構(gòu)建AECOPD 患者風(fēng)險(xiǎn)模型的臨床價(jià)值

賀 芳，孟凡亮

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 合肥 238000）

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的肺部疾病，會導(dǎo)致氣流受限和呼吸道方面的癥狀，如咳嗽、咳痰、呼吸困難等。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，COPD 是全球第三大死因。且該疾病患病率和死亡率處于上升階段[2]。COPD 的急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）通常指的是患者有關(guān)呼吸道方面癥狀的不斷惡化，若出現(xiàn)這種情況，患者的治療方案需要及時(shí)進(jìn)行調(diào)整。COPD 患者每年的急性發(fā)作約為0.5～3.5 次[3]，多數(shù)患者會在2～3 d 內(nèi)出現(xiàn)呼吸道方面的癥狀，并持續(xù)7～14 d。患者病情好轉(zhuǎn)后，早期可能再次發(fā)生急性加重，部分患者則可能陷入反復(fù)發(fā)作的惡性循環(huán)，致使病情惡化[4]。COPD 患者的頻繁加重嚴(yán)重影響了其健康狀況，并導(dǎo)致肺功能的過度下降，促使疾病進(jìn)一步發(fā)展。當(dāng)預(yù)測到COPD 患者處于高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)時(shí)，對其進(jìn)行早期干預(yù)，這些干預(yù)措施不僅可以預(yù)防COPD 的發(fā)展，還有助于維持肺功能和生活質(zhì)量[5]。早期關(guān)于COPD 的預(yù)測模型包括ADO（年齡、呼吸困難、氣道阻塞）、BODEX（BMI、氣道阻塞、呼吸困難、急性加重）和DOSE（呼吸困難、氣道阻塞、吸煙、急性加重），但因以上因子的開發(fā)初衷是為了預(yù)測死亡率，故只能對患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行適度的預(yù)測。對于COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)模型的評價(jià)，很多模型并未對其進(jìn)行校準(zhǔn)評估和臨床決策分析，基于此，本研究對COPD 患者1 年內(nèi)發(fā)生急性加重的影響因素進(jìn)行研究，建立和驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)模型，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年12 月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院呼吸內(nèi)科612 例AECOPD患者一般資料，其中2020 年1 月-12 月的324 例AECOPD 患者為建模組，2021 年1 月-12 月的288 例AECOPD 患者為驗(yàn)證組。該研究得到了倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 AECOPD 患者風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證 收集患者入院時(shí)的臨床資料，包括年齡、性別、FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值、既往加重次數(shù)（患者入院前1 年內(nèi)急性加重次數(shù)）、BMI、吸煙史、三聯(lián)用藥史（ICS+LABA+LAMA）、合并癥（血管病史定義為卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或外周動脈疾?。?、白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、EOS%、血漿C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血清鈉、血清白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮及結(jié)局事件（是否再次加重，將再次入院定義為再次加重）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過SPSS 22.0 軟件及R 軟件（版本4.3.0）比較基線資料，正態(tài)分布計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料用[M（P25，P75）]表示，組間比較用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用（n）和（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過二元Logistic 回歸得到COPD 患者1 年內(nèi)急性加重的影響因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型，制作ROC 曲線、校準(zhǔn)曲線和臨床決策曲線（DCA）來評估此模型的預(yù)測價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般資料 共收集612 例AECOPD 患者的一般資料，建模組中有80 例AECOPD 患者在入院后1 年內(nèi)有再次加重，244 例AECOPD 患者則未有再次加重。驗(yàn)證組中有72 例AECOPD 患者在入院時(shí)后1 年內(nèi)有再次加重，216 例AECOPD 患者則未有再次加重。

