我國(guó)免疫重建治療艾滋病研究熱點(diǎn)及趨勢(shì)

孫湘斌，吳 真，孟平平

（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系，新疆 石河子 832003）

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由于感染HIV 病毒而引起的機(jī)體免疫功能缺陷的傳染性疾病[1-3]。HIV 病毒主要攻擊CD4+T 細(xì)胞，造成患者免疫功能低下，最終繼發(fā)于各種疾病死亡[4，5]。1985 年，我國(guó)學(xué)者報(bào)告了全國(guó)首例確診感染者，之后報(bào)告艾滋病感染人數(shù)逐年增多[6]。免疫重建治療已成為艾滋病臨床研究熱點(diǎn)之一，能使CD4+T 細(xì)胞恢復(fù)或接近正常值，使患者免疫功能得到改善[7]。然而，免疫重建治療存在免疫重建不良的問題[8-10]。因此，針對(duì)艾滋病免疫重建不良現(xiàn)象，本研究基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，采用CiteSpace 6.1R3 分析文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，對(duì)免疫重建治療艾滋病的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理，分析該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，為進(jìn)一步深入探索免疫重建治療艾滋病臨床研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與納入標(biāo)準(zhǔn) 選用中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)），按照檢索式“（艾滋病+艾滋病病毒+人類免疫缺陷病毒+獲得性免疫缺陷綜合征）and（免疫重建+免疫恢復(fù)）”進(jìn)行檢索。納入文獻(xiàn)只包括期刊論文，其他文獻(xiàn)類型如會(huì)議摘要和信函不包括在內(nèi)。納入語種包括中文和英文，檢索時(shí)間不限，檢索日期為2022 年11 月12 日，最終納入的文獻(xiàn)日期為1986 年1 月1 日-2022 年11 月12 日。

1.2 文獻(xiàn)篩選與排除標(biāo)準(zhǔn) 由兩位研究者同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行篩選，通過閱讀所獲文獻(xiàn)題目、摘要、關(guān)鍵詞，判斷該內(nèi)容中是否與艾滋病和免疫重建的研究有明確相關(guān)性，進(jìn)行手動(dòng)過濾；三者不足以判斷內(nèi)容與艾滋病和免疫重建的研究有明顯的相關(guān)性時(shí)，查閱全文進(jìn)行判斷。去重和排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，同時(shí)交叉核對(duì)納入分析的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行討論或由第3 位研究者決定。

1.3 方法 采用CiteSpace6.1R3 分析軟件按照出現(xiàn)頻率對(duì)關(guān)鍵詞、作者、機(jī)構(gòu)等信息進(jìn)行提取和整理，刪除所納入節(jié)點(diǎn)中count=1 并且中心度≤0.05 的節(jié)點(diǎn)，并生成共現(xiàn)圖譜。在CiteSpace6.1R3 中按照出現(xiàn)頻率排列各節(jié)點(diǎn)以及聚類，修改g-index 函數(shù)、演算時(shí)閾值（Top N% per slice），對(duì)數(shù)據(jù)大的運(yùn)算分析間或使用剪枝切片網(wǎng)絡(luò)（minimum spanning tree and pruning sliced networks）算法，對(duì)文章的關(guān)鍵詞、作者和機(jī)構(gòu)進(jìn)行可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)共1866 篇，其中中國(guó)知網(wǎng)411 篇、萬方數(shù)據(jù)977 篇、維普網(wǎng)478 篇。經(jīng)過手動(dòng)刪除和CiteSpace6.1R3 去重共納入542 篇文獻(xiàn)。

2.2 年發(fā)文量情況 免疫重建治療艾滋病研究相關(guān)文獻(xiàn)首見于1986 年，2008 年之前該領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表都處于低水平時(shí)期，每年發(fā)文量均在個(gè)位數(shù)，從2008 年開始，呈快速上升趨勢(shì)，并且在2021 年出現(xiàn)峰值，發(fā)文量達(dá)46 篇，見圖1。

圖1 1986-2022 年免疫重建治療艾滋病研究論文的發(fā)文量

2.3 作者分布及合作情況 文獻(xiàn)作者可視化分析形成圖譜見圖2。有14 位作者發(fā)文量≥10 篇，高產(chǎn)作者分別形成各自的研究團(tuán)隊(duì)，但各個(gè)作者整體合作呈現(xiàn)離散狀態(tài)，發(fā)文量前5 的作者分別為李太生（21 篇）、王階（20 篇）、盧洪洲（18 篇）、徐立然（17 篇）、郭會(huì)軍（15 篇）。

圖2 免疫重建治療艾滋病研究論文的作者合作共現(xiàn)圖譜

2.4 研究機(jī)構(gòu)分布情況 研究機(jī)構(gòu)可視化分析形成圖譜見圖3。發(fā)文量前5 的機(jī)構(gòu)分別為河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（25 篇）、河南中醫(yī)藥大學(xué)（21篇）、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院（20 篇）、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心（13 篇）、云南省中醫(yī)中藥研究所（13 篇）。部分機(jī)構(gòu)間有合作，但整體而言，機(jī)構(gòu)合作較少。

