新型冠狀病毒感染相關(guān)的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征

胡小燕 羅軍 向金波 孫飛 （三峽大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌 443000）

自2019年底暴發(fā)嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染以來，該病毒已在全球范圍內(nèi)迅速蔓延，在其引起的新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行的早期報道中，國內(nèi)學(xué)者認為兒童COVID-19病例的病情嚴重程度遠低于成人，并且可能出現(xiàn)與成人不同的癥狀，但仍主要累及呼吸系統(tǒng)［1-3］。國外學(xué)者亦認為兒童相對沒有嚴重表現(xiàn)，推測可能是由于該年齡組主要是無癥狀感染者或輕癥患者而未被發(fā)現(xiàn)［4-5］。盡管大多數(shù)COVID-19患兒病情并不嚴重，但該年齡段仍可能發(fā)生需要住院的嚴重的多系統(tǒng)炎癥綜合征，甚至危及生命，且這些被報道的病例大部分已通過血清學(xué)和/或RT-PCR檢測確認感染了SARS-CoV-2，這引起了美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的廣泛關(guān)注，并將這種需要住院的嚴重多系統(tǒng)炎癥綜合征命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）。

截至2021年8月27日，美國CDC已報告4 661例MIS-C病例?，F(xiàn)基于全球已報道的病例文獻對與SARS-CoV-2感染相關(guān)的MIS-C的流行病學(xué)特征、臨床特征與實驗室指標、病因與發(fā)病機制、治療與預(yù)后等方面進行闡述，并將其與川崎病對比，進而探討MIS-C的診斷及鑒別診斷，以加強我國兒科醫(yī)師對該病的認識。

1 MIS-C的發(fā)現(xiàn)與診斷標準

在2020年4月，英國的RIPHAGEN等［6］首次報道了8例既往體健的患兒出現(xiàn)了類似于不典型川崎病、川崎病休克綜合征或中毒性休克綜合征的特征性表現(xiàn)，主要為持續(xù)發(fā)熱（38～40 ℃）、皮疹、結(jié)膜炎及明顯的胃腸道癥狀，大多數(shù)患兒并無明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀，最終所有患兒均進展成心源性休克，并需要接受血管升壓藥或正性肌力藥物支持。這8例患兒入院后均應(yīng)用了靜脈注射免疫球蛋白（2 g/kg），其中6例患兒應(yīng)用阿司匹林（50 mg/kg）治療，4～6 d后全部出院。而出院后其中2例患兒的SARS-CoV-2檢測呈陽性，1例患兒出院后1周內(nèi)發(fā)展為巨大的冠狀動脈瘤，1例患兒出現(xiàn)心律失常伴頑固性休克，且需要體外生命支持，最終因大面積腦血管梗死。隨后在2020年5月，意大利學(xué)者VERDONI等［7］報道稱貝加莫市的川崎病發(fā)病率增加了30倍，并且病情嚴重程度增加。隨后美國、法國、瑞士、西班牙、伊朗、巴西、印度以及包括韓國在內(nèi)的許多國家的均報道了一系列的此類綜合征病例［8-23］。這種類川崎綜合征可能是兒童感染SARS-CoV-2后導(dǎo)致的一種過度炎癥綜合征［24-26］，美國CDC將MIS-C的病例定義如下：需要住院的重癥疾病，年齡＜21歲，發(fā)熱持續(xù)至少24 h，實驗室結(jié)果證實為炎癥，多系統(tǒng)器官受累，以及有證據(jù)證實患者感染了SARS-CoV-2；前述證據(jù)包括RT-PCR或抗體檢測陽性或在過去1個月內(nèi)與COVID-19患者有流行病學(xué)聯(lián)系。

目前關(guān)于此類多系統(tǒng)炎癥綜合征的診斷標準有3套，除了美國CDC的定義，還有世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和英國皇家兒童健康學(xué)院（Royal College of Pediatrics and Child Health，RCPCH）公布的病例定義，在這3套定義中，對年齡、發(fā)熱、器官受累的標準及SARS-CoV-2感染的證據(jù)需求各不相同，詳見表1。WHO的定義中年齡為＜19歲，發(fā)熱持續(xù)時間需≥3d，與美國CDC相同，均需要RT-PCR或抗體檢測呈SARS-CoV-2陽性，或與COVID-19患者有流行病學(xué)聯(lián)系。英國的定義稱之為兒童炎癥多系統(tǒng)綜合征（paediatric inflammatory multisystem syndrome，PIMS），定義更為寬泛，且不需要SARS-CoV-2感染的證據(jù)。

