部分血液學(xué)參數(shù)預(yù)測急性心肌梗死PCI 術(shù)后MACE 價(jià)值的薈萃分析

徐錫崢，楊海濤

（1.河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.阜外華中心血管病醫(yī)院心律失常病區(qū)，河南 鄭州 450000）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管疾病中最危急的疾病，具有較高的致死致殘率，目前在我國的發(fā)病率也在逐漸上升[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療是急性心肌梗死患者的重要手段，盡管PCI 技術(shù)不斷成熟，并廣泛應(yīng)用于AMI，但患者的治療獲益程度不盡相同，預(yù)后也較差[2-4]。PCI 治療可及時(shí)實(shí)現(xiàn)梗死血管的再灌注，但也會(huì)加重心肌損傷，從而促使主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生[5]。因此，能早期識(shí)別預(yù)后不佳的AMI 高?；颊唢@得非常重要。炎癥反應(yīng)、血栓形成在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、進(jìn)展、破裂的過程中發(fā)揮了重要的作用，其在預(yù)測冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度和心血管疾病預(yù)后方面具有重要價(jià)值[6]。研究顯示，部分血液學(xué)參數(shù)，如血小板計(jì)數(shù)（PLT）[7]、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）[8]、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）[9]、平均血小板體積（MPV）[10]等均是AMI 患者PCI 術(shù)后炎癥反應(yīng)和血栓形成的標(biāo)志物，并且可預(yù)測術(shù)后MACE[11]。因此尋找快捷、經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)于識(shí)別高?；颊咭约邦A(yù)測臨床不良結(jié)局具有重要意義，可通過這些經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定的血液學(xué)參數(shù)快速識(shí)別高?；颊?，及時(shí)調(diào)整診療計(jì)劃，改善其預(yù)后。本研究通過采用Meta 分析的方法評(píng)價(jià)部分血液學(xué)參數(shù)預(yù)測PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 的應(yīng)用價(jià)值，并為此提供一定的文獻(xiàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 由2 名研究員獨(dú)立檢索PubMed、Cochrane、EMbase、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，搜集研究急性心肌梗死PCI 后與部分血液學(xué)參數(shù)相關(guān)性的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為建庫至2022 年3 月1 日，英文檢索詞包括“acute myocardial infarction”“plateletcount”“mean platelet volume”“NLR”“PLR”“Percutaneous Coronary Intervention”“Major Adverse Cardiovascular Events”；中文檢索詞包括“急性心肌梗死”“血小板計(jì)數(shù)”“平均血小板體積”“中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比”“血小板/淋巴細(xì)胞比”“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療”“主要不良心臟事件”。檢索方法為自由詞聯(lián)合檢索，檢索過程中根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整邏輯關(guān)系以保證查全。多次發(fā)表或數(shù)據(jù)相同的研究，選取方法學(xué)質(zhì)量更高、數(shù)據(jù)更全的研究。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究；②確診為急性心肌梗死；③在急性期或隨訪期間發(fā)生主要不良心血管事件，各文獻(xiàn)在論文中數(shù)據(jù)報(bào)告完整，樣本量大小符合研究標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)方法恰當(dāng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法提取所需數(shù)據(jù)或無法獲得全文的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③會(huì)議論文、通訊、述評(píng)等文章。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究員獨(dú)立提取文獻(xiàn)資料，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、數(shù)據(jù)內(nèi)容、疾病類型、隨訪時(shí)間及結(jié)果等。以修訂版紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Modified Version of the Newcastle-Ottawa Scale，mNOS）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析獨(dú)立評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量并交叉核對(duì)結(jié)果；該量表共11 個(gè)條目，每個(gè)條目1 分，以小于4 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)、4～6 分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，大于6 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。意見存在分歧時(shí)，通過協(xié)商或請(qǐng)第3 名研究人員加入討論后達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.4.1 統(tǒng)計(jì)分析軟件。以χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)分析納入研究間的異質(zhì)性，P＞0.1 且I2≤50%提示無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P≤0.1 或I2＞50%提示存在明顯異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用OR為效應(yīng)量，來評(píng)價(jià)組間事件發(fā)生的差異，并計(jì)算其95%CI，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入文獻(xiàn)后行敏感性分析，檢測Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 從PubMed、EMbase、CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫中按照檢索策略共檢出相關(guān)文獻(xiàn)1694 篇。排除重復(fù)文章后剩余1465 項(xiàng)研究。閱讀標(biāo)題和摘要，初步排除文獻(xiàn)1326 篇，剩余139 篇經(jīng)閱讀全文。排除分析方法不符68 篇，重復(fù)數(shù)據(jù)8 篇，無可用數(shù)據(jù)14 篇，對(duì)照組不符16 篇，最后有33 篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)入研究范圍，均為已發(fā)表的文章。根據(jù)其所包含的血液學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分為4 組，分別為PLT 組、PLR 組、NLR 組和MPV 組。其中包含PLT組文獻(xiàn)有7 篇[12-18]；包含PLR 組文獻(xiàn)有8 篇[19-26]；包含NLR 組文獻(xiàn)有10 篇[17，27-35]；包含MPV 組文獻(xiàn)有12 篇[15，16，18，29，34，36-42]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究基本特征見表1～表4。納入研究的總體樣本量為11 782 例，其中樣本量最大為1938 例，樣本量最小為88 例。33 篇研究均為回顧性研究，NOS 得分均不小于6 分。