圖3 免疫重建治療艾滋病研究論文的研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖譜

2.5 關(guān)鍵詞分析

2.5.1 關(guān)鍵詞可視化分析 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞可視化分析形成圖譜見圖4。其中9 個(gè)節(jié)點(diǎn)發(fā)文量≥10 篇，分別包括艾滋?。?.82），免疫重建（0.88），中醫(yī)藥（0.13），感染者（0.12），高效（0.01），免疫功能（0.04），結(jié)核?。?.07），治療（0.04），腸道菌群（0.03），關(guān)鍵詞括號(hào)內(nèi)均為各節(jié)點(diǎn)中心度。本研究對(duì)1981-2022 年關(guān)于免疫重建與艾滋病研究關(guān)鍵詞頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中頻次≥5 的關(guān)鍵詞可以分為3 類：第一是艾滋病與免疫重建相關(guān)內(nèi)容（艾滋病、免疫重建、感染者、免疫功能、結(jié)核病、結(jié)核、肺結(jié)核、免疫缺陷、免疫激活）；第二是艾滋病與免疫重建相關(guān)治療（中醫(yī)藥、高效、治療、療效、抗病毒、護(hù)理、中藥、診斷、治療結(jié)果、臨床分析）；第三是艾滋病與免疫重建相關(guān)研究（腸道菌群、病毒載量、綜述、影響因素、細(xì)胞因子）。

圖4 免疫重建治療艾滋病研究論文的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.5.2 關(guān)鍵詞聚類可視化分析 通過調(diào)節(jié)LLR 算法獲得關(guān)鍵詞聚類，見圖5。Q（模塊值）=0.812，S（平均輪廓值）=0.9522，共有18 個(gè)聚類，分為艾滋病（#0），免疫重建（#1），中醫(yī)藥（#2），感染者（#3），治療（#4），骨髓移植（#5），結(jié)核?。?6），研究進(jìn)展（#7），依非韋倫（#8），抗病毒（#9），傳染病（#10），暴露前預(yù)防（#12），惡心嘔吐（#13），炎癥（#14），特異性（#15），長(zhǎng)春市（#16），Toll 受體（#17），學(xué)術(shù)會(huì)議（#19），見表1。

表1 免疫重建治療艾滋病研究論文的關(guān)鍵詞聚類

圖5 免疫重建治療艾滋病研究論文的關(guān)鍵詞聚類共現(xiàn)圖譜

2.5.3 熱點(diǎn)關(guān)鍵詞可視化分析 熱點(diǎn)關(guān)鍵詞可視化分析形成圖譜見圖6。從圖6 發(fā)現(xiàn)，“免疫功能”是出現(xiàn)最早的熱點(diǎn)關(guān)鍵詞，出現(xiàn)時(shí)間發(fā)生在1986-2001 年，強(qiáng)度為1.83?！懊庖咧亟ā痹?012 年出現(xiàn)，“中醫(yī)”在2019 年成為免疫重建治療艾滋病的熱點(diǎn)，“腸道菌群”在2020 年成為免疫重建治療艾滋病的熱點(diǎn)。

圖6 免疫重建治療艾滋病研究論文的熱度關(guān)鍵詞

2.5.4 關(guān)鍵詞時(shí)間聚類可視化分析 基于聚類的研究結(jié)果繪制時(shí)間線圖，可直觀的呈現(xiàn)出各個(gè)聚類的時(shí)間跨度及不同聚類之間的聯(lián)系，進(jìn)而展示艾滋病與免疫重建的研究發(fā)展歷程。關(guān)鍵詞時(shí)間線圖譜模塊聚類值（Q）=0.812＞0.3，提示聚類有效，平均輪廓值（S）=0.9522＞0.7 提示聚類可，見圖7。

圖7 免疫重建治療艾滋病研究論文的關(guān)鍵詞時(shí)間聚類共現(xiàn)圖譜

3 討論

3.1 發(fā)文量趨勢(shì) 本研究系統(tǒng)梳理了1986-2022 年艾滋病與免疫重建相關(guān)的文獻(xiàn)。從文章發(fā)布時(shí)間看，在1986-2007 年發(fā)文量較少，說明其研究尚在起步階段，對(duì)于艾滋病與免疫重建的研究主要在機(jī)制方面。在2008 年以后，隨著研究的深入，每年發(fā)文量均在10 篇以上；但在2014 年出現(xiàn)低谷值，究其原因可能是艾滋病基于免疫重建治療出現(xiàn)了免疫重建不良和免疫重建炎性綜合征等后果。當(dāng)時(shí)學(xué)者可能為了應(yīng)對(duì)這些情況，對(duì)于研究方向做了少許調(diào)整，運(yùn)用中醫(yī)藥等方法應(yīng)對(duì)，之后發(fā)文量持續(xù)增加并在2021年達(dá)到巔峰。

