早發(fā)冠心病非傳統(tǒng)危險因素的研究進(jìn)展*

趙 鮮，宋朝功，麻京豫，趙 帥，左建月，包凱森

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.河南推拿職業(yè)學(xué)院，河南 洛陽 471000；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；4.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453100

人們所認(rèn)為的早發(fā)冠心病的傳統(tǒng)危險因素有性別、年齡、高血壓、糖尿病、肥胖、抽煙和血脂異常等，但這些傳統(tǒng)的危險因素不能很好地預(yù)測早發(fā)冠心病，而在長期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)有些理化標(biāo)志物可以用來輔助臨床及早地發(fā)現(xiàn)、診斷早發(fā)冠心病。本文就單核細(xì)胞計數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇的比值（MHR）、同型半胱氨酸（Hcy）、高敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、纖維蛋白原（Fg）、尿酸（UA）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比（NLR）和單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比（MLR）等與早發(fā)冠心病相關(guān)性的進(jìn)展進(jìn)行簡單的闡述，這些指標(biāo)在臨床工作中較容易獲得，可以幫助醫(yī)生識別早發(fā)冠心病，以便盡早干預(yù)早發(fā)冠心病。

1 早發(fā)冠心病非傳統(tǒng)危險因素

1.1 MHR

單核細(xì)胞是機(jī)體非常重要的炎性因子，參與了冠脈病變的整個過程，包括冠脈病變的始動、斑塊的形成、破裂及心肌細(xì)胞的重構(gòu)；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）是人體中的一種高密度脂蛋白，是動脈硬化過程中的保護(hù)因素，可以從細(xì)胞內(nèi)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，減弱單核細(xì)胞活性，抑制單核細(xì)胞的聚集，影響單核細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖、分化過程，HDL-C 能夠抗炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化，Kanbay 等［1］在一項針對慢性腎?。–KD） 患者的觀察性隊列研究中，研究循環(huán)單核細(xì)胞與HDL-C 比值的增加與心血管狀況的惡化在橫截面上相關(guān)，并且在隨訪期間成為主要心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。近年來，人們在研究中也發(fā)現(xiàn)將單核細(xì)胞及高密度脂蛋白膽固醇聯(lián)合起來考慮，即MHR 的升高可反映機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激的狀態(tài)，作為新型炎性標(biāo)志物得到人們的重視和研究。 徐慧等［2］認(rèn)為MHR 是早發(fā)冠心病的獨(dú)立危險因素，因為隨著MHR 的升高，這類疾病的發(fā)生率可能更高。目前其機(jī)制尚無法完全明確，可能是血管內(nèi)皮受損傷時，單核細(xì)胞趨化到內(nèi)皮下，并分化為巨噬細(xì)胞，又在氧化低密度脂蛋白的誘導(dǎo)下，同時在Toll 樣受體（TLRs）介導(dǎo)下，通過相關(guān)信號通路起作用。單核細(xì)胞還會分泌多種炎性因子致使上述過程再一次循環(huán)。而炎性狀態(tài)的存在，使得HDL-C 的轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能力減弱，同時因為HDL-C 的過度氧化而失去抗動脈硬化的作用，HDL-C 相關(guān)酶在炎癥狀態(tài)下功能減弱，HDL-C 的抗炎抗氧化能力也變?nèi)?。所以單核?xì)胞、HDLC 經(jīng)由以上變化，影響了冠脈病變的過程。早發(fā)冠心病主要以急性冠脈綜合征發(fā)病，Cetin 等［3］、 董昭杰等［4］均認(rèn)為MHR 與冠脈病變嚴(yán)重程度（Gensini 評分）是呈正相關(guān)的，MHR 隨著Gensini 評分的增高逐漸遞增。由于在冠脈病變過程中單核細(xì)胞和HDL-C 均發(fā)生了改變，MHR 作為臨床中容易獲得常規(guī)指標(biāo)，便于臨床醫(yī)生觀察，不僅能為我們臨床診斷早發(fā)冠心病提供一定的預(yù)測性，也是研究早發(fā)冠心病一個新切入點(diǎn)。

