依諾肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效及對(duì)妊娠結(jié)局的影響

蔡雅雅,鄭桂梅,陳清琳

作者單位: 362700 福建省石獅市婦幼保健院婦產(chǎn)科

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要指育齡期女性至少發(fā)生2次連續(xù)性的妊娠28周前自然流產(chǎn)情況,患者常會(huì)在再次妊娠后伴有陣發(fā)性腹痛、陰道異常出血,面臨著高危再流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。臨床上主張對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行積極的保胎治療,口服孕激素是臨床用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者保胎治療的主要藥物,以地屈孕酮較為常用。地屈孕酮可通過(guò)補(bǔ)充孕激素,發(fā)揮維持妊娠的作用,具有一定的保胎效果[3-4]。近年有研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與血液高凝狀態(tài)有關(guān)[5],因此,可應(yīng)用抗凝藥物對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行治療。依諾肝素鈉是臨床上常用的一種抗凝藥物,具有良好的抗凝作用[6]。現(xiàn)觀察依諾肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效及對(duì)妊娠結(jié)局的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022年6月—2023年5月石獅市婦幼保健院收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者72例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組,各36例。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者及家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 對(duì)照組與研究組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病史了解、婦產(chǎn)科檢查確診為復(fù)發(fā)性流產(chǎn);(2)育齡期女性,年齡20～40歲;(3)治療期間意識(shí)清楚,未出現(xiàn)意識(shí)障礙。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他婦產(chǎn)科疾病者;(2)肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者;(3)存在認(rèn)知障礙者;(4)對(duì)地屈孕酮、依諾肝素鈉存在過(guò)敏反應(yīng)者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V生產(chǎn))10 mg口服,每8 h 1次,連續(xù)用藥至復(fù)發(fā)性流產(chǎn)癥狀消失。研究組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用依諾肝素鈉注射液(常州千紅生化制藥股份有限公司生產(chǎn))單次劑量為4 000 AxaIU,經(jīng)皮下注射用藥,每天1次,持續(xù)用藥至分娩前1天。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)保胎成功率、早產(chǎn)率、癥狀(陰道異常出血、腹痛)消失時(shí)間。保胎成功判定標(biāo)準(zhǔn):孕婦子宮內(nèi)胚胎正常發(fā)育至正常分娩,未出現(xiàn)流產(chǎn)。(2)血液流變學(xué)指標(biāo):采集2組患者肘靜脈血液6 ml,分為2份各3 ml。取1份血液樣本應(yīng)用血液黏度計(jì)測(cè)定全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度,應(yīng)用流式細(xì)胞儀測(cè)定血細(xì)胞比容。(3)凝血功能指標(biāo):取上述1份血液樣本作離心處理,離心機(jī)參數(shù)設(shè)定為離心速度3 000 r/min,離心半徑10 cm,分離血清和血漿,取血漿,采用凝固法檢測(cè)凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT),采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)D-二聚體水平。(4)人絨毛膜促性腺激素及雌孕激素指標(biāo):取(3)中血清采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮水平。(5)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 保胎成功率、早產(chǎn)率、癥狀消失時(shí)間比較 研究組保胎成功率高于對(duì)照組,早產(chǎn)率低于對(duì)照組,陰道異常出血、腹痛消失時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與研究組保胎成功率、早產(chǎn)率、癥狀消失時(shí)間比較

2.2 血液流變學(xué)指標(biāo)比較 用藥前,2組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);用藥后,2組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容降低,且研究組低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與研究組用藥前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3 凝血功能指標(biāo)比較 用藥前,2組TT、PT、APTT及D-二聚體水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);用藥后,2組TT、PT、APTT延長(zhǎng),血漿D-二聚體水平降低,且研究組延長(zhǎng)/降低幅度大于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與研究組用藥前后凝血功能指標(biāo)比較

2.4 人絨毛膜促性腺激素、雌孕激素指標(biāo)比較 用藥前,2組血清人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);用藥后,2組血清人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮水平升高,且研究組高于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表5。