表1 兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的病例定義Tab.1 Case definitions for multisystem inflammatory syndrome in children

2 流行病學(xué)特征

目前全球已有多個國家報道MIS-C病例，但具體發(fā)病率尚未明確，DUFORT等［9］的報道顯示紐約州在2020年3月1日至5月10日期間21歲以下MIS-C的發(fā)病率為2/100 000，LEE等［27］的研究估計紐約州2020年3月1日至6月30日期間20歲以下MIS-C的發(fā)病率為11.4/100 000，PAYNE等［28］估計美國SARS-CoV-2感染者中兒童MIS-C的發(fā)病率為1～10/100 00/月。而近年來川崎病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，日本2018年5歲以下兒童川崎病發(fā)病率為359/100 000［29］；韓國2017年為191/100 000［30］；中國北京2014年為116.6/100 000，以及美國2015年為19.1/100 000［31］。值得注意的是，盡管川崎病主要見于亞洲地區(qū)兒童，但MIS-C病例在中國和其他受COVID-19影響的亞洲國家的報道卻少之又少［31-33］，僅印度、伊朗和韓國有少量病例報道［16，20-23］。而在川崎病高發(fā)國家中，僅韓國的KIM等［22］報道了第1例符合病例定義標準的MIS-C病例，其表現(xiàn)為不完全川崎病和川崎病休克綜合征重疊的特征，隨后CHOE等［23］又報道了另外3例MIS-C韓國兒童病例。

目前已報道的MIS-C發(fā)病病例見于兒童的各年齡階段，主要影響年齡較大的兒童和青少年（＞5歲），各項研究中心患者的中位年齡為6～12歲，肥胖和哮喘是最常見的基礎(chǔ)疾病，但大多數(shù)患者無基礎(chǔ)疾病［8，11，19，24，34-36］。男性發(fā)病相對更常見，且已有的資料數(shù)據(jù)顯示不同種族及族裔發(fā)病有一定差異，其中西班牙裔及黑人的發(fā)病率更高［8-9，11，19，24，34-36］。2020年5月中旬以來，美國CDC一直追蹤MIS-C案例報告，最新數(shù)據(jù)顯示4 661例病例報告中，患者中位年齡為9歲，50%的患者年齡在5～13歲，在有種族/民族信息的報告患者中，61%為在西班牙裔/拉丁裔兒童（1 316例）或非西班牙裔黑人兒童（1 362例），其中60%為男性。而在過去50年或更久的時間里，川崎病的流行病學(xué)特征在世界上所有國家?guī)缀醵际窍嗤模饕l(fā)生在亞裔5歲以下的兒童中［29-32］，這與MIS-C的流行病學(xué)特征形成了鮮明對比。

3 臨床特征與實驗室指標

盡管目前美國CDC、英國RCPCH及WHO已經(jīng)提出了許多關(guān)于這種炎癥綜合征病例定義，但共有的特征為發(fā)熱、高炎癥狀態(tài)和器官功能障礙，累及到的系統(tǒng)主要有循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚黏膜、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等，大多數(shù)患者至少有4個器官系統(tǒng)受累，最常受影響的主要是循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)［8，24］。據(jù)GODFRED-CATO等［24］就美國CDC收集的570例MIS-C病例進行分析，大多數(shù)患者有消化系統(tǒng)（90.9%）、循環(huán)系統(tǒng)（86.5%）或皮膚黏膜（70.9%）受累，最常見的癥狀和體征為腹痛（61.9%）、嘔吐（61.8%）、皮疹（55.3%）、腹瀉（53.2%）、低血壓（49.5%）和結(jié)膜充血（48.4%），大量MIS-C患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，包括心功能不全（40.6%）、休克（35.4%）、心肌炎（22.8%）、冠狀動脈擴張或動脈瘤（18.6%）和急性腎損傷（18.4%），并根據(jù)潛在類別分析將其分為三類，第一類（35.6%）患者受累的器官系統(tǒng)最多，表現(xiàn)為腹痛、休克、心肌炎、淋巴細胞減少、炎癥指標及心肌損傷指標升高更顯著，幾乎所有患者（98.0%）SARS-CoV-2血清學(xué)檢測結(jié)果呈陽性，這類病例與MIS-C病例定義極為相符，且與COVID-19及川崎病特征無重疊；第二類（29.6%）患者中有76.3%呼吸系統(tǒng)受累，伴有明顯的急性呼吸窘迫綜合征癥狀，主要表現(xiàn)為急性COVID-19或急性COVID-19和MIS-C的重疊表現(xiàn)，該組SARS-CoV-2 RT-PCR陽性率更高，病死率亦最高；第三類（34.7%）患者的中位年齡較小，皮疹（62.6%）和黏膜受累（44.9%）更明顯，且冠狀動脈擴張或動脈瘤的并發(fā)率較高（高于第二類患者，但低于第一類患者），更符合完全型川崎病標準，該類合并器官系統(tǒng)受累以及出現(xiàn)休克、心肌炎等并發(fā)癥的比例最低，炎癥指標和心臟損害標志物升高亦最不顯著。