表1 PLT 組納入研究基本特征

表2 PLR 組納入研究基本特征

表3 NLR 組納入研究基本特征

表4 MPV 組納入研究基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 PLT 與術(shù)后MACE 的關(guān)系納入的研究中有7項(xiàng)評(píng)估了PLT 與術(shù)后MACE 的關(guān)系，其中有306 例發(fā)生MACE，1340 例未發(fā)生，隨訪時(shí)間最長為6 年，最短在圍術(shù)期內(nèi)，中位隨訪時(shí)間為18.3 個(gè)月。對(duì)7 項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各個(gè)研究之間有顯著異質(zhì)性（I2=99%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，高PLT 容易并發(fā)術(shù)后MACE（OR=48.03，95%CI：4.57～91.48），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果為Z=2.17，P=0.03，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 急性心肌梗死患者PCI 后PLT 與MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta 分析

2.3.2 PLR 與術(shù)后MACE 的關(guān)系 納入的研究中有8項(xiàng)評(píng)估了PLR 與術(shù)后MACE 的關(guān)系，其中有1585 例發(fā)生MACE，3265 例未發(fā)生，隨訪時(shí)間最長為3 年，最短為6 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為15.5 個(gè)月。對(duì)8項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各個(gè)研究之間有顯著異質(zhì)性（I2=92%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，高PLR 容易并發(fā)術(shù)后MACE（OR=3.18，95%CI：1.64～6.15），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果為Z=3.44，P=0.0006，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖3。

圖3 急性心肌梗死患者PCI 后PLR 與MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta 分析

2.3.3 NLR 與術(shù)后MACE 的關(guān)系 納入的研究中有10 項(xiàng)評(píng)估了NLR 與術(shù)后MACE 的關(guān)系，其中有419 例發(fā)生MACE，2321 例未發(fā)生，隨訪時(shí)間最長為5 年，最短在圍術(shù)期內(nèi)，中位隨訪時(shí)間為9.3 個(gè)月。對(duì)10 項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各個(gè)研究之間有顯著異質(zhì)性（I2=89%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，高NLR 容易并發(fā)術(shù)后MACE（OR=2.06，95%CI：1.53～2.58），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果為Z=7.67，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 急性心肌梗死患者PCI 后NLR 與MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta 分析

2.3.4 MPV 與術(shù)后MACE 率 納入的研究中有12 項(xiàng)評(píng)估了MPV 與術(shù)后MACE 的關(guān)系，其中有603 例發(fā)生MACE，1937 例未發(fā)生，隨訪時(shí)間最長為2 年，最短在圍術(shù)期內(nèi)，中位隨訪時(shí)間為12.08 個(gè)月。對(duì)12項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各個(gè)研究之間有顯著異質(zhì)性（I2=87%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，高M(jìn)PV 容易并發(fā)術(shù)后MACE（OR=0.84，95%CI：0.60～1.08），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果為Z=6.94，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖5。