2.2 AECOPD 患者風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建 對建模組324例患者的一般資料建立風(fēng)險(xiǎn)模型，單因素分析顯示，F(xiàn)EV1%預(yù)計(jì)值、既往加重次數(shù)、EOS%、白蛋白、三聯(lián)用藥史與AECOPD 患者相關(guān)（P＜0.05），見表1。取單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素為自變量，將結(jié)局事件作為因變量，對其展開二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示FEV1%預(yù)計(jì)值、既往加重次數(shù)、EOS%、白蛋白、三聯(lián)用藥史是AECOPD 患者的影響因素（P＜0.05），最終得到公式：P＝1/(1+e-x)，x＝2.796－0.018×FEV1%預(yù)計(jì)值＋1.516×既往加重次數(shù)－0.098×血清白蛋白＋0.206×EOS%－1.169×三聯(lián)用藥史，e 為自然對數(shù)，見表1。

表1 建模組單因素邏輯回歸分析[n（%），M（P25，P75）]

2.3 AECOPD 患者風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測效果及擬合度分析以模型的預(yù)測公式為依據(jù)，計(jì)算患者的分?jǐn)?shù)，使用ROC 曲線對模型分?jǐn)?shù)與患者發(fā)生急性加重的擬合效果進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示建模組該模型ROC 曲線下面積為0.839（95%CI：0.784～0.895，P＜0.001），以最大約登指數(shù)（0.579）選擇最佳臨界值為0.221，其靈敏度和特異度分別為80.00%和77.90%，Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.177。驗(yàn)證組中此模型ROC 曲線下面積為0.875，靈敏度為79.30%，特異度為88.70%，準(zhǔn)確率為86.80%，見圖1。

圖1 COPD 患者1 年內(nèi)發(fā)生急性加重的最終預(yù)測模型的ROC 曲線圖

2.4 AECOPD 患者風(fēng)險(xiǎn)模型的評估 通過比較預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)范圍內(nèi)的實(shí)際概率和預(yù)測概率，提示此模型具有良好的校準(zhǔn)能力，COPD 患者1 年內(nèi)發(fā)生急性加重的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)和實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)較為一致，見圖2。通過決策曲線分析顯示，此風(fēng)險(xiǎn)模型的臨床決策的凈收益是有益的，見圖3。

圖2 COPD 患者1 年內(nèi)發(fā)生急性加重的最終預(yù)測模型的校準(zhǔn)圖

圖3 COPD 患者1 年內(nèi)急性加重的最終預(yù)測模型決策曲線圖

3 討論

AECOPD 的發(fā)生會對患者的生活質(zhì)量、健康狀況造成嚴(yán)重影響，也與肺功能的下降、進(jìn)一步發(fā)生急性加重的風(fēng)險(xiǎn)有很大關(guān)系，但最重要的是影響患者死亡率[6-8]。因此，構(gòu)建一個(gè)合適的COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，早期識別出加重風(fēng)險(xiǎn)高的患者，并采取相應(yīng)的措施可減少不必要的傷害。

既往研究發(fā)現(xiàn)[9]，氣道阻塞和既往加重次數(shù)是COPD 患者未來急性加重的重要預(yù)測指標(biāo)。有研究表明[10]，COPD 患者病情的嚴(yán)重程度與每年住院次數(shù)呈正相關(guān)。且超過85%的入院患者FEV1%預(yù)計(jì)值可達(dá)到GOLD3 期或4 期[11]。這說明COPD 患者的肺功能低下與其隨后發(fā)生急性加重的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。COPD 頻繁的急性加重是一種長期的積聚現(xiàn)象，患者在第一次急性發(fā)作之后，有可能出現(xiàn)第二次發(fā)作，而且頻繁的急性加重和較高的死亡率有關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，前1 年因急性加重而入院的COPD 患者在未來1 年內(nèi)的加重風(fēng)險(xiǎn)是未因加重而入院患者的4.535 倍，說明應(yīng)盡量及時(shí)采取措施減少患者加重次數(shù)，降低未來再次發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，COPD 患者治療主要是為了預(yù)防和控制癥狀，防止肺功能下降，從而減少病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)[12]。COPD 患者治療的藥物有短效和長效支氣管擴(kuò)張劑，包括長效抗膽堿能藥物（LAMA）、長效β2受體激動劑（LABA）、短效吸入型抗膽堿能藥物（SAMA）、短效β2受體激動劑（SABA）和吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）。應(yīng)用ICS 治療的患者與未應(yīng)用ICS 治療相比，再入院風(fēng)險(xiǎn)降低了0.753。因此，為防止AECOPD 患者再次加重入院，在治療中應(yīng)盡量應(yīng)用ICS[13]。與單獨(dú)用藥（LABA 或LAMA）或雙聯(lián)用藥（ICS+LABA 或LABA+LAMA）相比，包括ICS+LABA+LAMA 在內(nèi)的三聯(lián)療法可減少患者復(fù)發(fā)次數(shù)、改善肺功能并提高生活質(zhì)量，尤其對肺功能差、頻繁加重的COPD 患者更有益[14]。本研究中三聯(lián)用藥史是COPD 患者1 年內(nèi)急性加重風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)因素，說明對于高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)早期應(yīng)用三聯(lián)療法以減少未來復(fù)發(fā)次數(shù)。

