卡瑞利珠單抗治療經典型霍奇金淋巴瘤相關性甲狀腺功能異常分析*

劉金玉,蔡樂,湯智慧,張筱璇,王天琳

(中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科,北京 100853)

甲狀腺功能(甲功)異常是程序性細胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)抑制劑最常見的內分泌系統(tǒng)免疫相關不良事件(immune related adverse events,irAEs),發(fā)生率為5%～10%[1],甲功異常早期漏診率高,超半數(shù)患者確診時甲功損傷已不可逆,嚴重者需停藥并終身使用激素替代治療[2]。PD-1抑制劑為不符合移植條件的復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤(classical hodgkin lymphoma,cHL)的二線及以上治療方案[3],對傳統(tǒng)一線化療方案起到有效補充,了解相關甲功異常的臨床特征和相關因素,對于cHL患者早期、快速識別該藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)、改善預后具有重要意義?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的PD-1抑制劑,2019年5月獲批上市[4],目前缺乏針對卡瑞利珠單抗治療cHL后引起甲功異常的相關報道?，F(xiàn)回顧性分析卡瑞利珠單抗治療cHL致甲功異常的臨床特征,探討相關因素,為irAEs的識別與管理提供經驗。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集北京市海淀區(qū)某三甲醫(yī)院2017年1月1日至2020年12月31日應用卡瑞利珠單抗的cHL患者的臨床資料,納入標準:①經病理確診cHL;②住院期間至少接受一個周期卡瑞利珠單抗治療。排除標準:①患者應用卡瑞利珠前甲功異常;②患者入院前使用過卡瑞利珠單抗;③缺少甲功基線值或治療期間未檢測甲功。本研究經該院倫理委員會批準通過(倫審S2022-184-02號)。

1.2資料收集 收集患者的年齡、性別、身體質量指數(shù)(body mass index,BMI)、cHL病理分型、分期等一般情況,卡瑞利珠單抗給藥劑量、是否聯(lián)合用藥等治療情況,記錄卡瑞利珠單抗治療前后甲功檢查結果;對于甲功異?；颊?記錄甲功異常類型、分級、發(fā)生時間、干預手段及預后。

1.3甲功異常分類及判定標準 參照2019年中國《甲狀腺功能亢進癥基層診療指南》和《甲狀腺功能減退癥基層診療指南》[5-6],將甲功異常分為:(1)甲狀腺功能亢進癥(甲亢):血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低,游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)和(或)游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)增高;(2)亞臨床甲亢(亞甲亢):TSH降低,FT3和FT4正常;(3)甲狀腺功能減退(甲減):血清TSH升高,FT4和(或)FT3降低;(4)亞臨床甲減(亞甲減):血清TSH升高,FT3和FT4正常(TSH正常區(qū)間為0.35～5.5 mU·L-1,FT3正常區(qū)間為2.76～6.3 pmol·L-1,FT4正常區(qū)間為10.42～24.32 pmol·L-1)。

1.4甲功異常的臨床特征 收集患者病歷信息,對甲功異常發(fā)生時間、損傷類型、嚴重程度以及轉歸等卡瑞利珠單抗相關甲功異常的臨床特征進行描述性統(tǒng)計分析。參照常見不良事件評價標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)5.0版[7]判定甲功異常程度,將甲亢或甲減分為5級,1級(輕度):僅為臨床或診斷可見,無需治療;2級(中度):需甲狀腺抑制/甲狀腺激素替代治療,借助于工具的日常生活活動受限;3級(重度、但非立即致命的):自理性日常生活活動受限,需要住院治療;4級(重度、威脅生命):危及生命需緊急治療;5級:死亡。

