）；兩組EORTC QLQ-C30 評分在總體健康方面均升高（P＜0.05），且B 組高于A 組（P＜0.05），提示與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱相比，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案可有效改善患者的生存質(zhì)量，這可能與其更強(qiáng)的抗腫瘤效果有關(guān)。此外，兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），這與臨床報(bào)道中吉西他濱聯(lián)合順鉑方案的不良反應(yīng)低于吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案的結(jié)論并不一致［22］。這可能與本研究納入樣本量較少，對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚有關(guān)。今后將進(jìn)行大樣本量的研究，進(jìn)一步探討2 種治療方案在不良反應(yīng)方面的優(yōu)劣性。

綜上所述，與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱相比，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在蒽環(huán)、紫杉類藥物治療后復(fù)發(fā)性TNBC 患者中治療效果更佳，可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。