MIS-C和川崎病雖均有循環(huán)系統(tǒng)受累，但二者受累表現(xiàn)及嚴重程度不一，川崎病主要表現(xiàn)為心臟冠狀動脈異常，約25%的未治療病例發(fā)生冠狀動脈動脈瘤，目前該病已是發(fā)達國家兒童期獲得性心臟病的最常見原因［31，37］。VALVERDE等［36］將來自17個歐洲國家55個中心的286例兒童納入研究，研究表明MIS-C病例最常見的心血管并發(fā)癥是休克、心律失常、心包積液和冠狀動脈擴張。MIS-C病例報道的冠狀動脈擴張大多數(shù)是輕度的，Z評分為2～2.5分。由于冠狀動脈Z評分主要是針對健康、無發(fā)熱的兒童，因此急性期發(fā)現(xiàn)的冠狀動脈擴張也可能與發(fā)熱和炎癥狀態(tài)下的冠狀動脈舒張有關(guān)。目前也有MIS-C合并較大或巨大冠狀動脈瘤的報道，出院后冠狀動脈瘤的進展和破裂也引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注［6-7，34，38］，因此，對這類患者進行持續(xù)隨訪的建議是十分必要的。

LAROVERE等［39］在一項對1 695例因COVID-19或MIS-C住院的＜21歲患者的研究中發(fā)現(xiàn)，22%患者有神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征因年齡而異，癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)最常見于5歲以下的兒童，嗅覺缺失和/或衰老最常見于13～20歲的患者。雖大多為短暫癥狀，但部分仍可發(fā)生危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)病變，包括嚴重腦病、卒中、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、格林-巴利綜合征和急性暴發(fā)性腦水腫，與未發(fā)生危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者相比，其中性粒細胞與淋巴細胞的比值及D-二聚體水平更高，這可能與發(fā)生更嚴重的炎癥和后遺癥有關(guān)。因此，建議對新冠肺炎相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)受累的兒童進行長期隨訪以評估其對認知和發(fā)育的影響。

與川崎病明顯不同的是，MIS-C患者大多數(shù)涉及消化系統(tǒng)癥狀，包括腹痛、腹瀉和嘔吐等［8-9，19，24，34-36］。WANG等［40］、HOLSHUE等［41］、XIAO等［42］較早期就在患者直腸拭子中發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV-2病毒的RNA，提示SARS-CoV-2存在胃腸道感染和糞口傳播途徑，LAMERS等［43］也已經(jīng)證實SARS-CoV-2受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）在分化的腸上皮細胞上高表達。

全身炎癥反應(yīng)是川崎病的特征性實驗室表現(xiàn)，典型表現(xiàn)包括C反應(yīng)蛋白及紅細胞沉降率升高，白細胞、中性粒細胞和血小板計數(shù)增多，而高鐵蛋白、血小板減少和高三酰甘油主要見于巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）——一種罕見且嚴重的川崎病并發(fā)癥。在MIS-C患者中，也廣泛觀察到炎癥標志物升高。目前隊列研究顯示，患者均有提示炎癥的標志物升高，美國26州的數(shù)據(jù)顯示，有92%的患者至少出現(xiàn)4項升高，多數(shù)患者出現(xiàn)下列指標異常：紅細胞沉降率或C反應(yīng)蛋白水平升高、淋巴細胞減少、中性粒細胞增多、鐵蛋白水平升高、低白蛋白血癥、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、貧血、血小板減少和D-二聚體水平升高、國際標準化比值升高或纖維蛋白原水平升高、肌鈣蛋白和B型利尿鈉肽水平升高在重癥患者中很常見［8］。與川崎病相比，MIS-C患者通常具有較低的血小板和淋巴細胞，較高的鐵蛋白和降鈣素原水平，其與MAS更為相似，表現(xiàn)為鐵蛋白、D-二聚體、三酰甘油水平升高，并伴有細胞因子風(fēng)暴［44］?？傮w而言，MIS-C較川崎病炎癥反應(yīng)更嚴重，心肌損傷更嚴重。由于MIS-C和川崎病的臨床特征有所重疊，且缺乏特異性診斷試驗，目前的研究尚存在一定局限性，因此，依然很難在單個患者中區(qū)分這兩種情況。

