一鍋法制備1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成研究

陳艷君，楊偉群，董海仟

（1.寧波職業(yè)技術(shù)學(xué)院 乙烯工程副產(chǎn)物高質(zhì)化利用浙江省應(yīng)用技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江寧波 315800；2. 化學(xué)工程學(xué)院，浙江寧波 315800）

N雜環(huán)類(lèi)分子是一類(lèi)重要的醫(yī)藥切塊分子[1-3]，多用作多肽類(lèi)醫(yī)藥分子的合成原料中間體[4-5]。其中化合物1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸（別名為1-(3-吡啶基)-4-哌啶羧酸，英文名1-(3-pyridinyl)-4-Piperidinecarboxylic acid），CAS號(hào)為330985-24-5，分子式為C11H14N2O2，分子結(jié)構(gòu)式如式（1）所示：

N雜環(huán)類(lèi)的分子構(gòu)建多采用Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)[6]。比如已有文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道化合物1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成，采用昂貴的鈀催化偶聯(lián)方法，1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸作為中間體，合成時(shí)分兩步進(jìn)行。第一步是高壓堿性條件下，4-哌啶甲酸乙酯溶于N-甲基吡咯烷酮（NMP）試劑，采用鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)得到1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸乙酯，第二步是通過(guò)氫氧化鋇水解得到1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸。兩步反應(yīng)涉及的反應(yīng)試劑多，成本高，反應(yīng)損耗大，總收率僅為17%，反應(yīng)過(guò)程如下：

因此，有必要對(duì)現(xiàn)有方法進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。

本實(shí)驗(yàn)以3-溴吡啶和4-哌啶甲酸乙酯為原料，在堿性作用下高壓合成1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸，成本低廉，具有較高的收率。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR[7-8]確證。并對(duì)反應(yīng)最佳條件進(jìn)行了研究，產(chǎn)物收率最高可達(dá)46%。為N雜環(huán)類(lèi)分子化合物的合成提供了有效的方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器：DJ-2002型電子天平（福州華志科學(xué)技術(shù)有限公司）、SHZ-D型循環(huán)水式多用真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）、GSH-5型高壓釜（威海匯鑫化工機(jī)械有限公司）、Brucker AC400型（400 MHz）核磁共振儀 （DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國(guó)布魯克公司）、SC101-1型鼓風(fēng)電熱恒溫干燥箱（嘉興市恒泰電熱設(shè)備有限公司）、1260-6125B型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國(guó)安捷倫公司）。

試劑：3-溴吡啶、4-哌啶甲酸乙酯、NMP等均為化學(xué)純，購(gòu)自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；碳酸鉀（K2CO3）、碳酸鈉（Na2CO3），三乙胺（NEt3）、吡啶（Py）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）、甲醇等均為化學(xué)純，購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 目標(biāo)化合物的合成路線

以3-溴吡啶和4-哌啶甲酸乙酯為原料，在堿性高壓條件下，一步直接水解制備得到目標(biāo)化合物。合成路線如圖1所示。

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

1.2.2 目標(biāo)化合物的合成

高壓反應(yīng)釜 依次加入3-溴吡啶（1.58 g，0.01 mol）、4-哌啶甲酸乙酯（1.57 g，0.01 mol）、K2CO3（4.14 g，0.03 mol）、NMP（30 mL），反應(yīng)釜密封好，控制壓強(qiáng)為0.5 MPa，升溫至180 ℃，液質(zhì)監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)72 h，原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)體系冷卻至室溫，抽濾，濾餅用甲醇打漿，再次抽濾，將濾液濃縮，甲醇重結(jié)晶得黃色粉末，烘干得0.95 g目標(biāo)化合物，產(chǎn)率46%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ8.29 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H),7.31 (ddd, 1H),7.19(dd，1H)，3.67（dt,2H）,2.80（td,2H）,2.37(tt,1H)，2.30-1.80(m,2H),1.71-1.55(m,2H)。

