蛹蟲草的化學(xué)成分、藥理作用及產(chǎn)業(yè)化研究進(jìn)展

趙 璇，田雨航，龐道然，高 興，郭英杰，李 肖*

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥物研究院，山東 濟(jì)南 250355

2.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355

3.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院，山東 濟(jì)南 250355

蛹蟲草Cordycepsmilitaris(L.) Link.是蟲草科蟲草屬的真菌，始載于《新華本草綱要》[1]，于1958年在我國吉林省首次被發(fā)現(xiàn)。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，蛹蟲草一直被用作滋補(bǔ)類藥物[2]?，F(xiàn)代藥理研究表明，蛹蟲草具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、調(diào)血脂等多種藥理作用[3]。2009 年蛹蟲草被我國衛(wèi)生部批準(zhǔn)為新資源食品，也是目前唯一被批準(zhǔn)的蟲草屬真菌。作為藥食兩用真菌，蛹蟲草不僅具有多種藥理活性，且已實(shí)現(xiàn)人工栽培[4-5]，因此在我國食用菌與藥用菌的市場上占有較大份額。本文聚焦藥食兩用真菌蛹蟲草，圍繞其活性成分、藥理作用和產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀3 個(gè)方面進(jìn)行綜述，分別闡明了目前已有報(bào)道的蛹蟲草化學(xué)成分與藥理活性，并在此基礎(chǔ)上，整理了目前以蛹蟲草為主要原料的備案批準(zhǔn)的保健食品，指出蛹蟲草保健食品在研發(fā)過程中存在的低水平、同質(zhì)化高的問題，并提出蛹蟲草新型開發(fā)利用形式，為蛹蟲草的深入開發(fā)與綜合利用提供參考。

1 蛹蟲草的化學(xué)成分

蛹蟲草的菌絲體與子實(shí)體內(nèi)所含的化學(xué)成分有所差異[6]，且在子實(shí)體中的濃度與分布也是不均勻的。如無特殊說明，本文綜述的蛹蟲草化學(xué)成分均存在于其菌絲體與子實(shí)體。

1.1 核苷類化合物

蛹蟲草中含有多種核苷類化合物，如腺苷[7]、蟲草素[8]、N6-2-羥乙基腺苷[9]、噴司他丁[10]、腺嘌呤[11]、2′-脫氧尿苷等[12]。其中，蟲草素與噴司他丁在蛹蟲草中共用同一個(gè)生物合成基因簇，且噴司他丁可通過抑制腺苷脫氨酶保護(hù)蟲草素免受其降解[10]，為保持與增加蛹蟲草的生物活性提供了分子證據(jù)及新視角。

1.2 蟲草酸

蟲草酸又名D-甘露醇，屬于六碳直鏈多元醇，是目前人工發(fā)酵蟲草的質(zhì)控指標(biāo)之一。Chan 等[13]發(fā)現(xiàn)蟲草酸在子實(shí)體中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.047 mg/g，在菌絲體中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.052 mg/g[14]。

1.3 多糖類

蛹蟲草多糖是蛹蟲草中主要的水溶性成分[15]，其活性主要由單糖、相對(duì)分子質(zhì)量、糖苷鍵和分支度決定[16]。研究表明，自然生長狀態(tài)下的蛹蟲草與人工栽培的蛹蟲草中多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量分?jǐn)?shù)具有顯著差別，可能與原料、分離及純化方法等有關(guān)[15]。多糖的常規(guī)提取方法為采用純水、酸/堿性溶液、加熱緩沖液等方法。其中，熱水或沸水是提取多糖最常用、最方便的方法，但熱水萃取具有加熱溫度高、萃取時(shí)間長、提取率低等缺點(diǎn)?；谝陨蟼鹘y(tǒng)提取工藝的局限性，目前出現(xiàn)了亞臨界水萃取、超高壓萃取、微波萃取和超聲波萃取等現(xiàn)代提取方法[15]。

