前庭性偏頭痛相關(guān)視覺性眩暈發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展△

牛玉格 張道培 張懷亮,

前庭性偏頭痛(vestibular migraine,VM)是臨床常見的眩暈與偏頭痛共存的前庭疾病,是引起發(fā)作性前庭癥狀的最常見的原因之一[1]。VM的典型前庭癥狀是自發(fā)性眩暈、位置性眩暈、視覺和頭動誘發(fā)的眩暈,以及頭動誘發(fā)的頭暈伴惡心[2,3]。目前,國內(nèi)外開展的有關(guān)VM相關(guān)視覺性眩暈的研究有限,尚不能為VM的診療提供依據(jù)支持,但視覺性眩暈對于構(gòu)建VM的特異性診斷模型具有重要意義。因此,本文就VM相關(guān)視覺性眩暈的臨床癥狀、可能影響因素和潛在發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述,以期進(jìn)一步加深臨床醫(yī)生對VM的認(rèn)識。

1 VM相關(guān)視覺性眩暈的臨床表現(xiàn)

VM是導(dǎo)致眩暈的最常見的神經(jīng)學(xué)原因,成年人口中的患病率為1%～2.7%[4]。但VM仍然是一種低識別率的疾病,臨床診斷率僅為1.8%～20%[4,5]。VM的診斷困難主要是由于其復(fù)雜多變的臨床表現(xiàn),因而被稱為前庭疾病中的“變色龍”[6]。其中,視覺誘發(fā)的眩暈已被列為符合VM診斷的前庭癥狀之一,然而其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

VM患者因身處復(fù)雜的視覺環(huán)境而可能觸發(fā)或加重前庭癥狀,包括眩暈、輕度頭痛、不穩(wěn)定和定向障礙[7]。研究表明,在發(fā)作間期,88.6%的VM患者描述了不同程度的視覺干擾,并經(jīng)歷過各種視覺刺激導(dǎo)致的頭暈,最常見的是超市過道、復(fù)雜的圖案、電影(3D、IMAX和動作)、射擊視頻游戲(玩家通過化身的眼睛看到動作)、滾動的電子屏幕(例如智能手機(jī)、平板電腦和電腦)、光流(例如開車經(jīng)過一排或一棵樹或混凝土障礙物)以及快速移動或旋轉(zhuǎn)的物體(例如擋風(fēng)玻璃、雨刷和天花板風(fēng)扇)[8]。

2 影響VM相關(guān)視覺性眩暈的可能因素

2.1焦慮狀態(tài) VM患者合并焦慮患病率明顯增加,Bednarczuk等[9]在基線和時間壓力下,使用“Rod and Disk”(桿框試驗)任務(wù)分別調(diào)查了健康對照組和VM患者中時間壓力和焦慮狀態(tài)對視覺依賴的交互作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)焦慮程度較高的健康個體在時間壓力下對視覺的依賴程度較低,而在VM患者中則觀察到相反的情況。Staab等[10]的研究表明,非情境性(特質(zhì))和情境性(狀態(tài))焦慮可能也會對凝視控制產(chǎn)生不利影響,降低對視覺目標(biāo)的凝視穩(wěn)定性,并可能導(dǎo)致慢性主觀眩暈和視覺性眩暈發(fā)作。因此,焦慮狀態(tài)可能會增加VM患者的視覺依賴性,進(jìn)而導(dǎo)致頭暈或眩暈的發(fā)生。

2.2暈動病共病 VM患者容易出現(xiàn)暈動病共病現(xiàn)象,是視覺因素誘發(fā)VM的特征之一。VM患者不僅對運動刺激表現(xiàn)出較強(qiáng)的易感性,而且對于能產(chǎn)生運動幻覺的視覺刺激也有不同程度的反應(yīng)。Lim等[11]對18例VM患者和13例年齡匹配的健康受試者,使用視覺運動范式,在刺激視網(wǎng)膜視野和頭部姿勢兩種情況下量化姿勢穩(wěn)定性,并在視覺刺激休息期間,使用主觀10分暈動量表來衡量每個試驗引起的頭暈和/或惡心的嚴(yán)重程度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)VM患者在保持安靜站立時,視覺依賴性較高,姿勢系統(tǒng)穩(wěn)定性較低,并可能與暈動病的易感性有關(guān)。