4 病因與發(fā)病機制

盡管SARS-CoV-2尚未被明確證實是MIS-C的病因，但MIS-C在美國和歐洲COVID-19暴發(fā)期間出現(xiàn)提示兩者之間存在很強的時間關(guān)聯(lián)性，BELOT等［11］的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)MIS-C的發(fā)病時間通常是在SARS-CoV-2感染后4～5周。目前報道的MIS-C患者中，通過RT-PCR檢測呈SARS-CoV-2陽性的比例低于抗體檢測呈陽性的比例，與大流行曲線相比，出現(xiàn)這種延遲表明這種炎癥綜合征不是由病毒直接入侵介導(dǎo)的，而與SARS-CoV-2獲得性免疫反應(yīng)的發(fā)展相一致，且這種過度炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)與罹患COVID-19的成人相似［45-47］。這些發(fā)現(xiàn)支持MIS-C可能是SARS-CoV-2感染后的炎癥過程，并且是在抗體產(chǎn)生之后，其發(fā)病機制可能涉及異常的細胞或體液適應(yīng)性免疫應(yīng)答，與川崎病相比具有不同的免疫表型［48-50］。隨著COVID-19大流行的結(jié)束，如果MIS-C發(fā)病率出現(xiàn)下降，將進一步支持二者存在關(guān)聯(lián)的觀點。ALUNNO等［51］認為MIS-C是大量釋放炎癥介質(zhì)并過度激活免疫系統(tǒng)（如細胞因子風(fēng)暴）的結(jié)果。ROWLEY等［50］認為與SARS-CoV-2感染相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙是由細胞因子風(fēng)暴介導(dǎo)的。GRUBER等［52］研究發(fā)現(xiàn)MIS-C患者具有抗SARS-CoV-2的中和抗體，這些抗體與IL-18和IL-16的激活、髓系趨化、淋巴細胞、單核細胞和自然殺傷細胞的激活有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)MIS-C患者體內(nèi)存在針對內(nèi)皮細胞、胃腸道和免疫細胞的自身抗體。與中性粒細胞和單核細胞上的Fcγ受體結(jié)合的自身抗體導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成，可能在MIS-C和川崎病的發(fā)病機制中起作用。CHENG等［53］的研究表明，SARS-CoV-2棘突蛋白作為一種類似于葡萄球菌腸毒素B的超抗原可直接激活免疫系統(tǒng)，這種異常的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致多器官的損傷和衰竭。

川崎病的病因及發(fā)病機制目前尚不明確，可能是由于遺傳易感宿主受到感染性或其他環(huán)境觸發(fā)所導(dǎo)致的一種炎癥綜合征，雖然目前尚未明確特定的感染觸發(fā)因素，但已有幾種病毒牽涉其中，包括冠狀病毒［54］。此外，ONOUCHI［55］遺傳學(xué)研究提示：調(diào)節(jié)T細胞和B細胞應(yīng)答或免疫復(fù)合物清除的基因發(fā)生變異的兒童罹患川崎病的風(fēng)險較高。川崎病與MIS-C之間相似的臨床特征提示二者可能存在一種相關(guān)的基礎(chǔ)遺傳因素。然而，川崎病和MIS-C間的炎癥反應(yīng)機制并不完全相同，在川崎病中，TNF和IL-1β與急性期內(nèi)皮細胞的損傷和冠狀動脈病變有關(guān)，而在MIS-C中，心肌功能障礙主要由IL-6和IL-8介導(dǎo)［32，56］。

