奧希替尼序貫和吉非替尼治療EGFR突變型晚期非小細(xì)胞肺癌近期生存獲益的臨床研究

張彭輝，邊靜，李佳佳

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥品調(diào)劑科，洛陽(yáng) 471003

肺癌是指起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率高。據(jù)調(diào)查顯示［1］，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%。與小細(xì)胞肺癌相比，NSCLC 癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，故擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)失早期手術(shù)根治機(jī)會(huì)，且患者放化療效果不佳，導(dǎo)致其5 年生存率較低［2］。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變?yōu)閷?dǎo)致NSCLC 最主要的驅(qū)動(dòng)因素［3-4］，EGFR突變可激活EGFR信號(hào)通路，使腫瘤細(xì)胞不斷增殖?，F(xiàn)階段，對(duì)于NSCLC 的治療已轉(zhuǎn)為針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的精準(zhǔn)化分子靶向治療［5］。在分子靶向藥物中，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）的臨床應(yīng)用最為廣泛［6］，其中代表藥物為第一代靶向藥吉非替尼。在晚期NSCLC 患者的臨床治療中，吉非替尼被推薦為一線治療藥物［7］。臨床研究結(jié)果顯示［8］，NSCLC 患者在應(yīng)用吉非替尼治療6～12 個(gè)月后出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，臨床療效隨之降低，最終導(dǎo)致晚期NSCLC 進(jìn)展。目前對(duì)EGFR突變型晚期NSCLC 患者尚未明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療方案。近年來(lái)，第三代EGFR-TKIs 奧希替尼已逐漸用于治療NSCLC 患者。研究表明［9］，奧希替尼可通過(guò)阻斷EGFR活化突變和T790M突變，延長(zhǎng)患者生存期和提高患者生活質(zhì)量。但目前關(guān)于奧希替尼治療吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者的臨床研究較少?；诖?，本研究通過(guò)回顧性收集奧希替尼序貫治療吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者的臨床資料，探討其對(duì)臨床療效、生存質(zhì)量等的影響，以期為臨床治療NSCLC 提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年7 月～2022 年7 月期間某院收治的150 例吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者作為研究對(duì)象，在充分告知藥物可能帶來(lái)的獲益、風(fēng)險(xiǎn)及藥物治療費(fèi)用基礎(chǔ)上，根據(jù)治療方式不同將使用奧希替尼序貫治療的患者納入序貫組（n=78），使用吉非替尼治療的患者納入對(duì)照組（n=72）。序貫組：男性42 例，女性36 例；年齡45～78 歲，平均年齡（63.24±5.17）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）19.6～27.4kg/m2，平均BMI（23.46±0.85）kg/m2；病程0.5～5 年，平均病程（2.73±0.45）年。對(duì)照組：男性39 例，女性33 例；年齡44～80 歲，平均年齡（63.95±5.24）歲；BMI 19.7～27.5kg/m2，平均BMI（23.39±0.74）kg/m2；病程0.7～5 年，平均病程（2.68±0.49）年。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者及家屬對(duì)本研究均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌臨床診療指南》（2021 版）［10］中晚期NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查評(píng)估，均為ⅢB或Ⅳ期NSCLC 者。③經(jīng)基因檢測(cè)，均為EGFR突變型者。④均已接受吉非替尼常規(guī)治療，且出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象者。⑤年齡≥18 歲者。⑥臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①生存期＜3 個(gè)月者。②同時(shí)接受其他放療或免疫治療方案者。③合并有其他惡性腫瘤者。④心、肝、腎功能障礙者。⑤存在認(rèn)知障礙或精神類疾病，不能配合者。⑥對(duì)本研究中使用藥物過(guò)敏，或不能耐受者。⑦因各種不明原因中途退出者。