1.4 蛋白質(zhì)與氨基酸類化合物

蛹蟲草中富含蛋白質(zhì)與氨基酸。Yu 等[17]從蛹蟲草的子實(shí)體中提取出的主要蛋白質(zhì)組分——谷蛋白（占總蛋白質(zhì)43.11%）是蛹蟲子實(shí)體的主要蛋白質(zhì)成分，其次是白蛋白（36.47%）和球蛋白（17.94%）。

蛹蟲草中的氨基酸分為可構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸（18 種氨基酸）和非蛋白質(zhì)氨基酸——γ 氨基丁酸（γ aminobutyric acid，GABA）[18]和麥角硫因[19]。Chen等[20]發(fā)現(xiàn)GABA 在菌絲體中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68.6～180.1 mg/kg，在子實(shí)體中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為756.30 mg/g。Chen 等[19]通過在野生蛹蟲草中構(gòu)建新型麥角硫因合成途徑，將蛹蟲草中麥角硫因產(chǎn)量提高到2.5 g/kg（干質(zhì)量）。

1.5 其他活性成分

1.5.1 他汀類 蛹蟲草中的洛伐他汀在菌絲體中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為（0.297±0.011）mg/g，在子實(shí)體中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為（0.305±0.015）mg/g，收獲完子實(shí)體后的培養(yǎng)基中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為（19.0±1.3）μg/g[21]。

1.5.2 甾醇類 作為真菌類藥材的特征成分，甾醇類化合物包括麥角甾醇、過氧化麥角甾醇、啤酒甾醇等。其中，麥角甾醇是蟲草中甾醇類化合物質(zhì)量分?jǐn)?shù)較高的組分。范衛(wèi)鋒等[22]發(fā)現(xiàn)人工栽培蛹蟲草中麥角甾醇和游離麥角甾醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為（0.485±0.005）%、（0.316±0.030）%，遠(yuǎn)高于野生型。

1.5.3 腦苷脂類 Sun 等[23]從蛹蟲草中分離出一種新型腦苷脂B。Chiu 等[24]從蛹蟲草子實(shí)體的90%甲醇水中分離出3 種腦苷脂，其中蟲草腦苷脂A 為首次分離的具有抗炎功效的新型腦苷脂，另2 種腦苷脂為已知的大豆腦苷脂I 和葡糖腦苷脂。

蛹蟲草的主要化學(xué)成分見圖1。

圖1 蛹蟲草活性成分結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structures of active ingredients in Cordyceps militaris

2 蛹蟲草的藥理作用

2.1 抗2 型糖尿病

蛹蟲草水提物的降血糖活性主要通過以下幾種途徑：（1）腸道微生物介導(dǎo)，Liu 等[25]證實(shí)蛹蟲草水提物1.5 g/kg 可提高糖尿病小鼠腸道內(nèi)厚壁菌門/擬桿菌門的豐度，促進(jìn)有益菌的生長；（2）通過增加丙酮酸激酶的活性促進(jìn)葡萄糖吸收[26]；（3）通過激活膽堿能神經(jīng)，進(jìn)而激活胰島素底物受體基因和胰島素依賴性跨膜載體蛋白來降低血糖[27-28]。除了水提物，蛹蟲草的單體活性成分也具有一定的降糖作用。Ma等[29]通過研究蟲草素對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)蟲草素以時(shí)間、劑量相關(guān)性降低血糖水平，增加肝臟中的肝素質(zhì)量分?jǐn)?shù)，同時(shí)增加口服葡萄糖耐量。Sun 等[30]發(fā)現(xiàn)用蟲草素0.1～100.0 μmol/L可以通過促進(jìn)大鼠胰島素瘤細(xì)胞的胰島素合成和分泌發(fā)揮降血糖作用。蟲草多糖60～400 mg/kg 可通過調(diào)節(jié)腸道微生物代謝[31]，增強(qiáng)抗氧化酶的活性，改善胰島素抵抗[32]，提高糖耐量[33]來減輕糖尿病癥狀。除了上述提到的化合物，Sun 等[23]首次從蛹蟲草中分離出腦苷脂B，并發(fā)現(xiàn)腦苷脂B 50 μmol/L 可通過抗蛋白酪氨酸磷酸酶1B 阻斷胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制葡萄糖的體內(nèi)代謝。