1.5統(tǒng)計學方法 利用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫,根據(jù)是否發(fā)生甲功異常將患者分為甲功異常組和甲功正常組,采用SPSS 12.0版軟件進行統(tǒng)計分析。對計量資料進行正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗,若符合正態(tài)分布,以平均值±標準差表示,兩組間差異比較采用獨立樣本t檢驗;若不符合正態(tài)分布,以中位數(shù)(第一四分位數(shù),第三四分位數(shù))表示,組間差異用獨立樣本非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用百分率(%)表示,組間比較采用卡方χ2檢驗或Fisher精確法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1患者的一般情況 納入患者47例,其中男28例(59.57%),女19例(40.43%),年齡11～73歲,中位年齡28歲,平均BMI為22.54 kg·(m2)-1。其中1例患者有血糖值波動史,應用卡瑞利珠單抗期間出現(xiàn)血糖異常,考慮主要與葡萄糖溶媒輸注有關,給予合成人胰島素注射液控制至空腹血糖6～8 mmol·L-1,餐后2 h血糖<10 mmol·L-1。2例有甲狀腺病史,1例甲亢,1例甲減,應用卡瑞利珠前甲功均已恢復正常。根據(jù)cHL病理分型分為結節(jié)硬化型29例、混合細胞型13例、淋巴細胞為主型2例、未寫明分型3例。cHL分期為Ⅱ期6例、Ⅲ期12例、Ⅳ期29例?？ㄈ鹄閱慰菇o藥劑量除2例患者為400 mg外,其余均為200 mg。47例患者中,治療時間最長為41個周期,中位治療時間為23個周期,卡瑞利珠單抗初始單藥治療7例(14.89%),其中6例后期改為聯(lián)合地西他濱化療和(或)西達本胺靶向治療方案。初始聯(lián)合地西他濱化療40例(85.11%),其中17例后期加用西達本胺治療。應用卡瑞利珠單抗期間,43例患者合并使用保肝藥異甘草酸鎂和(或)多烯磷脂酰膽堿,42例患者合并使用質子泵抑制劑,28例患者合并使用非甾體抗炎藥布洛芬和(或)吲哚美辛,8例患者使用鎮(zhèn)痛藥氨酚羥考酮。

2.2甲功異?；颊叩囊话闱闆r 47例患者發(fā)生甲功異常12例(25.53%),其中亞甲減、甲減共10例(21.28%),亞甲亢2例(4.26%);男女各6例,年齡11～44歲,中位年齡26歲,BMI平均22.43 kg·(m2)-1,均無合并疾病。其中1例為上述既往甲減病史患者,在應用卡瑞利珠后出現(xiàn)亞甲減,見表1。

表1 患者一般資料

2.3甲功異常患者的臨床特征 12例甲功異常均為1或2級ADR。10例患者甲功異常與卡瑞利珠單抗的因果關系為“很可能”,2例為“可能”。甲功異常發(fā)生在卡瑞利珠單抗治療后的第1至第22個月,中位誘導時間為第6個月。病理分型主要為結節(jié)硬化型(66.67%),分期主要為Ⅳ期(75.00%),見表2。

表2 由卡瑞利珠單抗引起的甲功異常患者的臨床特征

3例甲減患者在最初診斷時FT3均在正常范圍,FT4平均值為10.05 pmol·L-1,略低于正常值下限,TSH的最高值分別為150(儀器檢測上限)、7.14和150 mU·L-1,其中1例甲減由亞甲減發(fā)展而來。7例亞甲減患者最初診斷時TSH中位數(shù)為6.51 mU·L-1,其中1例在后續(xù)檢測中TSH升高至12.65 mU·L-1,2例亞甲亢患者最初診斷時TSH值分別為0.29、0.22 mU·L-1。

甲功異?；颊呖辜谞钕偾虻鞍卓贵w(thyroglobulin antibodies,TgAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibodies,TPOAb)抗體滴度基線均在正常范圍內(TgAb正常區(qū)間為<60 U·mL-1,TPOAb正常區(qū)間為<60 U·mL-1)。2例甲減患者后期出現(xiàn)抗體異常,表現(xiàn)為TgAb與TPOAb同時升高。