1.2 研究方法

對(duì)照組患者予以吉非替尼片（Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation， 國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171297，規(guī)格0.25g）加量治療：口服，初始劑量為250mg/次，qd，隨后根據(jù)患者病情變化調(diào)整用量，每日最大劑量不超過(guò)1000mg。3 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。序貫組患者予以甲磺酸奧希替尼片［AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170167，規(guī)格80mg（按C28H33N7O2計(jì)）］序貫治療：口服，80mg/次，qd。3 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。根據(jù)RECIST 1.1 版［11］中的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的臨床療效：①完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶消失。②部分緩解（partial response，PR）：腫瘤體積縮小≥50%。③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤體積縮?。?0%或增大≤25%。④疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤體積增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。治療總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%；生存獲益率（%）=（CR+PR+SD）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。

（2）腫瘤標(biāo)志物。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血3ml，采用M3250 臺(tái)式低速離心機(jī)（長(zhǎng)沙綜儀生物科技有限公司，r=10cm），以3000r/min（4℃）離心 10min，留取上清液待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199），嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏公司。

（3）生存質(zhì)量。分別于治療前后使用生存質(zhì)量核心問(wèn)卷（quality of life core questionnaire-30，QLQ-C30）［12］評(píng)估兩組患者的生存質(zhì)量。QLQ-C30共有30 個(gè)條目，由功能量表和癥狀量表2 部分構(gòu)成，2 個(gè)量表均為100 分。功能量表評(píng)分與生存質(zhì)量呈正相關(guān)，即評(píng)分越高，表示患者的生存質(zhì)量越高；癥狀量表評(píng)分與生存質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，即評(píng)分越高，表示患者的生存質(zhì)量越差。

（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，主要包括脫發(fā)、白細(xì)胞減少、胃腸道癥狀（包括惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀）和肝腎功能異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組患者性別、年齡、BMI、病程、卡諾夫斯凱計(jì)分（Karnofsky performance score，KPS）評(píng)分、病理分期、病理類型等基線資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組基線資料比較

2.2 臨床療效

治療后，序貫組治療總有效率及生存獲益率均高于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床療效比較 n（%）

2.3 腫瘤標(biāo)志物

治療前，兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清CEA、CA125、CA199 水平均降低（P＜0.05），且序貫組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 ±s

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 ±s

CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；CA199：糖類抗原199；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

CEA（mg/L）CA125（U/L）CA199（U/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后序貫組（n=78）組別26.59±2.14 14.63±2.95a150.42±16.37 83.56±14.87a45.32±3.19 25.93±3.46a對(duì)照組（n=72）26.38±2.23 17.08±2.39a149.76±16.85 95.24±15.61a44.87±3.52 29.04±3.11a t 值0.5885.5610.2434.6930.8215.772 P 值0.5570.0000.8080.0000.4130.000

2.4 QLQ-C30 評(píng)分

治療前，兩組QLQ-C30 評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組QLQ-C30 功能評(píng)分均升高（P＜0.05），且序貫組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組QLQ-C30 癥狀評(píng)分均降低（P＜0.05），且序貫組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組QLQ-C30 評(píng)分比較 ±s，分

表4 兩組QLQ-C30 評(píng)分比較 ±s，分

QLQ-C30：生存質(zhì)量核心問(wèn)卷

QLQ-C30 功能評(píng)分QLQ-C30 癥狀評(píng)分治療前治療后治療前治療后序貫組（n=78）55.93±7.2874.58±8.69a67.18±8.5339.62±5.08a對(duì)照組（n=72）56.14±7.1970.23±8.14a66.94±8.5742.15±5.17a t 值0.1783.1570.1723.022 P 值0.8590.0020.8640.003組別

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者脫發(fā)、白細(xì)胞減少、胃腸道癥狀和肝腎功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