2.2 抗腫瘤

蛹蟲草對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有抑制作用。蛹蟲草乙醇提取物10～200 μg/mL 可通過誘導(dǎo)人乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7、HS578T、SKBR-3 細(xì)胞及小鼠乳腺癌4T1-neu-HA、TUBO-HA、TUBO-P2JHA 細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞活性，增加程序性細(xì)胞死亡配體的表達(dá)發(fā)揮抗乳腺癌作用[34]。Jo 等[35]研究表明，蛹蟲草子實(shí)體50%乙醇提取物1 g/mL 可通過抑制人卵巢腺癌SKOV-3細(xì)胞的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路觸發(fā)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）/TNFR1 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并通過促進(jìn)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）和Caspase-9 的裂解發(fā)揮抗卵巢癌的作用。Oh 等[36]證實(shí)衰老期蛹蟲草子實(shí)體50%乙醇提取物1 mg/mL 可抑制肝癌細(xì)胞的增殖。不同劑量的蛹蟲草水提物可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯抑制肺癌細(xì)胞（1.5 mg/mL）[37]與人舌頭鱗癌細(xì)胞（50～500 mg/mL）[38]的增殖。蟲草素也被證實(shí)具有良好的抗腫瘤作用。蟲草素可顯著抑制小鼠結(jié)腸癌CT26 細(xì)胞的增殖，顯著增強(qiáng)腫瘤組織中細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CD8+T）、CD4+T、自然殺傷細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞的浸潤[39]。蟲草素150 μg/mL 可通過引起人結(jié)腸癌Caco-2 細(xì)胞在G2期的阻滯發(fā)揮抗腫瘤作用[40]。此外，蟲草素對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞（150 μg/mL）[40]、惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（100、300、600 μmol/L）[41]、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（25、50、100 μmol/L）[42]等惡性腫瘤表現(xiàn)出了良好的抑制活性。其他核苷類化合物如腺苷衍生物25 mg/kg 可誘導(dǎo)平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1/單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（ adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白介導(dǎo)的自噬性卵巢癌細(xì)胞死亡[43]。麥角化合物27、80、240 mg/kg 可通過氫鍵形成和π-π 相互作用結(jié)合人肺癌A549 細(xì)胞靶蛋白發(fā)揮抗腫瘤作用[44]。蛹蟲草粗組分50 μg/mL 通過誘導(dǎo)G2/M 細(xì)胞周期阻滯發(fā)揮抗人口腔鱗癌的作用[45]，也可通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶 2 （ matrix metalloproteinase 2，MMP2）和MMP9 的表達(dá)，抑制蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）蛋白在Ser473位點(diǎn)的磷酸化，增加糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的活性進(jìn)而促進(jìn)下游蛋白β-catenin 的降解發(fā)揮抗人非小細(xì)胞肺癌（1～30 μg/mL）/小鼠Lewis 肺癌（0.1、0.3、1.3 μg/mL）的作用[46]。蛹蟲草多糖CMPB90-1 250、500 μg/mL通過與Toll 樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）結(jié)合來轉(zhuǎn)化免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociated macrophage，TAM），從而導(dǎo)致Ca2+釋放和 p38、Akt、NF-κB 或細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的激活，最終導(dǎo)致TAM 從M2表型極化到M1表型，發(fā)揮抗腫瘤作用[47]。綜上，蛹蟲草來源的混合物（乙醇/水提取物、粗組分）、單體成分（蟲草素、麥角化合物、腺苷衍生物）等被證實(shí)對(duì)乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、人舌頭鱗癌、結(jié)腸癌、人非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤均有顯著的抑制作用。