2.3年齡 一項研究顯示,年齡大于40歲的受訪者患VM的幾率是40歲以下受訪者的2.36倍[4],表明VM的發(fā)病與年齡存在一定的相關(guān)關(guān)系。姿勢控制需要神經(jīng)系統(tǒng)成功地整合視覺、前庭覺和軀體感覺,以保持直立的穩(wěn)定性和外部環(huán)境的定向。由于正常衰老或疾病,前庭和軀體感覺系統(tǒng)的退化,大腦在姿勢維持期間更多地依賴視覺系統(tǒng)。Wiesmeier等[12]分析了20例平均年齡為74歲的健康老年人的姿勢控制,發(fā)現(xiàn)與年輕人相比,老年人的自發(fā)擺動幅度和速度更大,擺動頻率更高。此外,年齡對多項視覺功能也存在不同程度的影響[13],其中對比敏感度是人類視覺系統(tǒng)最基本的功能之一,它是檢測空間對比度(例如,區(qū)域之間的非色差亮度差異)的能力。日常生活中的許多活動,如尋找物體、看到樓梯、注意到移動的物體,都依賴于這種能力。Zhuang等[14]的研究結(jié)果表明巨細(xì)胞和旁細(xì)胞通路的對比敏感度總體上隨著年齡的增加而降低,并且在大于50歲的人群中巨細(xì)胞通路的對比敏感度可能會更顯著降低。另外,Bermudez等[15]發(fā)現(xiàn)40歲以上人群前庭知覺閾值增加。因此,與年齡相關(guān)的前庭和軀體感覺系統(tǒng)退化、對比敏感度降低、前庭知覺閾值增加等可能在不同方面影響了VM患者的視覺依賴性。

另外,腦白質(zhì)病變與VM的發(fā)病也存在一定的相關(guān)關(guān)系[16]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn),與年齡相匹配的健康人相比,經(jīng)歷過視覺刺激引起眩暈的患者通常有更多的腦白質(zhì)病變[17]。研究人員認(rèn)為腦白質(zhì)病變干擾了負(fù)責(zé)反饋抑制的皮質(zhì)下區(qū)域,從而導(dǎo)致暴露在視覺刺激下的前庭反應(yīng)過度。而另一項研究則表明腦白質(zhì)病變與視覺性眩暈無相關(guān)性[18]。因此,腦白質(zhì)病變與VM的關(guān)系及具體機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

3 VM相關(guān)視覺性眩暈可能的發(fā)病機(jī)制

3.1解剖生理聯(lián)系 前庭-丘腦-皮質(zhì)水平多模式感覺整合和處理失調(diào)可能是VM的發(fā)病機(jī)制之一。丘腦是前庭通路中的一個重要感覺中繼站,參與前庭、視覺和本體感覺輸入的多感覺整合和處理。前庭信息與軀體感覺和/或視覺輸入一起,通過腹側(cè)后外側(cè)、腹側(cè)后內(nèi)側(cè)、丘腦腹側(cè)后下核和外側(cè)膝狀核傳遞[19]。頂葉、顳葉和島葉皮質(zhì)和參與空間定向的皮質(zhì)區(qū)域(如初級體感皮質(zhì)、初級視覺皮質(zhì))中的多通道關(guān)聯(lián)區(qū)參與了前庭信息的處理[20,21]。頂島前庭皮質(zhì)(PIVC)和后島葉皮質(zhì)(PIC)是前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵區(qū)域,PIVC和PIC雖然相鄰,但在視覺和前庭信號的整合中扮演著不同的角色。Frank等[22]發(fā)現(xiàn)這兩個區(qū)域都對前庭熱量刺激有反應(yīng),但只有右側(cè)PIVC的激活模式可靠地代表了熱量刺激的方向。相反,在視覺物體運動刺激時,PIVC的活動受到抑制,而PIC則表現(xiàn)出激活。另外,Wirth等[23]發(fā)現(xiàn)PIVC和PIC均與島葉/外側(cè)溝、顳上皮層和額下回有同側(cè)連接。然而,PIVC與頂后皮質(zhì)和額葉下部皮質(zhì)相連,而PIC與顳葉上皮層和頂下皮質(zhì)相連。因此,可以推測,PIVC和PIC激活模式的不同,可能導(dǎo)致了不同VM患者對于前庭刺激和視覺刺激的敏感性不同。