3例甲減患者中2例采用左甲狀腺素替代治療,1例恢復正常,1例好轉并維持亞甲減狀態(tài)。7例亞甲減患者中1例(TSH最高值12.65 mU·L-1)給予左甲狀腺素替代治療,該患者甲功雖仍持續(xù)異常但未加重,未干預的6例中2例甲功恢復正常,2例持續(xù)異常但未加重,2例因診斷后未再行檢測情況不明。2例亞甲亢患者甲功后期均恢復正常,見表2。

2.4甲功異常的相關因素分析 甲功異常組TSH基線水平顯著高于甲功正常組,甲功異常與TSH基線水平相關(P=0.03),但與性別(P=0.51)、年齡(P=0.40)、BMI(P=0.67)、病理分型(P=0.70)、分期(P=0.62)、卡瑞利珠給藥劑量(P=0.45)及是否聯(lián)合化療(P=0.17)無關,也與FT3水平(P=0.36)、FT4水平(P=0.45)、TgAb滴度(P=0.27)和TPOAb滴度(P=0.16)等甲狀腺相關指標無關,見表3—4。

表3 卡瑞利珠單抗治療后甲功異常的發(fā)生與基線甲功水平的相關性

表4 卡瑞利珠單抗治療后甲功異常的發(fā)生與TgAb和TPOAb滴度的相關性

3 討論

本研究結果顯示,卡瑞利珠單抗治療cHL相關性甲減與甲亢的發(fā)生率分別為21.28%和4.26%,與治療食管癌的臨床研究結果相近(20%,5%)[8],低于治療黑色素瘤的臨床研究結果(33.3%,16.7%)[9-10],其中甲減發(fā)生率位于既往兩項卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療cHL的臨床研究結果區(qū)間內(7%～26.7%)[11-12],高于Meta分析獲得的卡瑞利珠單抗單用或聯(lián)合化療時甲減整體發(fā)生率(4%～16%)[13]。甲功異常發(fā)生率的差異可能與腫瘤類型、是否聯(lián)合用藥、樣本量等因素有關,提示卡瑞利珠在治療任何瘤種過程中均應密切關注甲功變化,也提示在不同腫瘤類型中開展甲功異常分析的必要性。

本研究中10例甲減的中位誘導時間為卡瑞利珠單抗治療后的第7.5個月,2例甲亢的中位誘導時間為卡瑞利珠單抗治療后的第4.5個月,均晚于卡瑞利珠單抗說明書中對臨床研究的整合報道(甲減中位誘導時間為2.9個月,甲亢為2.0個月)[14],本研究中甲功監(jiān)測平均間隔為3.9個月,個別患者2次甲功檢測時間間隔長達13個月,因此不排除與本研究中既往甲功監(jiān)測間隔時間偏長有關。有研究表明,PD-1抑制劑的內分泌毒性出現(xiàn)時間通常在首次給藥后的第10—24周,停藥后2～3年仍可發(fā)生,時間跨度大,提示臨床應定期監(jiān)測甲功,降低漏診率,若停用卡瑞利珠治療后仍出現(xiàn)乏力、疲勞、心悸等癥狀,應及時監(jiān)測甲功明確診斷,并根據(jù)《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南(2021)》推薦,間隔4～6周開展監(jiān)測[1]。

本研究中,甲功輕度異常患者TgAb與TPOAb滴度未見明顯異常,而甲功中度異常的3例中有2例出現(xiàn)抗體滴度的異常升高,提示抗體滴度的變化可能與甲功異常的嚴重程度有關,該推斷與既往報道相似[15]。鑒于抗體滴度通常與甲功同時檢測,結果易于獲取,可作為卡瑞利珠單抗相關甲功異常早期預警的標志物。