2.3 調(diào)血脂

調(diào)血脂活性的研究主要集中在蛹蟲草多糖。蛹蟲草多糖CM1 調(diào)血脂主要通過2 種途徑：（1）下調(diào)參與脂滴形成的關(guān)鍵基因來抑制小鼠胚胎成纖維3T3-L1 細(xì)胞的前脂肪細(xì)胞分化[48]；（2）以劑量相關(guān)性的方式減少脂質(zhì)沉積和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，降低總膽固醇和三酰甘油，增強(qiáng)抗氧化酶的活性，參與包括脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、氧化還原酶活性等多條信號(hào)通路，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[49]。多糖CM3-SII 25、100 mg/kg 一方面可通過抑制尼曼-匹克C1 型類似蛋白1 和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c 來減少膽固醇的重吸收和三酰甘油的合成，且通過增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物活化受體α 介導(dǎo)的脂肪酸氧化來降低血漿三酰甘油水平。另一方面增加有益微生物的豐度水平和抑制有害微生物的水平來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，同時(shí)提高血漿載脂蛋白A1 濃度和肝臟X 受體α/ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G8 mRNA 通路的表達(dá)[50]。富硒蛹蟲草多糖SeCMP 50～200 mg/kg 通過抑制脂多糖結(jié)合蛋白、脂聯(lián)素水平及結(jié)腸和皮下脂肪中的促炎基因表達(dá)，改善抗炎基因表達(dá)，促進(jìn)肥胖小鼠的飽腹感和產(chǎn)熱，顯著減少與肥胖性狀成負(fù)相關(guān)的腸道細(xì)菌，增加黏膜有益菌發(fā)揮調(diào)血脂作用[51]。蛹蟲草胞內(nèi)多糖EPCM-1 100 mg/kg 通過上調(diào)血清脂蛋白脂酶和下調(diào)肝臟3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶的表達(dá)，胞外多糖IPCM-1 200 mg/kg 可顯著上調(diào)血清脂蛋白脂酶的表達(dá)，改善高脂血癥[52]。蛹蟲草多糖400 mg/kg 可通過減少脂多糖產(chǎn)生菌和增加短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌，對(duì)腸道菌群進(jìn)行重塑，進(jìn)而改善高脂血癥[53-54]。除了單獨(dú)應(yīng)用蛹蟲草，利用蛹蟲草發(fā)酵其他中藥后獲得的發(fā)酵產(chǎn)物，也被證實(shí)具有良好的調(diào)血脂活性。Lee 等[55]使用蛹蟲草發(fā)酵桑葉，發(fā)現(xiàn)其發(fā)酵產(chǎn)物50 mg/kg 可以降低血清低密度脂蛋白、三酰甘油、膽固醇和葡萄糖水平，減少肝臟質(zhì)量和脂滴，抑制脂肪生成基因的表達(dá)，誘導(dǎo)脂肪分解蛋白的表達(dá)和激活，發(fā)揮調(diào)血脂活性。

2.4 神經(jīng)保護(hù)