事實上,大腦皮層中的多個腦區(qū)都存在視覺-前庭反應(yīng)的細(xì)胞,并且多個腦區(qū)的神經(jīng)元活動都參與了多感覺整合任務(wù)的處理過程,某個特定腦區(qū)的功能激活減弱并不能完全削弱視覺-前庭整合的自身運動感知[24]。因此,在VM患者中,多感覺區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)式連接可能最終共同影響到了視覺和前庭信息的整合。

3.2視覺與前庭

3.2.1凝視不穩(wěn)定 以往的研究顯示在復(fù)雜的視覺環(huán)境中,凝視不穩(wěn)定與姿勢擺動增加有關(guān)[25]。視覺凝視在姿勢控制中起著至關(guān)重要的作用,因為它們最大限度地減少了光流和視網(wǎng)膜滑移,從而降低了緊隨其后的姿勢反應(yīng)幅度[26]。Chaudhary等[27]的研究結(jié)果顯示,在視覺誘導(dǎo)眩暈的成年人中,隨著任務(wù)難度的增加,注視不穩(wěn)定性增加,導(dǎo)致姿勢擺動增加。此外,在有移動背景的情況下,姿勢擺動頻率明顯更高,因此,當(dāng)VM患者凝視不穩(wěn)定時,出現(xiàn)視覺因素誘發(fā)的眩暈頻率可能就會更高。

3.2.2視覺前庭整合缺陷 在生理狀態(tài)下,人體為了區(qū)分由頭部運動和外部物體運動引起的視網(wǎng)膜信號,必須將前庭和視覺信號進(jìn)行比較和整合[28]。而對于一些前庭功能障礙的人來說,在視覺復(fù)雜的環(huán)境中,視力和姿勢會受到持續(xù)的影響。在移動背景的條件下,頭部擺動顯著增加,前庭系統(tǒng)可能不能從頭部和身體的運動中獲取準(zhǔn)確的角加速度和線加速度信息,然后不穩(wěn)定的視網(wǎng)膜圖像中斷了視覺和前庭系統(tǒng)之間的正常的相互作用,從而擾亂了自我運動的感知[29]。另外,Al-Sharif等[30]聯(lián)合使用視覺前庭失配(visual-vestibular mismatch,VVM)問卷聯(lián)合視覺依賴性測試以評估頭暈、頭痛患者的發(fā)病機(jī)制,發(fā)現(xiàn)VVM問卷陽性率與VM患者存在一定的相關(guān)性。因此中樞處理視覺-前庭信息的缺陷可能是VM患者易受視覺誘發(fā)的發(fā)病機(jī)制之一。

3.2.3感覺重塑受損 生理情況下,前庭系統(tǒng)通過檢測頭部在空間中的運動而編碼自我運動信息,并在穩(wěn)定凝視、控制平衡和姿勢方面發(fā)揮重要作用[28]。而人體為了在不穩(wěn)定的視覺輸入的情況下實現(xiàn)姿勢穩(wěn)定,姿勢控制系統(tǒng)應(yīng)該更多地依賴前庭和本體感覺信息而不是視覺信息。但VM等前庭功能障礙患者在眩暈發(fā)作時會采取高風(fēng)險的姿勢控制策略,并保持應(yīng)激狀態(tài),使空間定向強(qiáng)烈依賴視覺線索,這種特征被稱為視覺依賴性[31]。當(dāng)周圍環(huán)境出現(xiàn)復(fù)雜的視覺信息時,人體感覺系統(tǒng)錯誤檢測外部視覺信息,從而導(dǎo)致VM患者受復(fù)雜視覺刺激下而反復(fù)發(fā)作的臨床特征。

