1 例注射用阿替普酶致譫妄病例的治療分析

谷曉云，袁明輝*，張寧，王茜

1 威海市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，威海 264200；2 榮成市石島人民醫(yī)院， 榮成 264300

阿替普酶為一種基因重組型溶栓藥物，進(jìn)入機(jī)體后，其可結(jié)合血栓中的纖維蛋白、纖溶酶原等，促進(jìn)纖溶酶合成，發(fā)揮溶栓、疏通阻塞動(dòng)脈的效果［1-2］。阿替普酶最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血，包括血管損傷處出血、注射部位出血和顱內(nèi)出血等［3］，而其他不良反應(yīng)報(bào)道較少。譫妄為阿替普酶已知的不良反應(yīng)之一，也被稱為急性意識(shí)錯(cuò)亂狀態(tài)，其主要特征為急性發(fā)作的意識(shí)障礙和認(rèn)知改變，常伴有幻覺(jué)、妄想、睡眠-覺(jué)醒周期紊亂，且病情波動(dòng)性大，是老年患者住院期間出現(xiàn)急性認(rèn)知損害最常見(jiàn)的原因之一［4］。目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)阿替普酶引起譫妄的相關(guān)研究報(bào)道較少?；诖?，本文報(bào)道了1 例注射用阿替普酶致譫妄的病例資料與診療過(guò)程，旨在為注射用阿替普酶的臨床合理應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男性，81 歲，身高160cm，體重55kg，因暈厥40min 于2022年7月6 日入院，急行相關(guān)檢查后以“暈厥待診”收住入院?；颊呓? 個(gè)月納差，出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀?；颊呋加? 型糖尿病，使用藥物不詳，入院后無(wú)糖尿病相關(guān)醫(yī)囑。否認(rèn)藥物/食物過(guò)敏史、心血管等疾病史。無(wú)癲癇病史及家族史。

入院查體：體溫36.3℃，脈搏102 次/min，呼吸18 次/min，心率102 次/min，血壓93/70mmHg；神志清，精神萎靡，自主體位，查體合作；口唇紫紺；頸軟，頸靜脈無(wú)怒張；雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音；心律齊，無(wú)病理性雜音；腹壁柔軟，無(wú)壓痛、反跳痛，未觸及腹部包塊；四肢活動(dòng)自如，雙下肢無(wú)浮腫。當(dāng)日血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（12.79×109/L）偏高；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（9.83×109/L）偏高；中性粒細(xì)胞比率（76.90%）偏高；淋巴細(xì)胞比率（16.70%）偏低；余正常。血生化示：乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）（362.33U/L）偏高；白蛋白（37.2g/L）偏低；鈉（136mmol/L）偏低；尿素氮（8.1mmol/L）偏高；尿酸（455μmol/L）偏高；血糖（8.9mmol/L）偏高；余正常。心功能檢查示：N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）（1510.00pg/ml）偏高；心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTn I）（0.119ng/ml）偏高。

計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）示：腦內(nèi)多發(fā)缺血、軟化灶；老年性腦改變；鼻竇炎；右肺中、下葉炎癥；雙肺多發(fā)纖維灶；雙肺墜積性改變；心影增大，冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈硬化；甲狀腺左側(cè)葉鈣化灶。心電圖示：竇性心律；QRS 低電壓；ST-T 改變；Q-T 間期延長(zhǎng)。

入院后患者未再出現(xiàn)暈厥發(fā)作，呈嗜睡狀態(tài)，可喚醒。入院診斷：暈厥原因待查；休克原因待查；肺栓塞；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；肺炎。