蛹蟲草乙醇提取物100、200 mg/kg 可通過以下途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)活性：（1）下調(diào)小鼠腦內(nèi)炎癥分子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和前列腺素氧化環(huán)化酶 2（prostaglandin endoperoxide synthase 2，PTGS2）及p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、c-Jun 氨基末端激酶信號(hào)通路等[56]；（2）抑制大腦、肝臟、腎臟中一氧化氮的產(chǎn)生及減輕肝臟、腎臟因淀粉樣肽β 沉積造成的氧化應(yīng)激[57-58]；（3）提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)[59]。蛹蟲草100、300 mg/kg ig 于全腦缺血再灌注損傷引起的短暫性前腦缺血實(shí)驗(yàn)大鼠，發(fā)現(xiàn)其可以保護(hù)大鼠海馬CA1 區(qū)的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，且具有抗炎特性，抑制小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志物的表達(dá)，并改善因全腦缺血和東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶惡化而導(dǎo)致的記憶障礙[60]。在大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12 細(xì)胞中，Zhang 等[61]證實(shí)蟲草素10 mg/kg 可通過抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性體成分的表達(dá)和促炎因子的釋放，Jiao 等[62]證實(shí)蟲草素0.1、0.5、1.0 μg/mL 可促進(jìn)cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)生長因子上調(diào)，進(jìn)而將小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活為替代激活型（M2）狀態(tài)，改善阿爾茨海默病中神經(jīng)元突觸可塑性和衰老。在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中，蟲草素1 mg/mL 可抑制創(chuàng)傷性腦損傷后中性粒細(xì)胞的浸潤，從而保持血腦屏障的完整性和改變小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞極化，達(dá)到對(duì)神經(jīng)的長期保護(hù)作用[63]。富硒蛹蟲草中獲得的2 種具有神經(jīng)保護(hù)作用的新型硒肽——VPRKL（Se）M（Se-P1）和RYNA（Se）MNDYT（Se-P2），給藥劑量為10、30 mg/kg 時(shí)，可通過抑制促炎介質(zhì)和丙二醛的產(chǎn)生，促進(jìn)抗炎因子水平，對(duì)模型小鼠結(jié)腸和大腦中脂多糖誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用和抗氧化酶活性，減輕小鼠的認(rèn)知障礙；并可以調(diào)節(jié)模型小鼠的腸道菌群，通過增加乳酸菌屬Lactobacillus和另支菌屬Alistipes的豐度，降低阿克曼菌屬Akkermansia和擬桿菌屬Bacteroides的豐度調(diào)節(jié)失調(diào)的腸道菌群，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[64]。

2.5 免疫調(diào)節(jié)

蛹蟲草的免疫調(diào)節(jié)活性主要來源于多糖類與蛋白類物質(zhì)。Yu 等[65]證實(shí)，蛹蟲草多糖AESP-II 25、50、100 mg/kg 可激活MAPK 通路，促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞的增殖，通過介導(dǎo)體液免疫來發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)功能。蛹蟲草均質(zhì)多糖CMP-III[66]，富硒蛹蟲草分離出的多糖組分Se-CMP-III[67]通過促進(jìn)一氧化氮、TNF-α 和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的分泌，激活MAPK 和NF-κB 信號(hào)通路發(fā)揮作用。蛹蟲草胞外多糖可有效提高免疫損傷小鼠的血清免疫球蛋白質(zhì)量濃度，并通過逆轉(zhuǎn)免疫紊亂來維持體內(nèi)平衡，增強(qiáng)體液免疫[68]。李志濤等[69]證實(shí)蟲草多糖1.0 mg/mL 可顯著提高小鼠的免疫功能，當(dāng)濃度繼續(xù)升高時(shí)，免疫活性出現(xiàn)下降趨勢。除了蛹蟲草多糖類組分，其蛋白類組分也被報(bào)道具有免疫調(diào)節(jié)作用。蛹蟲草多肽32、160、800 mg/kg 可通過調(diào)控基因Kdr、Spp1、PTGS2、Rel 和Smad3 及轉(zhuǎn)錄因子Ets1、E2f2 和E2f1 參與小鼠免疫功能的調(diào)節(jié)，且推測主要調(diào)控通路是磷脂酰肌醇3-激酶/Akt 信號(hào)通路和TNF 信號(hào)通路[70]。蛹蟲草免疫調(diào)節(jié)蛋白（Cordycepsmilitarisimmunomodulatory protein，CMIMP）和CMP2b 均可提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力，其中CMIMP 80 ng/mL 可激活TLR4/NF-κB 通路，增強(qiáng)纖維形肌動(dòng)蛋白的表達(dá)和重排[71]，CMP2b 25～200 μg/mL 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌一氧化氮、活性氧、IL-1β、IL-6、γ 干擾素及TNF-α，增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)能力[72]。