2 結(jié)果與討論

本文采用單因素實(shí)驗(yàn)法考察了堿、溶劑、反應(yīng)溫度和壓力等因素對(duì)產(chǎn)物反應(yīng)收率的影響。

2.1 堿對(duì)產(chǎn)物收率的影響

堿能中和反應(yīng)生成的氫溴酸，促進(jìn)4-哌啶甲酸乙酯分子上氫質(zhì)子的離去，同時(shí)促進(jìn)酯基的水解反應(yīng)。因此，以30 mL NMP為反應(yīng)溶劑，n（3-溴吡啶）：n（4-哌啶甲酸乙酯）= 1:1時(shí)，加入3倍物質(zhì)的量的堿催化劑，考察了0.5 MPa、180 ℃條件下，反應(yīng)72 h，不同堿對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1所示。由表1可知，K2CO3作為催化劑反應(yīng)結(jié)果最好。

表1 堿對(duì)產(chǎn)物收率的影響

2.2 碳酸鉀用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響

通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用碳酸鉀為堿催化劑，可顯著提高反應(yīng)活性，而且碳酸鉀的加入量對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率也有著較大的影響。以30 mL NMP為反應(yīng)溶劑，n（3-溴吡啶）：n（4-哌啶甲酸乙酯）= 1:1時(shí)，0.5 MPa、180 ℃條件下，反應(yīng)72 h，考察了碳酸鉀的用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表2所示。當(dāng)碳酸鉀加入量為4-哌啶甲酸乙酯摩爾數(shù)的3倍時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率最高，隨后當(dāng)繼續(xù)增加碳酸鉀的用量，發(fā)現(xiàn)其對(duì)產(chǎn)物收率沒(méi)有太大影響，故確定碳酸鉀的最佳用量為4-哌啶甲酸乙酯的5 mol %。

表2 碳酸鉀的用量對(duì)反應(yīng)的影響

2.3 溶劑產(chǎn)物收率的影響

反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)活性和收率也有著明顯的影響。實(shí)驗(yàn)步驟同1.2.2，其他條件保持不變，考察了溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果如表3所示。由表3可以看出，選用高沸點(diǎn)的N雜環(huán)溶劑NMP作為反應(yīng)溶劑時(shí)，產(chǎn)物收率最高，效果更為明顯。這是因?yàn)榉磻?yīng)底物在N雜環(huán)溶劑中，溶解度更好，能更好地參與反應(yīng)，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。

表3 反應(yīng)溶劑對(duì)氰化反應(yīng)的影響

2.4 壓力對(duì)產(chǎn)物收率的影響

壓力對(duì)反應(yīng)也有明顯的影響。反應(yīng)條件同1.2.2，其他反應(yīng)條件保持不變，考察反應(yīng)壓力對(duì)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示。當(dāng)反應(yīng)釜壓力為0.5 MPa時(shí)，反應(yīng)收率最高。壓強(qiáng)較低，反應(yīng)速率較慢，產(chǎn)物收率較小；反應(yīng)釜的壓強(qiáng)高于0.5 MPa時(shí)，產(chǎn)物收率略有降低，同時(shí)增加了反應(yīng)能耗。因此選用最佳反應(yīng)壓力為0.5 MPa。

表4 壓力對(duì)反應(yīng)的影響

2.5 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響

實(shí)驗(yàn)步驟同1.2.2，考察了反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響，由表5可見(jiàn)，隨著溫度升高，收率在不斷提高。這是由于溫度升高，底物的活性增大，但當(dāng)溫度＞ 180 ℃時(shí)，收率卻在降低，這可能是由于升高溫度，反應(yīng)速率提高，但副反應(yīng)的速率也會(huì)提高。因此，選擇最適宜反應(yīng)溫度為180 ℃。

表5 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

3 結(jié)束語(yǔ)

本文以3-溴吡啶和4-哌啶甲酸乙酯為原料，高沸點(diǎn)的N雜環(huán)溶劑NMP為反應(yīng)溶劑，0.5 MPa、180 ℃條件下，經(jīng)取代和水解反應(yīng)一鍋法得到標(biāo)題化合物1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR確證。與文獻(xiàn)報(bào)道相比[7-8]，該一鍋法得到產(chǎn)物，極大地降低了工業(yè)成本，且后處理方法簡(jiǎn)單且收率高，為N雜環(huán)類(lèi)分子合成的提供了一種簡(jiǎn)便有效的制備方法，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。