外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多是公認(rèn)的COPD 患者急性加重的預(yù)測指標(biāo)。在COPD 患者中，EOS%升高與其急性加重的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[15]。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200 個(gè)/μl 或≥白細(xì)胞計(jì)數(shù)的2%作為嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的閾值時(shí)，預(yù)計(jì)1 年內(nèi)的COPD 再次加重的概率會增加3 倍以上，且復(fù)發(fā)的時(shí)間會縮短[16]。嗜酸性粒細(xì)胞在促進(jìn)患者病情惡化中的作用尚不清楚，但它們釋放的介質(zhì)與急性加重、肺功能下降和氣道重塑有關(guān)，例如其釋放的顆粒蛋白會導(dǎo)致組織損傷和重塑[17]。本研究結(jié)果顯示，EOS%較高的患者，其再次加重風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，這提示EOS%高的患者體內(nèi)存在較高的炎癥反應(yīng)，而COPD 進(jìn)一步發(fā)展的核心機(jī)制是多種類炎性細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，最終致使其再次加重入院。

大多數(shù)因COPD 急性加重而入院的患者都有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)患者，很大可能是由于營養(yǎng)缺乏造成肌肉萎縮，進(jìn)一步導(dǎo)致呼吸肌力量減弱，從而影響患者的呼吸功能，最終導(dǎo)致再次加重。通常情況下，營養(yǎng)缺乏的程度越嚴(yán)重，肺功能則越差，病情進(jìn)展越快，在此基礎(chǔ)上感染和呼吸衰竭的發(fā)生概率就會相應(yīng)增高。因此，營養(yǎng)狀況差是COPD 患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥和住院時(shí)間延長的一個(gè)重要原因[18]。血清白蛋白有助于對COPD 患者的營養(yǎng)狀態(tài)和急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，幫助臨床醫(yī)生及時(shí)采取措施來防止病情進(jìn)一步惡化[19]。本研究結(jié)果表明，COPD 患者的血清白蛋白越低，提示患者營養(yǎng)缺乏，其再次加重風(fēng)險(xiǎn)相對增加。

綜上所述，構(gòu)建的AECOPD 患者風(fēng)險(xiǎn)模型對于幫助臨床醫(yī)師評估患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)有一定幫助，在區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床決策效益方面表現(xiàn)良好，能夠預(yù)測到再次加重風(fēng)險(xiǎn)高的COPD 患者，對其進(jìn)行早期干預(yù)，防止病情進(jìn)一步進(jìn)展。但本研究存在回顧性研究固有的局限性，未納入急性加重的非住院患者，且納入的相關(guān)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物可能受一些合并癥及服用藥物影響。未來將納入患者的相關(guān)癥狀進(jìn)一步開展前瞻性研究，不斷提升模型的性能，為臨床工作者擬定診療決策帶來更多幫助。