2.6 其他作用

除了上述提到的生物活性外，蛹蟲草在抗炎、抗特應(yīng)性皮炎、抗過敏方面也有部分報(bào)道。

在抗炎方面，蛹蟲草水提物0.135、0.540 g/kg通過調(diào)節(jié)SD 大鼠趨化因子配體7、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子低親和力受體β 及IL-1β 水平發(fā)揮抗炎作用[73]。Park 等[74]證實(shí)蟲草素0.05 mg/mL 可通過降低脂多糖誘導(dǎo)的C57BL/6 小鼠促炎因子TNF-α、γ 干擾素、IL-1β 和IL-6 的產(chǎn)生，并抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)酶iNOS 和COX-2 的表達(dá)及一氧化氮的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用。Yang 等[75]發(fā)現(xiàn)蟲草素12.5～100.0 μmol/L 可通過AMPK 通路抑制NF-κB和NLRP3 炎性小體的激活，預(yù)防ICR 雄性小鼠急性胰腺炎的發(fā)生。郭鴻勝等[76]將唾液乳桿菌接種在含有蛹蟲草的培養(yǎng)液中，得到的共培養(yǎng)上清液在抑制2,4-二硝基氯苯誘導(dǎo)的小鼠皮膚組織的炎癥反應(yīng)方面有顯著效果，且呈劑量相關(guān)性。

在治療特應(yīng)性皮炎方面，從蛹蟲草中提取的卵假散囊菌素（10 μg/mL）一方面可下調(diào)由脂多糖激活的犬巨噬DH82 細(xì)胞鈣IL-31 信號(hào)通路，降低炎癥和瘙癢反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)；另一方面可降低DH82 細(xì)胞Janus 激酶2、瞬時(shí)受體電位香草醛亞家族1 和組胺受體H 在內(nèi)的IL-31下游基因的表達(dá)，被認(rèn)為是一種可替代甾類藥物治療特應(yīng)性皮炎的潛在藥物[77]。蛹蟲草水提物0.25、0.50、1.00 mg/mL可下調(diào)TNF-α/γ 干擾素刺激的人永生化表皮HaCaT細(xì)胞中ERK1/2 和p38 激酶的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗特異性皮炎的作用。蛹蟲草水提物0.25、0.50、1.00 mg/mL ig 于特應(yīng)性皮炎BALB/c 小鼠模型后，小鼠耳表皮/真皮厚度和肥大細(xì)胞浸潤減少，同時(shí)抑制小鼠耳組織中血清免疫球蛋白表達(dá)水平和輔助型T 細(xì)胞因子1/輔助型T 細(xì)胞因子2（Th1/Th2）細(xì)胞因子的基因表達(dá)水平，表明蛹蟲草水提物對(duì)特應(yīng)性皮炎的皮膚損傷具有一定的修復(fù)作用[78]。

蛹蟲草提取物及其活性成分藥理作用見圖2。

圖2 蛹蟲草提取物及活性成分的藥理作用Fig.2 Pharmacological effects of extracts and active components of Cordyceps militaris

3 蛹蟲草相關(guān)的大健康產(chǎn)品

以“蛹蟲草”為檢索關(guān)鍵詞在國家市場監(jiān)督管理總局的特殊食品信息查詢平臺(tái)進(jìn)行檢索，共檢索到注冊(cè)在案的蛹蟲草相關(guān)保健食品86 種。其中包括膠囊劑（47 種）、片劑（7 種）、顆粒劑（9 種）、口服液（13種）、丸劑（1 種）、粉劑（3 種）、膏劑（5 種），保健飲料（1 種）。在這86 種保健食品中，與其他中藥混合形成產(chǎn)品的有26 種，均為混合配伍，功效主要為“增強(qiáng)免疫力”，其次是“緩解體力疲勞”“輔助保護(hù)化學(xué)性肝損傷”“改善睡眠”“降低血糖”。見表2。