圖5 急性心肌梗死患者PCI 后MPV 與MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta 分析

2.4 發(fā)表偏倚檢測結(jié)果 上述4 個(gè)Meta 分析的發(fā)表偏倚的檢測結(jié)果見漏斗圖6～圖9。從漏斗圖來看，PLT 與PLR 組未見明顯發(fā)表偏倚；而NLR 與MPV組可見有明顯發(fā)表偏倚。

圖6 PLT 與MACE 風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖

圖7 PLR 與MACE 風(fēng)險(xiǎn)的漏

圖8 NLR 與MACE 風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖

圖9 MPV 與MACE 風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖

3 討論

本次共納入了33 篇文獻(xiàn)，共計(jì)11 782 例患者，系統(tǒng)性的研究了部分血液學(xué)指標(biāo)對(duì)急性心肌梗死患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 的預(yù)測價(jià)值。通過研究匯總發(fā)現(xiàn)，較高PLT、PLR、NLR、MPV 與PCI 術(shù)后MACE的發(fā)生有明確的相關(guān)性，具有良好的預(yù)測價(jià)值。

血小板計(jì)數(shù)升高可能與過度炎癥反應(yīng)和血栓形成有關(guān)，血小板在急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用，并且血小板可與內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞相互作用，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[43]。血小板在體內(nèi)正常止血過程中發(fā)揮著重要作用，但同時(shí)也介導(dǎo)了病理性血栓形成，活化的血小板可刺激動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或內(nèi)皮細(xì)胞侵蝕引起血栓形成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成，這可能也是血小板計(jì)數(shù)增高可增加PCI 術(shù)后不良預(yù)后的一個(gè)原因。

血小板/淋巴細(xì)胞比綜合了血小板和淋巴細(xì)胞的變化情況，能夠同時(shí)反映機(jī)體炎癥狀態(tài)和血栓狀態(tài)[44]。淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥不僅與動(dòng)脈硬化斑塊形成有關(guān)，也與急性心肌梗死密切相關(guān)，其中CD4+T細(xì)胞通過分泌干擾素γ 在一定程度上參與心肌再灌注損傷，而CD4+Treg 細(xì)胞則在心肌再灌注損傷后發(fā)揮心肌保護(hù)作用。因此，PLR 的變化反映了機(jī)體機(jī)能的變化，在預(yù)測PCI 術(shù)后MACE 的發(fā)生中也有一定的價(jià)值。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比綜合了中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的平衡狀態(tài)，能反映中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的變化情況，效果優(yōu)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)等單一指標(biāo)，能夠更加客觀、準(zhǔn)確地反映炎性反應(yīng)變化。NLR 可以通過炎癥和氧化應(yīng)激機(jī)制參與ACS 的發(fā)生發(fā)展過程。中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)氧化因子和凝血因子的釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和血小板聚集，淋巴細(xì)胞數(shù)量變化可反映機(jī)體在病理生理狀態(tài)下免疫功能的變化[45]?？傊?，NLR 與急性心肌梗死患者PCI 后MACE 風(fēng)險(xiǎn)增高具有相關(guān)性，能夠較好地預(yù)測MACE 的發(fā)生。

平均血小板體積是反映血小板活化狀況和功能的重要指標(biāo)。較大體積的血小板相對(duì)于小體積的血小板含有更多血栓素A2，可表達(dá)更多糖蛋白Ⅱb、Ⅲa 受體，具有更強(qiáng)趨化、黏附和聚集功能。而且，大體積血小板可以釋放更多的活性因子，如血小板因子-4、P 選擇素以及血小板源性生長因子等，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)加重，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和血栓形成[46]。由此可知，MPV 對(duì)急性心肌梗死患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 也存在較高的預(yù)測價(jià)值。

本研究存在一定的局限性：①只納入了中文和英文文獻(xiàn)，可能存在地域上的局限性；②本研究不能排除各組間患者的基線特征和其他相關(guān)危險(xiǎn)因素的重要差異；③且納入文獻(xiàn)數(shù)量有限、樣本量有限，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，PLT、PLR、NLR、MPV 可用來評(píng)估急性心肌梗死患者PCI 后發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)。而且，由于血液學(xué)指標(biāo)的檢測具有方法簡單、成本低廉的特點(diǎn)，通過測定其部分指標(biāo)來評(píng)估患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)簡便易行，可以指導(dǎo)臨床采取更加積極的干預(yù)措施，來改善患者預(yù)后。