抗血吸蟲藥物吡喹酮制劑研究進(jìn)展

龐 蕊，高振珅，王 慧，王悅尚

（1.臨沂大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 臨沂 276000；2.山東福陽(yáng)科技發(fā)展有限公司，山東 臨沂；3.中國(guó)藥科大學(xué)，中國(guó) 南京；4.臨沂大學(xué)農(nóng)林科學(xué)學(xué)院，山東 臨沂）

血吸蟲病不容忽視，嚴(yán)重危害人類身體健康，主要有日本血吸蟲、曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲及湄公血吸蟲等。通過(guò)寄生于宿主門靜脈和腸系膜靜脈系統(tǒng)，蟲卵可隨血流入肝，引起炎癥、肉芽腫及纖維組織增生[1]。華支睪吸蟲病是華支睪吸蟲寄生于人體內(nèi)導(dǎo)致的人畜共患的疾病，是廣東地區(qū)，尤其是順德地區(qū)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。其對(duì)人體危害較大，可引起惡心、腹痛、腹瀉、膽結(jié)石、肝硬化等疾病[2]，目前無(wú)有效疫苗，實(shí)際應(yīng)用中多以吡喹酮作為主要的藥物治療。長(zhǎng)江以南地區(qū)，血吸蟲多寄生于動(dòng)物身上，如豬、牛、馬、羊等，影響了動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育，帶來(lái)一系列嚴(yán)重癥狀，最終導(dǎo)致死亡，繼而污染環(huán)境、水源及其他動(dòng)物，給當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)了阻礙。吡喹酮傳統(tǒng)劑型為片劑和粉劑，隨著藥物制劑技術(shù)的不斷發(fā)展，新劑型新技術(shù)如固體分散、透皮、植入、脂質(zhì)體以及微囊等逐漸被用于吡喹酮的制劑研究中，已然成為其制劑研究的一個(gè)新的方向。因此，本文對(duì)吡喹酮的理化性質(zhì)和殺蟲機(jī)制，以及近年國(guó)內(nèi)外吡喹酮的制劑新技術(shù)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 吡喹酮的理化性質(zhì)及殺蟲機(jī)制

吡喹酮（Praziquantel）是吡嗪-異喹啉類驅(qū)蟲劑，吡喹酮為白色或類白色結(jié)晶性粉末，味苦。本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或水中不溶。吡喹酮的熔點(diǎn)（中國(guó)藥典四部通則0612）為136～141 ℃，有吸濕性。按干燥品計(jì)算，含C19H24N2O2應(yīng)為98.0%～102.0%。有左旋和右旋光學(xué)異構(gòu)體組成，左旋表現(xiàn)出殺蟲作用，右旋幾乎無(wú)作用，屬于廣譜抗蠕蟲藥。吡喹酮作為有效的藥物之一，一直在臨床應(yīng)用于占主要地位，成為治療血吸蟲病的首選藥物，在很多國(guó)家的防治過(guò)程中起了重要作用。其對(duì)日本血吸蟲、曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲及湄公血吸蟲等均有較好的治療效果[3-5]。其脂溶性高，因此能較好的在腸道中吸收，且吸收與分布迅速[5]。吡喹酮的體內(nèi)殺蟲過(guò)程，即作用機(jī)制：一方面對(duì)血吸蟲有直接作用，通過(guò)痙攣性麻痹寄生于體內(nèi)的蟲體，不能附著于血管壁，蟲體即被血流沖入肝，并在肝內(nèi)死亡，使蟲體脫離宿主組織；另一方面是宿主的免疫效應(yīng)，使蟲體皮層破潰，易受宿主的免疫攻擊，促使蟲體死亡[4]。

2 吡喹酮的常規(guī)制劑

2.1 吡喹酮的注射劑

楊海峰等[6]比較了吡喹酮注射液和吡喹酮片的藥效，發(fā)現(xiàn)在水牛體內(nèi)中，吡喹酮注射液具有吸收迅速，生物利用度高，體內(nèi)分布廣等特點(diǎn)。劉文韜等[7]進(jìn)行了高濃度吡喹酮-伊維菌素復(fù)方注射劑的制備，同時(shí)展開了穩(wěn)定性研究、含量測(cè)定和藥理學(xué)研究。

2.2 吡喹酮的片劑

咀嚼片是指將藥物置于口腔中經(jīng)咀嚼后吞服的片劑，無(wú)崩解過(guò)程也不需要加崩解劑，但對(duì)其口感要求較高，常需要加入矯味劑。同時(shí)要控制其硬度，避免對(duì)患者牙齒造成磨損。解決了犬拒絕食用片劑的難題，增加了犬內(nèi)棘球滌蟲的驅(qū)蟲率[8]。