1.2 Hcy、

Hcy 系由甲硫氨酸代謝形成的一個重要中間產(chǎn)物，甲硫氨酸也稱蛋氨酸，人體內(nèi)的Hcy 主要由食物中攝取的蛋氨酸在肝、肌肉及其他的一些組織脫甲基而生成。1969年外國學(xué)者M(jìn)c Cully發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥（HHcy）和動脈粥樣硬化的聯(lián)系。1976 年Wilcken［5］首次提出冠心病患者Hcy 水平升高可能因體內(nèi)Hcy 謝途徑障礙引起。有學(xué)者認(rèn)為Hcy 是冠心病的一個獨(dú)立危險因素，并且有相關(guān)研究證實血中Hcy 每增高5 μmol/L，冠脈血管事件的風(fēng)險可增加18%。Hcy促使冠心病發(fā)展的主要機(jī)制包括［6］：（1）Hcy抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)抗氧化物酶，并減低其活性，形成超氧自由基，可損傷線粒體，進(jìn)而加重、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而引起冠脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；（2）高Hcy 可直接激發(fā)平滑肌細(xì)胞增生，使NO 形成減少，內(nèi)皮素形成增多，動脈血管收縮和舒張功能下降，進(jìn)一步損害內(nèi)皮細(xì)胞，使受損血管損傷修復(fù)過程發(fā)生障礙；（3）Hcy 還可消弱機(jī)體對凝血酶、Va、VIIIa 等的滅活能力，減少內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶活性，使機(jī)體長期處于凝血亢進(jìn)狀態(tài)，同時能提升血小板的反應(yīng)活性，促使血栓形成及動脈血管再狹窄；（4）增加LDL-C 的過氧化能力，與載脂蛋白B 結(jié)合，進(jìn)而減弱HDL的抗氧化及逆行轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，從而損傷動脈血管內(nèi)膜。早發(fā)冠心病患者血Hcy 水平與嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且隨著病變支數(shù)的增加而升高，血Hcy 水平可以初步反映冠狀動脈的嚴(yán)重程度。李立鵬等［7］研究證明早發(fā)冠心病組的Hcy濃度比晚發(fā)冠心病組處于更高的水平。所以檢測Hcy 水平可能對早發(fā)冠心病的意義更大。因此，檢測血Hcy 有助于早發(fā)冠心病的早期診斷及預(yù)防，較高水平的Hcy 個體應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，避免發(fā)展成早發(fā)冠心病。

1.3 Hs-CRP

Hs-CRP 是在炎癥因子的刺激下，由肝細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種球蛋白，是一種急性時相反應(yīng)蛋白，參與動脈斑塊的破裂與血栓的形成，是目前研究比較多的促炎癥生物標(biāo)記物。C 反應(yīng)蛋白推動心血管疾病的發(fā)展機(jī)制的可能，C 反應(yīng)蛋白刺激循環(huán)中的單核細(xì)胞，引起動脈血管內(nèi)皮功能障礙，誘導(dǎo)血栓前狀態(tài)，細(xì)胞激素釋放增加，補(bǔ)體系統(tǒng)活化，細(xì)胞外基質(zhì)重塑，然后參與動脈粥樣硬化的每一個階段。有研究［8-9］表明，高敏C 反應(yīng)蛋白水平的增加時，心血管疾病的發(fā)病率、死亡率同時也會升高，對于平時高敏C 反應(yīng)蛋白基線較高的病患其罹患心肌梗死的風(fēng)險增加。Cho 等［10］發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病患者高敏C 反應(yīng)蛋白水平明顯比一般健康人升高，在早發(fā)冠心病患者中，高敏C 反應(yīng)蛋白水平往往獨(dú)立于心血管危險因素，增加相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)，其中包括全因死亡。Li 等［11］進(jìn)行的早發(fā)冠心病與高敏C 反應(yīng)蛋白的相關(guān)性研究將早發(fā)冠心病組與健康對照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者的高敏C 反應(yīng)蛋白水平顯著升高；同時將急性心肌梗死組與不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛組進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死組的高敏C 反應(yīng)蛋白水平明顯升高，PCAD 患者組中Hs-CRP 水平隨冠脈病灶數(shù)量的增加而升高，且早發(fā)冠心病血Hs-CRP 水平和冠狀動脈的病變嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)。因此，血中高敏的C 反應(yīng)蛋白是心血管死亡的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子之一，可識別無癥狀健康個體的炎癥和未來心血管事件的風(fēng)險。