2 診療過(guò)程

結(jié)合患者病史，醫(yī)囑給予鹽酸多巴胺注射液（上海禾豐制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021174，規(guī)格2ml ∶20mg）200mg/次，微量泵泵入，qd；皮下注射低分子量肝素鈉注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030429，規(guī)格0.4ml∶5000IU）5000IU/次，q12h；口服阿托伐他汀鈣片［齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193143，規(guī)格：以C33H35FN2O5計(jì)10mg］20mg/次，qd。7 月9日肺動(dòng)脈造影示：符合肺動(dòng)脈栓塞CT 血管造影表現(xiàn)；右肺改變，肺炎，不排除特殊菌感染，建議治療后復(fù)查；雙側(cè)胸腔積液；冠狀動(dòng)脈硬化。7 月10日靜脈注射注射用頭孢曲松鈉［國(guó)藥集團(tuán)致君（深圳）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022819，規(guī)格1.0g（按C18H18N8O7S3計(jì)）］2g/次，qd。當(dāng)日患者確診肺栓塞，17 時(shí)開(kāi)始嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)將注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格50mg/支）50mg 溶于50ml 自帶滅菌注射用水中，以0.5mg/min 微量泵泵入，st，溶栓治療。約19 時(shí)泵入結(jié)束。7 月11 日凌晨1：50，患者出現(xiàn)譫妄、精神亢奮、胡言亂語(yǔ)，理解力差，無(wú)法正常交流。查體示：體溫36.8℃，脈搏64 次/min，呼吸18 次/min，血壓143/86mmHg，血氧飽和度（oxygen saturation，SO2）98%；心律齊，未聞及雜音；急查血糖（5.5mmol/L）正常；血常規(guī)、電解質(zhì)正常，排除因低氧血癥、低血糖、感染、電解質(zhì)紊亂及肝腎功能不全致譫妄。凝血功能示：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）（16.20s）偏高；凝血酶原活動(dòng)度（53.00%）偏低；纖維蛋白原（1.32g/L）偏低；凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）（22.50s）偏高，余正常。顱腦CT 較前未見(jiàn)明顯變化。綜合病情不考慮患者因腦部疾病致譫妄?；颊呒毙云鸩。l(fā)作于凌晨，期間無(wú)其他用藥等治療措施，既往無(wú)譫妄等相關(guān)病史，入院查體神志清，給予注射用阿替普酶治療結(jié)束后約6h譫妄發(fā)作。臨床排除了血糖異常、環(huán)境等因素，綜合患者病史，考慮是應(yīng)用注射用阿替普酶導(dǎo)致的不良反應(yīng)。立即靜脈注射氯化鈉注射液（山東威高藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043630，規(guī)格250ml ∶2.25g）250ml/次，st；肌內(nèi)注射地西泮注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021864，規(guī)格2ml∶10mg）5mg/次，st；持續(xù)心電監(jiān)護(hù)。約30min 后患者逐漸入眠，心電監(jiān)護(hù)未見(jiàn)明顯異常。7 月11 日，患者晨起后神志清，精神一般，可正常交流，對(duì)精神異常發(fā)病過(guò)程無(wú)法回憶。7 月18 日患者生命體征平穩(wěn)，予以出院。截至2022 年10 月26 日，隨訪患者未再發(fā)作譫妄。

3 討論

阿替普酶的主要成分為糖蛋白，可通過(guò)賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，選擇性激活纖溶酶原，降解纖維蛋白，改善血管閉塞程度，且不易引起全身纖溶亢進(jìn)；此外，阿替普酶還可抑制凝血因子激活，在減少嚴(yán)重繼發(fā)性出血的同時(shí)降低血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。目前，臨床多推薦靜脈溶栓治療的首選藥物為阿替普酶，是最早被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療藥物［7-8］。阿替普酶可通過(guò)溶解血栓，恢復(fù)局部血流動(dòng)力學(xué)水平，促使患者病情轉(zhuǎn)歸，但其半衰期較短，在臨床應(yīng)用時(shí)需要較高的劑量，而過(guò)量的阿替普酶會(huì)激活基質(zhì)金屬蛋白酶而破壞血腦屏障，增加腦出血和水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9-11］。

譫妄為阿替普酶已知的不良反應(yīng)。藥物引起的譫妄是較常見(jiàn)的藥源性疾病，尤其是在有易感因素（高齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、外科手術(shù)和危重癥等）的患者中更為常見(jiàn)［12］。注射用阿替普酶說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)一欄中提及了應(yīng)用注射用阿替普酶時(shí)可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括癲癇發(fā)作、驚厥、失語(yǔ)、言語(yǔ)異常、譫妄、急性腦綜合癥、激越、意識(shí)模糊、抑郁、精神病等，但其在臨床中的發(fā)生頻率較低。

本文報(bào)道了1 例因“暈厥待診”收入院的患者，其入院后常規(guī)治療藥物未變，CT 示腦內(nèi)多發(fā)缺血、軟化灶，給予注射用阿替普酶50mg/次（溶于50ml 自帶滅菌注射用水中），0.5mg/min 微量泵泵入，st溶栓治療，治療結(jié)束后約6h 發(fā)作譫妄。在其他治療措施不變的情況下，停用注射用阿替普酶，并給予氯化鈉注射液和地西泮注射液治療后，約5h 患者譫妄癥狀消失。直至10 月26 日，患者未再使用注射用阿替普酶，未再出現(xiàn)譫妄。患者譫妄發(fā)作明確，既往無(wú)譫妄、癲癇等疾病史及家族史，血糖、血常規(guī)、生化均正常。在停用注射用阿替普酶、給予氯化鈉注射液和地西泮注射液治療后患者神志即恢復(fù)正常?；诖?，可排除血糖異常、電解質(zhì)紊亂、感染、免疫相關(guān)性疾病及其他藥物或治療措施等致譫妄的可能性?；颊唢B腦CT 較前未見(jiàn)明顯變化，結(jié)合專科查體排除腦部疾病所致的譫妄。綜合患者疾病史、癥狀、用藥情況，并通過(guò)分析患者的診治過(guò)程，認(rèn)為患者發(fā)生譫妄與注射用阿替普酶的應(yīng)用密切相關(guān)。根據(jù)不良反應(yīng)因果關(guān)系分析評(píng)價(jià)的5 項(xiàng)基本原則［13］進(jìn)行注射用阿替普酶與譫妄的相關(guān)性分析：①患者使用注射用阿替普酶6h 后出現(xiàn)譫妄，存在合理的時(shí)間關(guān)系。②注射用阿替普酶說(shuō)明書(shū)中，不良反應(yīng)項(xiàng)下神經(jīng)系統(tǒng)異常中警示了有發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。③停用注射用阿替普酶并經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后，患者譫妄癥狀消失。④患者未再使用注射用阿替普酶，未再出現(xiàn)譫妄。⑤患者發(fā)生譫妄均無(wú)法用患者自身疾病、合并用藥和其他治療來(lái)解釋。根據(jù)Naranjo 因果關(guān)系評(píng)估量表［14］進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，總分≥9 分為“確定有關(guān)”，5～8 分為“很可能有關(guān)”，1～4 分為“可能有關(guān)”，≤0 分為“可疑有關(guān)”。本例患者Naranjo 評(píng)分為7 分，判定注射用阿替普酶致譫妄的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能有關(guān)”（表1）。