郭志宏[9]、馬雷等[10]進(jìn)行了吡喹酮咀嚼片的研究，吡喹酮咀嚼片能實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)粒棘球滌蟲100%的驅(qū)蟲率，其治療效果與采食率有關(guān)聯(lián)，對(duì)于控制青海省犬中棘球滌蟲的感染和治療具有重要意義。張代華等[11]將常用的三種驅(qū)蟲藥合用從而更好的發(fā)揮藥效，通過(guò)單因素與正交試驗(yàn)結(jié)合，不斷篩選優(yōu)化工藝制備了復(fù)方咀嚼片。鄧銳涵等[12]以固體分散體和片劑相結(jié)合，以HPMCAS 為載體制備了腸溶口崩片，使藥物達(dá)到腸部才溶解吸收，減少了對(duì)胃部的刺激。

2.3 吡喹酮的栓劑

栓劑是將原料藥物與適宜的基質(zhì)制成的供腔道給藥的制劑。通過(guò)制備吡喹酮水凝膠栓劑，能夠在體內(nèi)發(fā)生膠凝，不會(huì)輕易從肛門漏出，且對(duì)胃腸道不良反應(yīng)少，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)毒無(wú)刺激，可生物降解。使用紫外吸光光度法測(cè)定含量，在264 nm 處有最大吸收，應(yīng)用高效液相色譜法時(shí)，使用地西泮作為內(nèi)標(biāo)，家兔試驗(yàn)表明經(jīng)直腸給藥的吸收優(yōu)于口服給藥，生物利用度更高。

3 吡喹酮的新劑型與新技術(shù)

3.1 吡喹酮的固體分散技術(shù)

將藥物高度分散在水溶性材料中以增加藥物溶解度的技術(shù)。對(duì)于固體分散體而言，使其速釋的原因主要是兩方面：一方面是載體材料的促進(jìn)作用，另一方面是藥物的高度分散狀態(tài)[13]。載體材料的選擇至關(guān)重要，可直接影響制劑的療效和質(zhì)量，因此需要通過(guò)試驗(yàn)不斷優(yōu)化處方組成，選擇合適的載體材料及其比例，同時(shí)也可應(yīng)用該技術(shù)制備出最終藥物應(yīng)用形式，以滿足臨床需要。

通過(guò)單一載體制備吡喹酮固體分散體，使用相應(yīng)的載體材料，并利用該技術(shù)進(jìn)一步制成泡騰片，發(fā)揮了速效和高效的目的，并進(jìn)行了處方的篩選和優(yōu)化。El-Lakkany N 等[14]PZQ-PVP 固體分散體可用于曼氏血吸蟲，通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)考察其生物利用度，提高其治療效果?？疾焖幬锱c載體比例對(duì)藥物釋放的影響，篩選得到優(yōu)化結(jié)果，對(duì)體外溶出試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，很大地提高吡喹酮的體外釋放度。

3.2 吡喹酮的透皮劑

透皮給藥系統(tǒng)可避免首過(guò)效應(yīng)，藥物的吸收情況受胃腸道影響較小，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，提高了兒童老人用藥順應(yīng)性。

王磊[15]通過(guò)研究吡喹酮的理化性質(zhì)、體內(nèi)過(guò)程、作用機(jī)制及給藥途徑，篩選溶媒并制備出了蒸發(fā)透皮給藥系統(tǒng)， 血藥濃度能達(dá)到400 mg/ml，考察藥物在不同情況下的溶解度，了解藥物的生物利用度，對(duì)小鼠和家兔在感染的不同時(shí)間采取不同劑量，得到不同的治療效果。最終實(shí)驗(yàn)中小鼠用150 mg/mL 和200 mg/mL 濃度藥物可使減蟲率達(dá)到了100%。李小紅等[16]制備了吡喹酮透皮劑，通過(guò)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其治療效果，在感染疾病的動(dòng)物體內(nèi)，不同時(shí)間、不同劑量下的減蟲率。最終結(jié)論為對(duì)不同發(fā)育階段血吸蟲均有殺滅作用，尤其對(duì)二次感染的童蟲殺蟲效果更強(qiáng)。Li-zhi W 等[17]研究吡喹酮透皮給藥治療血吸蟲疾病的情況，可持續(xù)減少小鼠肝臟肉芽腫的面積，能夠產(chǎn)生良好的疾病控制的作用。

3.3 吡喹酮的植入劑

植入劑避免了首過(guò)效應(yīng)，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性[18]。但是對(duì)于不可生物降解的載體材料還需要通過(guò)手術(shù)取出，一定程度上又影響了患者的順應(yīng)性。