3例甲減患者中,2例為直接發(fā)生,1例由亞甲減發(fā)展而來,提示患者甲功出現(xiàn)波動時,應增加監(jiān)測密度,及時發(fā)現(xiàn)ADR進展并適時干預。《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南(2021)》指出,對于1或2級甲功異常建議繼續(xù)使用免疫治療,對于甲減,TSH高于10 mU·L-1時,補充甲狀腺素;對于存在癥狀的甲亢,可給予普萘洛爾等口服對癥處理[1]。本研究12例甲功異?；颊咧?TSH>10 mU·L-1的3例患者給予左甲狀腺素鈉片治療,亞甲減、亞甲亢患者未予藥物干預,所有患者均延續(xù)卡瑞利珠初始治療方案,提示對于輕度甲功異常,根據(jù)指南推薦及時給予糾正,對于維持PD-1抑制劑的治療延續(xù)性有利。

《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統(tǒng)免疫相關不良反應專家共識》指出,PD-1抑制劑所致甲功異常易發(fā)生于女性、年輕群體,但尚無定論,且樣本多來源于上市時間早的進口藥品[2,16],本研究對國產卡瑞利珠單抗相關甲功異常與性別、年齡的相關性進行驗證,未發(fā)現(xiàn)相關性,可見此結論仍需大樣本數(shù)據(jù)進一步明確。高BMI導致體內促炎因子升高,影響免疫功能,進而促進甲狀腺irAE的發(fā)生,有報道顯示高BMI與臨床型甲亢的發(fā)生呈正相關[17],但本研究未見甲功異常與BMI存在相關性,可能與樣本中甲功異常多為輕度,且無臨床型(2級)甲亢有關。樣本中僅有1例患者應用卡瑞利珠期間出現(xiàn)血糖異常,有2例患者有甲狀腺疾病病史,難以統(tǒng)計PD-1抑制劑所致甲功異常與合并疾病、既往甲狀腺病史的相關性?？ㄈ鹄閱慰怪委熎陂g的合并用藥及卡瑞利珠單抗與合并用藥的聯(lián)合使用未見相關甲功異常的報道。本研究未見卡瑞利珠單抗治療線數(shù)與甲功異常的相關性,與小樣本回顧性分析報道不一致[18]。多篇報道顯示聯(lián)合用藥是甲功異常的潛在危險因素[19-20],但現(xiàn)有文獻中未對聯(lián)合用藥的種類或機制予以區(qū)分,聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑(如CTLA-4抑制劑)或多種靶向藥物均有引發(fā)甲功異常的風險,可見聯(lián)合方案升高甲功異常風險與聯(lián)合的藥物品種密切相關。本研究未見甲功異常與聯(lián)合用藥存在相關性,推測因方案中的聯(lián)合藥物非上述類別。

本研究中患者TSH基線水平升高與甲功異常的發(fā)生呈顯著正相關,與多篇文獻報道一致[16-17,21],提示PD-1抑制劑治療后加強TSH基線水平偏高患者的甲功監(jiān)測意義重大。結果未顯示甲狀腺自身抗體滴度與甲功異常相關,但中度甲功異?；颊呦噍^于輕度抗體異常比例增加(66.67%vs.0.00%),與文獻結論相似[14]。盡管多項研究顯示自身抗體滴度升高可作為PD-1抑制劑相關甲功異常的預測指標,但機制尚不明確,提示PD-1抑制劑所致甲功異常的潛在機制探索對揭示自身抗體滴度、TSH的預測作用的必要性。

本研究存在一定局限,部分患者因病歷資料不詳而被排除入組,導致納入回顧性分析的病例數(shù)有限,有待大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證結果。

綜上所述,甲功異常作為卡瑞利珠單抗治療cHL過程中的常見irAE,應引起關注。臨床醫(yī)師、藥師應密切關注患者狀態(tài),定期監(jiān)測甲功水平,若發(fā)現(xiàn)異常及時干預,做好預后和隨訪工作。在做好臨床監(jiān)管的同時,積極探索卡瑞利珠單抗所致甲功異常的危險因素,實現(xiàn)對高危人群的重點監(jiān)控、早期預警、及時干預,確保用藥安全,提高cHL患者生活質量。