表2 以蛹蟲草為原料的保健食品目錄Table 2 Catalogue of dietary supplement with Cordyceps militaris as raw material

4 結(jié)語與展望

我國是世界上最大的食用菌生產(chǎn)國和出口國之一，食用菌的產(chǎn)值位列第5，僅次于糧食、蔬菜、水果、食用油[79]。據(jù)2019 年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國以蛹蟲草為原料的產(chǎn)品年產(chǎn)值已達(dá)到100 億元[80]。蛹蟲草作為我國食品和保健品流通市場上最常見的食藥兩用真菌，憑借其良好的藥理作用及成熟的人工栽培技術(shù)在食藥兩用真菌市場占據(jù)了較大的份額。但蛹蟲草的深入開發(fā)利用仍存在以下問題。

4.1 闡明蛹蟲草藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制

對(duì)蛹蟲草而言，雖然蟲草素、蟲草多糖是目前研究的熱點(diǎn)，但多數(shù)研究的對(duì)象仍是水提物或醇提物，尤其是在大健康產(chǎn)品的開發(fā)中，蛹蟲草粗粉、蛹蟲草粗提物占絕大部分。蛹蟲草藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究存在較大困難的原因可能與其本身的真菌特性有關(guān)，其發(fā)揮藥理作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制仍需繼續(xù)深入挖掘。目前以香菇多糖為代表的真菌多糖是研究較為成功的真菌活性成分之一，但是多糖的組成結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，導(dǎo)致難以闡明其發(fā)揮藥理作用的構(gòu)效關(guān)系。而蛹蟲草抗腫瘤等藥理作用的相關(guān)研究，大多停留在體外細(xì)胞水平，整體動(dòng)物水平的研究有待進(jìn)一步的探索。

4.2 加強(qiáng)蛹蟲草功能食品研發(fā)

在探究藥理藥效基礎(chǔ)上，蛹蟲草大健康產(chǎn)品的開發(fā)也存在部分問題。首先，大健康產(chǎn)品的開發(fā)存在低水平、同質(zhì)性高的問題，如加工工藝仍停留在原料的簡單提取，大健康產(chǎn)品的有效成分重復(fù)、功效重復(fù)。通過檢索國家市場監(jiān)督管理局備案的保健食品，發(fā)現(xiàn)大部分蛹蟲草保健食品的有效成分為腺苷、粗多糖，功效大部分為增強(qiáng)免疫力、緩解疲勞。綜合考慮蛹蟲草的活性成分及對(duì)應(yīng)的藥理作用，以蛹蟲草為原料的大健康產(chǎn)品還有更多可供開發(fā)的功效成分及作用。在蛹蟲草的開發(fā)利用形式上，目前已有的產(chǎn)品大部分為蛹蟲草與其他中藥配伍使用，未來可以考慮蛹蟲草自身作為“真菌”的特性，形成發(fā)酵型產(chǎn)品。發(fā)酵型產(chǎn)品的相對(duì)分子質(zhì)量更小，更易被人體吸收利用，是新型大健康產(chǎn)品的優(yōu)質(zhì)小分子來源。

4.3 加強(qiáng)蛹蟲草生物基質(zhì)可循環(huán)利用

除了用作大健康產(chǎn)品的原料，在蛹蟲草種植過程中，采收子實(shí)體后的培養(yǎng)基內(nèi)仍含有較多的活性成分[21]，也可成為獸藥、動(dòng)物飼料的優(yōu)質(zhì)來源。充分循環(huán)利用生物基質(zhì)，不僅環(huán)保綠色可持續(xù)，也可增加蟲草種植戶的經(jīng)濟(jì)收益。

綜上，蛹蟲草的綜合開發(fā)利用仍舊需要進(jìn)一步的深入挖掘，充分發(fā)揮菌種特性，創(chuàng)造更大的醫(yī)藥價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值與社會(huì)價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突