5 治療與預(yù)后

大多數(shù)MIS-C患者均采用了對川崎病或其他炎性疾病有效的藥物進行治療，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）和糖皮質(zhì)激素是迄今為止報道的最常用的藥物。在MIS-C病例數(shù)＞50例的報道中，數(shù)據(jù)顯示約70%以上的患者接受IVIG的免疫調(diào)節(jié)治療，而糖皮質(zhì)激素的使用存在較大差異，28%～73%患者使用糖皮質(zhì)激素治療［8-9，19，24，34-36］。42%～83%患者需要接受血管活性藥物或正性肌力藥物支持［8-9，24，34-35］。而MCCRINDLE等［37］研究顯示美國僅有5%的川崎病患兒出現(xiàn)需要血管升壓藥或正性肌力藥物支持的心源性休克。低劑量阿司匹林［3～5 mg/（kg·d）］的使用在GODFRED-CATO等［24］和VALVERDE等［36］的報道中較為常見。5%～22%的MIS-C患者接受了生物免疫調(diào)節(jié)劑治療，主要為IL-1抑制劑及IL-6抑制劑，如anakinra、tocilizumab、siltuximab等［8，34-36］。LIMASETTA等［19］和VALVERDE等［36］的報道中有59%和70.6%患者使用了抗生素治療，但關(guān)于抗病毒藥物的使用不足10%。MIS-C患者中少部分接受了機械通氣或無創(chuàng)輔助通氣治療，5%以下患者接受了體外膜肺氧合支持［8-9，34-36］。HENDERSON等［57］在2021年發(fā)布的第2版美國風(fēng)濕病學(xué)會關(guān)于與SARS-CoV-2相關(guān)的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征和小兒COVID-19過度炎癥的臨床指南中建議對MIS-C患者采用逐步免疫調(diào)節(jié)治療，IVIG和糖皮質(zhì)激素被視為第一級藥物。ZHU等［58］的研究表明IVIG可靶向抑制活化的中性粒細胞表達IL-1β，支持其可用于川崎病和MIS-C中緩解炎癥反應(yīng)。目前還沒有比較IVIG和糖皮質(zhì)激素單獨使用或聯(lián)合治療MIS-C療效的高質(zhì)量研究。JONAT等［59］研究表明，在MIS-C治療中盡早使用IVIG和糖皮質(zhì)激素，可減少重癥監(jiān)護病房（ICU）住院人數(shù)和住院時間。BELHADJER等［60］在一項回顧性和比較隊列研究中發(fā)現(xiàn)，與接受IVIG單藥治療的患者相比，接受IVIG和甲基強的松龍［0.8 mg/（kg·d）］聯(lián)合治療的MIS-C和心肌炎患兒的心功能恢復(fù)的時間更快，在ICU住院的時間更短。VERDONI等［7］和POULETTY等［13］研究表明，與歷史川崎病隊列相比，在COVID-19大流行期間就診的川崎病患者中IVIG耐藥率較高，提示糖皮質(zhì)激素在這類炎癥反應(yīng)綜合征的治療上發(fā)揮了一定作用。

川崎病患兒預(yù)后良好，其住院病死率約為0.17%，日本為0.015%［37］。MIS-C的預(yù)后目前尚待研究，大多數(shù)患者經(jīng)過重癥監(jiān)護及多種免疫調(diào)節(jié)劑治療后可以恢復(fù)，美國CDC報告的4 661例MIS-C患者中有41例死亡，病死率不到1%，但部分患者可能合并冠狀動脈擴張或動脈瘤，甚至隨著時間的推移出現(xiàn)進展，因此對這類患者仍需進一步持續(xù)隨訪。

綜上所述，從MIS-C出現(xiàn)與COVID-19暴發(fā)流行的時間關(guān)聯(lián)性上分析，MIS-C可能是一種與SARSCoV-2感染相關(guān)的新型綜合征，以發(fā)熱、高炎癥狀態(tài)和器官功能障礙為特征，病情較重，臨床表現(xiàn)多樣，與川崎病臨床特征有所重疊，目前尚無統(tǒng)一診斷標準?，F(xiàn)在全球正面臨新冠病毒變異，各國對于MISC的監(jiān)測均屬于被動監(jiān)測，而兒童SARS-CoV-2感染中的很大一部分是無癥狀感染者或輕癥患者，被報告的MIS-C病例可能只是“冰山一角”，依賴癥狀的被動監(jiān)測可能低估了MIS-C的實際發(fā)病率，依據(jù)最嚴重病例制定的多個定義也可能不夠完善。因此，對于這種新型疾病，了解其發(fā)病機制、明確其診斷標準以及制定最佳治療方案等是我們需要面臨的多項挑戰(zhàn)。