表1 注射用阿替普酶致譫妄的Naranjo 評(píng)分

以“阿替普酶”“譫妄”“精神異?！薄安涣挤磻?yīng)”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、中華醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，以“alteplase”“delirium”“noncompos mentis”“adverse”為關(guān)鍵詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2023 年2 月28 日。然而，未檢索到阿替普酶致譫妄的相關(guān)不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道。有文獻(xiàn)報(bào)道［15-16］，阿替普酶除造成出血外，還可能出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)、高熱、血管源性水腫、喉頭水腫、過(guò)敏并發(fā)外周血腫、休克、多臟器功能損傷、腎動(dòng)脈栓塞等。吾爾娜等［17］通過(guò)多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，高齡、患有高血壓是患者發(fā)生短期不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，患者經(jīng)注射用阿替普酶靜脈溶栓治療后出現(xiàn)的短期不良反應(yīng)與年齡、高血壓史有關(guān)。本例患者年齡81 歲，在應(yīng)用注射用阿替普酶6h 后發(fā)生譫妄，屬于短期內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)，提示譫妄的發(fā)生可能與年齡相關(guān)。

目前，藥物所致的譫妄機(jī)制尚不明確。研究表明［18］，譫妄的發(fā)生與腦內(nèi)器質(zhì)性疾病、藥物中毒等多種因素的相互作用有關(guān)，這種相互作用可導(dǎo)致腦內(nèi)大規(guī)模神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)破壞。其主要發(fā)病機(jī)制包括：①可能引起了神經(jīng)遞質(zhì)水平的失衡或通路破壞［19］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)影響人類的認(rèn)知功能，神經(jīng)遞質(zhì)比例失衡則可能誘發(fā)譫妄，而神經(jīng)遞質(zhì)比例失衡與年齡增長(zhǎng)密切相關(guān)。②急性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)可能出現(xiàn)皮質(zhì)醇增多、甲狀腺功能紊亂、特殊腦細(xì)胞因子釋放增加，從而導(dǎo)致發(fā)生譫妄［20］。而在老年患者中，隨著年齡的增長(zhǎng)，皮質(zhì)醇的反饋調(diào)節(jié)可能受損，基線皮質(zhì)醇水平升高，使得這類人群更易出現(xiàn)譫妄［21］。文新平等［22］的研究表明，譫妄易感因素主要包括高齡、認(rèn)知功能障礙和（或）癡呆、嚴(yán)重疾病、多病共存、視力或聽(tīng)力受損、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、腦卒中病史、白蛋白水平低等。本例患者年齡81 歲，為譫妄的易感因素，分析注射用阿替普酶刺激并導(dǎo)致患者神經(jīng)遞質(zhì)水平失衡或者皮質(zhì)醇增多而引發(fā)譫妄。此外，該患者常規(guī)使用的降糖藥物未知，是否存在藥物相互作用、致使藥物代謝減慢或蓄積等尚未明確，仍有待進(jìn)一步研究分析。

4 小結(jié)

目前尚無(wú)明確預(yù)防譫妄的推薦使用藥物。阿替普酶致譫妄的不良反應(yīng)較為罕見(jiàn)，易被忽視。臨床醫(yī)生在用藥前應(yīng)詳細(xì)了解患者年齡、疾病史、過(guò)敏史、用藥史，并對(duì)各器官功能進(jìn)行評(píng)估，尤其是高齡患者；應(yīng)針對(duì)不同危險(xiǎn)因素進(jìn)行多重干預(yù)，包括睡眠、血容量等，以降低譫妄的發(fā)生率或減輕譫妄的嚴(yán)重程度，避免發(fā)生嚴(yán)重藥物不良事件。同時(shí)，溶栓期間需嚴(yán)密觀察患者的病情變化，一旦出現(xiàn)譫妄、精神亢奮、胡言亂語(yǔ)等癥狀，應(yīng)及時(shí)停藥，并進(jìn)行相應(yīng)的輔助檢查，以明確病因或觸發(fā)因素，必要時(shí)可積極給予抗精神病藥物治療，以保障患者用藥安全。臨床藥師應(yīng)對(duì)高危人群實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，與臨床醫(yī)生共同做好藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，定期為臨床醫(yī)生提供合理用藥培訓(xùn)，促進(jìn)臨床合理用藥。