目前，全球肺癌人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)［13］，且死亡率高，因此亟需預(yù)防和盡早治療，以提高患者生存率及改善患者生存質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，生物靶向治療現(xiàn)已成為治療晚期NSCLC 患者的優(yōu)先推薦方案［14］，可有效提高晚期NSCLC 患者的生存質(zhì)量。研究證實(shí)［15］，以EGFR作為治療靶點(diǎn)受體選擇藥物可使EGFR突變型晚期NSCLC 患者明顯獲益。EGFR表達(dá)于正常細(xì)胞表面，其過(guò)表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞可能轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)，EGFR可通過(guò)Ras-Raf-MAPK 通路傳遞信號(hào)，促使機(jī)體組織內(nèi)血管生成、細(xì)胞增殖及凋亡［16］。EGFR突變不僅可加速腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖，還可促使大量Treg 細(xì)胞聚集在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸［17］。以EGFR為治療靶點(diǎn)受體的EGFRTKIs 可有效抑制EGFR結(jié)構(gòu)域的活性，使廣大NSCLC 患者受益。然而，使用第一代EGFR-TKIs（如吉非替尼）治療后，多數(shù)患者在1～2 年后難以避免出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，推測(cè)與T790M突變引起耐藥有關(guān)［18］。

針對(duì)第一、二代EGFR-TKIs 耐藥問(wèn)題，現(xiàn)已研發(fā)出第三代EGFR-TKIs（如奧希替尼）并應(yīng)用于臨床。研究證實(shí)［19］，奧希替尼可強(qiáng)效抑制T790M基因突變細(xì)胞系磷酸化，中斷激酶催化引起的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖，促使細(xì)胞凋亡，可應(yīng)用在T790M陽(yáng)性的EGFR突變型晚期NSCLC 患者治療中。李雙雙等［20］研究指出，使用奧希替尼治療對(duì)第一代EGFR-TKIs 已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的T790M陽(yáng)性晚期肺腺癌患者臨床療效確切，可使患者明顯獲益。婁安琦等［21］利用數(shù)據(jù)挖掘進(jìn)行奧希替尼療效和安全性的Meta 分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予EGFR突變型晚期NSCLC 患者奧希替尼治療時(shí)，不僅可有效提高患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和生存獲益，還可降低3 級(jí)及以上不良事件（adverse event，AE）的發(fā)生率。吳皓等［22］研究提示，給予晚期NSCLC 患者奧希替尼并聯(lián)合放化療，不僅可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)、降低血清腫瘤因子水平，還能顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。胡良峰［23］研究發(fā)現(xiàn)，給予NSCLC 患者甲磺酸奧希替尼片治療時(shí)，臨床療效確切，可有效降低多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平，減少不良反應(yīng)。本研究結(jié)果提示，經(jīng)治療后，序貫組治療總有效率及生存獲益率均高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組QLQ-C30 功能評(píng)分均升高（P＜0.05），且序貫組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組QLQ-C30 癥狀評(píng)分均降低（P＜0.05），且序貫組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示奧希替尼序貫治療吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者可獲得較好的治療效果，提高患者生存獲益，改善患者生存質(zhì)量。

CEA、CA125、CA199 為診斷惡性腫瘤的重要標(biāo)志物［23］。CEA 作為富含多糖的蛋白復(fù)合物，屬于廣譜性腫瘤標(biāo)志物，在肺癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤中水平升高；CA125 為一種大分子多聚糖蛋白，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)惡性腫瘤后，其水平異常升高；CA199 為一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，在惡性腫瘤患者中呈高表達(dá)［24-25］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，兩組血清CEA、CA125、CA199 水平均降低（P＜0.05），且序貫組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示奧希替尼序貫治療可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。此外，本研究中，兩組患者脫發(fā)、白細(xì)胞減少、胃腸道癥狀和肝腎功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），與胡良峰［23］研究結(jié)果不一致，這可能與納入病例的個(gè)體差異有關(guān)，也可能與胡良峰［23］中奧希替尼用于起始治療，而本研究中奧希替尼用于吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 序貫治療有關(guān)。

綜上所述，使用奧希替尼序貫治療吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者臨床療效確切，可有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生存質(zhì)量。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究為基于現(xiàn)有臨床資料的回顧性分析，樣本量偏少，且觀察時(shí)間較短，今后仍需進(jìn)行大樣本的多中心研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。