1.4 Fg

Fg 是一種肝臟合成的大分子蛋白，作為凝血因子I 由血液進(jìn)入動脈壁內(nèi)，破壞內(nèi)皮細(xì)胞，吸附于紅細(xì)胞表面，使血小板聚集性增強(qiáng)、血液粘度增加，血栓發(fā)生率升高，影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。目前的研究認(rèn)為，早發(fā)冠心病多以急性冠脈綜合征（ACS）發(fā)病，機(jī)制可能是不穩(wěn)定的斑塊發(fā)生破裂、急性血栓形成，堵塞冠脈，當(dāng)發(fā)生ACS 時，F(xiàn)g 水平可能會急劇升高，血液呈現(xiàn)高凝的狀態(tài)，有研究［12］證實，在動脈粥樣硬化早期，斑塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)有Fg，此時Fg刺激平滑肌細(xì)胞的增生，促進(jìn)遷移，進(jìn)一步促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展。相關(guān)研究［13］證實，纖維蛋白原Fg 與冠心?。–HD）的發(fā)生發(fā)展及冠狀動脈病變程度和復(fù)雜程度獨(dú)立相關(guān)。國內(nèi)關(guān)于PCAD 相關(guān)研究［14］設(shè)置正常對照組、穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組、急性心肌梗死（AMI）組、不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組，將各組的Fg 水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前兩組的Fg 水平均低于后兩組的Fg 水平，而AMI 組Fg水平又遠(yuǎn)高于了UAP組；并指出冠脈病變數(shù)量和狹窄程度與血Fg 水平呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)。相關(guān)分析結(jié)果表明血Fg 水平與Gensini 分值呈現(xiàn)明確的正相關(guān)，ROC 曲線顯示Fg 對PCAD 的預(yù)測有重要價值，表明測定血漿纖維蛋白原可為PCAD 的早期預(yù)測及初步判定病變的程度提供重要依據(jù)。我們可以大致推測，F(xiàn)g與早發(fā)冠心病的類型、病變程度具有一定相關(guān)性，F(xiàn)g 可能既參與PCAD 的發(fā)病，又參與發(fā)病后的病情的發(fā)展。

1.5 GGT

GGT 主要分布在肝臟、腎臟、胰腺等實質(zhì)臟器，在谷胱甘肽（G-SH）的合成和分解中充當(dāng)重要角色，谷胱甘肽與其他抗氧化劑在人體防御系統(tǒng)中均很重要，能幫助去除自由基和過氧化物，減少血膽固醇、減輕動脈血管粥樣硬化的炎性反應(yīng)，同時具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、穩(wěn)定血小板等非常重要的抗動脈硬化的作用。有研究［15］顯示，動脈粥樣硬化斑塊核心中有氧化低密度脂蛋白、CD68+泡沫細(xì)胞和活化的GGT。GGT 可能經(jīng)LDL 攜帶進(jìn)入血管的受損部位，水解谷胱甘肽后產(chǎn)生半胱氨酸-甘氨酸，半胱氨酸-甘氨酸是還原劑，能將Fe3+還原為Fe2+，還原過程釋放氧自由基，同時能促進(jìn)氧化低密度脂蛋白的生成，氧化低密度脂蛋白生成過量，其攜帶的膽固醇會沉積于血管壁，造成動脈粥樣硬化。有學(xué)者［16］對早發(fā)冠心病與GGT 水平的相關(guān)性進(jìn)行了研究，證明GGT水平可以預(yù)測年輕患者是否存在早發(fā)冠心病。蔣元英等［17］研究發(fā)現(xiàn)，GGT 與早發(fā)冠心病的發(fā)生發(fā)展及其冠狀動脈病變程度相關(guān)聯(lián)，GGT 水平越高的患者，冠脈病變越嚴(yán)重。當(dāng)血GGT水平升高，人體內(nèi)代謝中生成的氧自由基會破壞細(xì)胞并能增加斑塊的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致早發(fā)冠心病的發(fā)生、進(jìn)展。GGT 測定花費(fèi)低，敏感性較好、準(zhǔn)確度相對較高，有望成為早發(fā)冠心病新的監(jiān)測指標(biāo)。

1.6 UA

UA 是人體內(nèi)黃嘌呤氧化酶催化嘌呤核苷酸形成的代謝物，經(jīng)腎排泄，代謝途徑易受飲食及藥物的影響，生理濃度的尿酸水平是自由基清除劑以及抗氧化劑，可以有效清除活性氧自由基、過氧化物等，阻斷硝基化反應(yīng)，還可螯合鐵離子等金屬離子，從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。尿酸濃度升高會損傷內(nèi)膜，誘導(dǎo)各種炎性因子聚集，使內(nèi)皮細(xì)胞處于微炎癥狀態(tài)，炎癥狀態(tài)會加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的聚集，加速泡沫細(xì)胞的形成，使穩(wěn)定斑塊容易破裂；微炎癥狀態(tài)下的血管內(nèi)皮，有利于斑塊的黏附，促進(jìn)血小板聚集，增加血管急性病變時內(nèi)部的血栓脫落風(fēng)險。1951 年， Gertler 等［18］提出血尿酸與心血管疾病之間可能存在相關(guān)性，Li等［19］表示，高尿酸血癥是冠心病的獨(dú)立危險因素，是冠心病全因死亡率及心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。一項607 例的前瞻性研究［20］顯示，血尿酸每增加10 mg/L，心血管疾病的病死率就會升高12%，可見，血尿酸的水平是心血管病患的重要的一項觀測指標(biāo)。丁平等［21］研究發(fā)現(xiàn)，PCAD 組血UA 含量明顯增高，推測高尿酸是PCAD 危險因素，高尿酸對冠狀動脈病變嚴(yán)重程度也有預(yù)測作用，這可能與高尿酸血癥參與早發(fā)冠心病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，隨著Gensini 積分逐漸增大，尿酸水平逐漸上升，冠脈病變的支數(shù)與體內(nèi)尿酸水平呈正相關(guān)的。大量的臨床數(shù)據(jù)和流行病學(xué)調(diào)查均證實血UA 的升高可能是冠心病的危險因素之一。因此在防治早發(fā)冠心病時，應(yīng)控制UA的水平，以改善PCAD的預(yù)后。