賀宏斌等[19]制備吡喹酮緩釋包埋劑，硫化硅橡膠作為控釋材料，加入一定比例交聯(lián)劑和催化劑混合均勻后制成藥棒，并進(jìn)行小鼠實(shí)驗(yàn)觀察其治療效果，對(duì)蟲卵有一定的殺滅作用，可以起到防治的效果，但不能達(dá)到100%的殺蟲率。馬麗霞等[20]以PLGA 作為藥物載體通過(guò)熱熔擠出技術(shù)制備緩釋植入劑，PLGA 為可生物降解的材料，不會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)殘留，用于短期治療，起到緩釋的作用，并進(jìn)行了含量均勻度和體外釋放度的測(cè)定，達(dá)到了預(yù)期的結(jié)果，但后期出現(xiàn)了暴釋現(xiàn)象，還需要進(jìn)一步研究。Lei L 等[21]通過(guò)將吡喹酮植入體內(nèi)，持續(xù)釋放藥物，在不同時(shí)間下對(duì)小鼠感染日本血吸蟲的防治情況。

3.4 吡喹酮的脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層包封形成的微小囊泡，磷脂和膽固醇的比例是影響脂質(zhì)體形成重要的因素。鄧昉等[22]制備了吡喹酮脂質(zhì)體凍干劑，對(duì)傳統(tǒng)脂質(zhì)體進(jìn)行改進(jìn)，采用甘露醇作為凍干保護(hù)劑，提高其穩(wěn)定性，解決了不穩(wěn)定藥物一大難題。但仍需要增加對(duì)脂質(zhì)體制備工藝的研究，考察藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。談悅等[23]將脂質(zhì)體與凝膠基質(zhì)混勻制備出吡喹酮脂質(zhì)體凝膠，用于治療由蠕形螨引起的酒渣鼻，與普通凝膠相比具有更大的治療作用。但是臨床試驗(yàn)較少，需要進(jìn)行更多的臨床實(shí)驗(yàn)以考察其療效和安全性。Frezza TF 等[24]研究吡喹酮脂質(zhì)體對(duì)巴西曼氏血吸蟲病的防治，通過(guò)脂質(zhì)體包封的藥物為 300 mg/kg時(shí)，生物利用度更高。

3.5 吡喹酮的微囊

利用天然的或合成的高分子材料作為囊殼，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物包裹成為的藥庫(kù)型的微型膠囊。微囊可以掩蓋藥物的不良?xì)馕?，提高藥物的穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)液態(tài)藥物固體化，延緩藥物的釋放，降低不良反應(yīng)，使藥物濃集在靶區(qū)。對(duì)于吡喹酮微囊的研制，一種是以明膠為囊材，硫酸鈉為凝聚劑，運(yùn)用單凝聚法進(jìn)行優(yōu)化，得到可供肌內(nèi)注射使用的吡喹酮微囊。微囊固化時(shí)間越久，藥物釋放就越慢。另一種是可生物降解型吡喹酮微囊的研究，以明膠和阿拉伯膠為囊材，采用復(fù)凝聚法制得供肌肉注射的吡喹酮微囊，囊材的濃度和酸堿度作為影響成囊的重要因素，研究結(jié)果表明可達(dá)到緩釋和長(zhǎng)效的作用。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上，動(dòng)物血吸蟲病應(yīng)當(dāng)積極進(jìn)行預(yù)防，應(yīng)當(dāng)對(duì)喂養(yǎng)區(qū)定期殺菌消毒，遠(yuǎn)離被污染的水源及環(huán)境，加強(qiáng)對(duì)動(dòng)物的管理，減少該疾病帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失。吡喹酮的現(xiàn)有制劑給藥包括了口服、經(jīng)皮、腔道等途徑，采用了固體分散、凝膠、微粒、脂質(zhì)體等技術(shù)，口服、注射或植入給藥。常規(guī)制劑及新技術(shù)均在吡喹酮相關(guān)制劑的研究開發(fā)中有所應(yīng)用。但仍存在一定局限性：如口服給藥如何掩蓋味道，增加動(dòng)物采食率；注射給藥如何改善其溶解度，保證藥效；植入制劑如何維持穩(wěn)定血藥濃度，避免爆釋等隱患。在今后的制劑開發(fā)中針對(duì)吡喹酮自身的特點(diǎn)，發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)其不足，不僅增加了給藥途徑，還可以探索改善用藥依從性，發(fā)揮藥理藥效，提高吡喹酮的生物利用度；在其他治療領(lǐng)域的拓展應(yīng)用，值得進(jìn)一步關(guān)注和探討。