表5 對(duì)照組與研究組用藥前后人絨毛膜促性腺激素、雌孕激素指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較 研究組發(fā)生惡心1例、頭痛1例,總發(fā)生率為5.56%。對(duì)照組發(fā)生嘔吐1例,總發(fā)生率為2.78%。研究組與對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。

3 討 論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)通常發(fā)生于妊娠早期,患者因多次在妊娠早期發(fā)生自然流產(chǎn),其生育功能易出現(xiàn)障礙,在妊娠期間具有高流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[7-9]。近年隨著女性生育年齡逐漸增大,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)在育齡期女性中的發(fā)病率呈升高趨勢(shì),成為育齡期女性妊娠期面臨的重大挑戰(zhàn)。保胎治療是臨床治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要手段,由于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與體內(nèi)孕激素分泌不足相關(guān),因此,臨床對(duì)患者的保胎治療通常以補(bǔ)充孕激素為切入點(diǎn)。口服孕激素類藥物是臨床常用的保胎藥物,地屈孕酮可為患者補(bǔ)充孕激素,還可對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生刺激,誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜上的孕激素分泌增多,從而逆轉(zhuǎn)孕激素缺乏,有利于維持子宮內(nèi)胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育,起到維持妊娠的作用,達(dá)到保胎目的[10-12]。然而,部分復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者單一應(yīng)用地屈孕酮治療無(wú)法達(dá)到理想的保胎效果。有研究指出,在地屈孕酮治療基礎(chǔ)上應(yīng)用抗凝藥物可增強(qiáng)保胎效果[13]。

依諾肝素鈉是臨床上常用的抗凝藥物,可通過(guò)抑制凝血酶的活性來(lái)發(fā)揮抗凝作用,還可對(duì)血小板的活化、聚集起到抑制作用,從而解除血液高凝狀態(tài),增加胎盤(pán)血供,避免胎盤(pán)因血流灌注不足而出現(xiàn)缺血缺氧反應(yīng),降低胎盤(pán)缺血缺氧導(dǎo)致的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究結(jié)果顯示,研究組保胎成功率及血清人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮水平高于對(duì)照組,早產(chǎn)率及全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、血漿D-二聚體水平低于對(duì)照組,陰道異常出血、腹痛消失時(shí)間短于對(duì)照組,TT、PT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組,表明在地屈孕酮基礎(chǔ)上加用依諾肝素鈉治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可提高保胎效果,改善母嬰結(jié)局。究其原因?yàn)?復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與血液高凝狀態(tài)相關(guān),當(dāng)患者血液進(jìn)入高凝狀態(tài)后,胎盤(pán)血供減少,致使胎盤(pán)對(duì)于氧氣的攝入不足,容易因缺氧而引發(fā)流產(chǎn)[15]。依諾肝素鈉可以改善機(jī)體高凝狀態(tài),預(yù)防血栓形成,從而降低因血栓引起的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。地屈孕酮主要作用是維持妊娠早期的正常激素環(huán)境。通過(guò)補(bǔ)充地屈孕酮,可以穩(wěn)定子宮環(huán)境,降低子宮收縮的風(fēng)險(xiǎn),從而有助于維持妊娠。聯(lián)合使用依諾肝素鈉和地屈孕酮,不僅可以改善孕婦的高凝狀態(tài),降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),還可以穩(wěn)定子宮環(huán)境,降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)這2種藥物的協(xié)同作用,可以提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療效果,提高妊娠成功率。本研究還對(duì)藥物治療方案的安全性進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)2組不良反應(yīng)總發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明在地屈孕酮基礎(chǔ)上加用依諾肝素鈉不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其聯(lián)合用藥方案的安全性較高。

綜上所述,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用地屈孕酮聯(lián)合依諾肝素鈉治療可改善血液流變學(xué),解除血液高凝狀態(tài),還可調(diào)節(jié)人絨毛膜促性腺激素、雌孕激素水平,從而提高保胎成功率,減少早產(chǎn)事件發(fā)生,從而改善妊娠結(jié)局,且聯(lián)合治療方案具有較高的安全性。

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