1.7 NLR和MLR

中性粒細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)，會引起血管壁變性，人體內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)目常常與全身或局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展及病變嚴(yán)重程度相關(guān)，人體內(nèi)一部分淋巴細(xì)胞是人體炎癥的保護(hù)細(xì)胞，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化的功能，與多種心血管病的發(fā)生有關(guān)，NLR 是兩者集合反應(yīng)動脈粥樣硬化病變程度，能更好的反應(yīng)機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)［22-23］。單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比即MLR ，單核細(xì)胞是機(jī)體防御系統(tǒng)的重要的組成部分，參與人體的免疫反應(yīng)，可以在黏附分子和單核趨化蛋白的作用下，黏附于血管內(nèi)皮，再穿過內(nèi)皮細(xì)胞間連接，遷入內(nèi)皮下間隙，進(jìn)入內(nèi)皮下間隙的單核細(xì)胞被激活，分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過清道夫受體識別氧化低密度脂蛋白，并吞噬氧化低密度脂蛋白，逐步形成動脈粥樣化的巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞，單核細(xì)胞還可以通過產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）以及反應(yīng)性氧化物質(zhì)來促進(jìn)動脈粥樣斑塊的生長。Akpek 等［24］研究表明，NLR 是冠心病主要的心血管不良事件（MACE）的獨(dú)立預(yù)測因子，于雪梅等［25］認(rèn)為MLR、NLR 的可預(yù)測冠脈的病變程度，對MACE 具有相應(yīng)的預(yù)測價值，其研究證實中度病變組NLR與輕度病變組相比明顯升高，重度病變組MLR與輕度病變組相比顯著升高；MACE組與無MACE組比較，MLR、NLR也是顯著升高的；MLR、NLR與Gensini評分呈顯著正相關(guān)。蘇廣勝［26］指出NLR 水平越高，患者的冠脈病變越嚴(yán)重，當(dāng)NLR＞3.02 時表明存在嚴(yán)重冠脈粥樣硬化。另外，王媛等［27］研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病組與對照組相比，前者NLR、MLR 水平明顯較高，當(dāng)將早發(fā)冠心病患者分為穩(wěn)定型心絞痛（SCAD）組、非ST 段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）組及ST段抬高型心肌梗死（STE?MI）組，并對MLR、NLR 水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)STEMI＞SCAD 及NSTE-ACS 的MLR、NLR 的水平，預(yù)想可能主要還與三組的炎性水平有關(guān)。急性心肌梗死發(fā)生時，局部組織或機(jī)體釋放較多的炎性因子，其表現(xiàn)出來的炎性水平可能更高，NLR、MLR 在早發(fā)冠心病診斷方面有一定的輔助價值，同時能幫助醫(yī)生預(yù)測冠脈病變的程度，但現(xiàn)在關(guān)于MLR、NLR 與早發(fā)冠心病的研究仍較少且較局限，這兩種血液指標(biāo)，檢測方便，臨床應(yīng)用廣泛，兩者有望在早發(fā)冠心病領(lǐng)域有更多相關(guān)的發(fā)現(xiàn)［28］。

2 結(jié)語和展望

早發(fā)冠心病的病理機(jī)制是冠狀動脈粥樣硬化，而導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化主要原因是炎性因子的參與，我們應(yīng)多側(cè)重研究相關(guān)的致炎、促炎生物標(biāo)志物。目前上述標(biāo)志物是在臨床上較易檢測的生化指標(biāo)，這些輔助指標(biāo)的應(yīng)用，可為早發(fā)冠心病的預(yù)測提供一定幫助，促進(jìn)早發(fā)冠心病評估診斷體系的進(jìn)一步完善。仍需要進(jìn)一步研究以上理化指標(biāo)與早發(fā)冠心病相關(guān)性，明確這些指標(biāo)與早發(fā)冠心病發(fā)生的機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)，開辟更多的防治診斷手段。上述指標(biāo)對于早發(fā)冠心病的診斷、預(yù)測及治療有著重要意義。