3.2 主要機(jī)構(gòu)以及主要作者 1986-2022 年，免疫重建對(duì)艾滋病的治療從初步探索進(jìn)入了相對(duì)成熟的階段。利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析顯示，在研究機(jī)構(gòu)上以河南中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院發(fā)文量最多，之后是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心、云南省中醫(yī)中藥研究所等為代表的研究機(jī)構(gòu)。在作者上出現(xiàn)了以李太生、王階、盧洪洲、徐立然、郭會(huì)軍等為代表的優(yōu)秀作者[11]，其中王階、郭會(huì)軍、徐立然均來自發(fā)文量前3 的機(jī)構(gòu)。河南省為艾滋病的高發(fā)地區(qū)之一，我國(guó)在河南成立了多家關(guān)于艾滋病研究的實(shí)驗(yàn)室，同時(shí)河南也承擔(dān)了許多關(guān)于艾滋病研究的國(guó)家自然基金課題，國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目，為艾滋病的研究提供了有利保證。部分作者、機(jī)構(gòu)間形成穩(wěn)定的合作隊(duì)伍，但各隊(duì)伍之間合作較少，需要加強(qiáng)合作，有利于研究不同地理環(huán)境、飲食習(xí)慣等情況下艾滋病患者免疫重建的效果以及影響因素。

3.3 研究熱點(diǎn)趨勢(shì) 從熱度關(guān)鍵詞分析可知，“腸道菌群”和“中醫(yī)”是免疫重建治療艾滋病的研究熱點(diǎn)。因此，本研究將圍繞“腸道菌群”和“中醫(yī)”對(duì)免疫重建治療艾滋病的進(jìn)展進(jìn)行分析，為免疫重建治療艾滋病提供相關(guān)思路。

腸道內(nèi)含有大量CD4+T 細(xì)胞，感染HIV 病毒后，腸道成為HIV 病毒攻擊的靶器官以及病毒的蓄毒庫(kù)[12-14]。HIV 改變了腸道菌群的豐度，造成了有益菌的減少和有害菌的增加[15]。因此，增加益生菌的數(shù)目，調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度成為治療艾滋病的新途徑。雖然單一的補(bǔ)充益生菌或者益生元不能減少HIV病毒含量，但是可以緩解由腸漏造成的免疫系統(tǒng)過度激活和炎癥。補(bǔ)充益生菌或者益生元對(duì)恢復(fù)腸道屏障功能有益[16]，有助于減緩艾滋病的發(fā)展，改善免疫重建不良的后果，增加患者的預(yù)期壽命，提高患者的生存質(zhì)量。因此，未來研究可以考慮從相關(guān)益生菌或益生元及其聯(lián)合使用的比例出發(fā)進(jìn)行研究。

腸道菌群的代謝會(huì)對(duì)機(jī)體免疫產(chǎn)生有利或不利影響。相對(duì)于健康人群和免疫重建良好的患者，免疫重建不良患者的腸道菌群中大腸埃希菌比例增加，其可以通過多種調(diào)節(jié)機(jī)制導(dǎo)致促炎環(huán)境，造成大量免疫細(xì)胞損傷[17]。同時(shí)，HIV 進(jìn)程較快者，腸道菌群產(chǎn)生犬尿酸破壞腸粘膜，損傷腸道免疫，造成免疫重建不良[18，19]。因此，未來研究可以從腸道菌群的代謝物及代謝途徑對(duì)艾滋病的影響入手，從而改善免疫重建不良。此外，建議采用更精確的技術(shù)，具體分析菌種的代謝途徑，代謝物的產(chǎn)生，代謝物本身的特性以及上述在免疫學(xué)中的作用，為免疫重建不良帶來更好的解決辦法。

中醫(yī)藥能提高患者免疫能力，為免疫重建不良患者提供新的解決方案[20]，同時(shí)中醫(yī)藥在無癥狀期HIV 感染者中治療效果很好[21]。腸道不僅是免疫器官更是消化器官，中醫(yī)藥經(jīng)過腸道吸收后，可影響腸道菌群的代謝[22]。同時(shí)腸道菌群也參與中醫(yī)藥的生物利用度，影響藥物作用，中醫(yī)藥可以促進(jìn)有益菌的增加，減少有害菌的數(shù)目[23，24]。中醫(yī)藥治療艾滋病的機(jī)制探討大多以腸道菌群改變、腸黏膜機(jī)械屏障損傷和CD4+T 淋巴細(xì)胞變化為主要切入點(diǎn)[25-27]，增強(qiáng)患者免疫能力以及減少并發(fā)癥，提高患者生存率和生活質(zhì)量[28]。中藥與西藥治療艾滋病可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)[29-32]，在治療中可以采用中西醫(yī)結(jié)合的方式，以西醫(yī)的不足點(diǎn)介入加入中醫(yī)治療，為艾滋病的免疫重建以及病毒庫(kù)的清除問題提供重要的思路。

綜上所述，艾滋病與免疫重建的研究起步較早，并且取得了一些研究成果，但發(fā)表文章的質(zhì)量以及數(shù)量還需要進(jìn)一步提高，并且關(guān)于免疫重建不良的解決方法還需進(jìn)一步研究，在未來艾滋病免疫重建治療中，圍繞腸道菌群的相關(guān)研究可能一段時(shí)間會(huì)受到青睞。