3.3前庭中樞通路敏感化 前庭知覺閾值在輔助診斷VM等中樞性疾病方面顯示出巨大優(yōu)勢。Bednarczuk等[32]發(fā)現(xiàn),VM患者的反射性和知覺性前庭閾值上調(diào),視覺運動暴露進(jìn)一步提高了前庭閾值。King等[33]通過測量VM患者和前庭癥狀患者、偏頭痛患者和正常受試者在中低頻滾動傾斜中的自我運動知覺閾值,并通過描述前庭-眼球反射和前庭及頭痛癥狀的嚴(yán)重程度,研究前庭中樞通路在VM中被敏化的假設(shè),結(jié)果支持前庭核團(tuán)由偏頭痛相關(guān)的腦干區(qū)域敏化,同時被來自小腦小結(jié)和蚓垂的反饋抑制的致病模型。由于偏頭痛相關(guān)三叉神經(jīng)核團(tuán)的敏感化可能影響了視覺系統(tǒng)的敏感性,因此三叉神經(jīng)核-前庭核團(tuán)在腦內(nèi)的投射可能有助于發(fā)展為VM的偏頭痛患者的前庭敏感化[34]。由于前庭功能障礙患者對環(huán)境視覺刺激高度敏感,一種可能的解釋是視覺運動具有全面性效應(yīng),并抑制前庭閾值。然而,Bednarczuk等[32]的研究不支持這一觀點,因為他們的研究僅證明視覺運動暴露對VM患者的前庭閾值有調(diào)節(jié)作用,而在良性陣發(fā)性位置性眩暈組中只觀察到基線閾值的升高,并沒有觀察到視覺運動暴露后適應(yīng)閾值的升高。

3.4神經(jīng)遞質(zhì)

3.4.15-羥色胺 5-HT可能選擇性地與不同受體結(jié)合,并通過抑制三叉神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、介導(dǎo)腦膜血管擴(kuò)張、參與神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)、中樞敏化和疼痛調(diào)節(jié)等諸多方面影響VM的發(fā)病[35]。前庭核接受來自中縫背核、中縫蒼白核、中縫隱核等核團(tuán)的5-HT的神經(jīng)傳入,視覺皮層的興奮性也受來源于中縫核團(tuán)的5-HT投射的電刺激和直接應(yīng)用5-HT的調(diào)節(jié)。曲普坦類藥物是5-HT1b受體激動劑,已被推薦作為VM急性發(fā)作的治療藥物[36]。Basu等[37]研究了佐米曲普坦和舒馬曲普坦對敘利亞倉鼠光相重置的影響,結(jié)果可能提示曲普坦類藥物通過激活大腦其他地方和視網(wǎng)膜終端上的5-HT1b受體,從而減少這些區(qū)域視覺誘發(fā)的神經(jīng)遞質(zhì)信號,最終起到緩解偏頭痛的畏光反應(yīng)的作用。因而可以推斷VM患者在復(fù)雜視覺環(huán)境下,視網(wǎng)膜上的5-HT1b受體可能激活減少,導(dǎo)致5-HT清除受限,最終通過多個環(huán)節(jié)導(dǎo)致VM的發(fā)病。

3.4.2谷氨酸-谷氨酰胺 皮質(zhì)擴(kuò)布抑制學(xué)說被認(rèn)為是VM的可能發(fā)病機(jī)制之一[36],而細(xì)胞外谷氨酸(Glu)或鉀離子的濃度升高超過特定的閾值可能是導(dǎo)致皮質(zhì)擴(kuò)布抑制的最終共同步驟。Lin等[38]用7T功能質(zhì)子磁共振波譜研究健康受試者在視覺刺激下的代謝變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次和重復(fù)的視覺刺激中,可以觀察到少量(2%～11%)但顯著的刺激引起乳酸、Glu和谷胱甘肽的水平增加以及天冬氨酸(Asp)、谷氨酰胺(Gln)和甘氨酸的水平下降。同時,血糖下降,氨基丁酸升高,但沒有達(dá)到顯著水平。此外,Gonzalez等[39]研究了27例女性偏頭痛患者發(fā)作間期的Glu和Gln水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者枕部區(qū)域中的Glu/Gln比值顯著高于健康對照組。因此,對視覺因素敏感的VM患者,視覺注意可能通過降低PIVC內(nèi)Glu-Gln循環(huán)的活性來跨膜式抑制PIVC的前庭處理,而PIVC中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度保持不變,這將使PIVC對興奮性丘腦輸入的反應(yīng)變得更慢[40],從而影響前庭信號的加工處理,出現(xiàn)前庭癥狀。

4 小結(jié)

VM是臨床異質(zhì)性疾病,機(jī)制復(fù)雜,受多種刺激因素影響而反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。診斷困難是目前VM所面臨的臨床困境,VM相關(guān)視覺性眩暈的臨床癥狀繁多復(fù)雜,探究其內(nèi)在發(fā)病機(jī)制,不僅有助于構(gòu)建VM的臨床診斷模型,且為進(jìn)一步的治療方案提供理論基礎(chǔ)。正確識別VM癥狀,制定針對VM患者的個體化治療方案,對于改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義。