小兒肺熱咳喘顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療兒童重癥支原體肺炎的效果研究*

王紅利，冼鳳儀，許敏鴻

（廣州市紅十字會醫(yī)院 兒科，廣東 廣州 510220）

重癥支原體肺炎（mycoplasma pneumonia，MP）是一種常見于兒童的呼吸道疾病，占兒童肺炎發(fā)病率的20%左右，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和肺部啰音等，其發(fā)病急、病程長，若未及時治療可遺留閉塞性支氣管炎等后遺癥[1-2]。目前西醫(yī)治療重癥MP主要以對癥治療、綜合干預(yù)為主，抗菌、糖皮質(zhì)激素抗炎等是治療重癥MP的常用方法。甲潑尼龍琥珀酸鈉是臨床常用的糖皮質(zhì)激素之一，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗過敏等作用，可減輕重癥MP患兒炎癥反應(yīng)，調(diào)控免疫異常，并抑制過敏反應(yīng)，從而緩解重癥MP患兒咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)[3-4]。但部分支原體耐藥性強(qiáng)，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療副作用較大，且停藥后易反復(fù)發(fā)作[5]。目前中醫(yī)藥在治療肺炎方面具有重要作用，中西醫(yī)結(jié)合是目前MP治療的趨勢，小兒肺熱咳喘顆粒為兒科常用藥之一，源自經(jīng)典名方麻杏石甘湯、銀翹散，是一種中藥制劑，具有清熱解毒、宣肺止咳、化痰平喘的作用[6-7]。但目前關(guān)于小兒肺熱咳喘顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥MP患兒的效果鮮有報道，其聯(lián)合用藥效果及安全性仍待進(jìn)一步證實(shí)。基于此，本研究分析了該問題，以便為臨床治療重癥MP提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2021年6月—2023年6月廣州市紅十字會醫(yī)院收治的112例重癥MP患兒為研究對象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、研究組，各56例。兩組性別構(gòu)成、年齡、身高、體重、病程、混合細(xì)菌感染情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒臨床資料比較 （n=56）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》[8]中重癥MP診斷標(biāo)準(zhǔn)：呈實(shí)變體征，胸片顯示大葉性肺炎改變，并涉及≥ 2個肺葉病變，可合并低氧血癥或肺外并發(fā)癥或胸腔積液、肺不張、肺膿腫等并發(fā)癥；②年齡4～8歲；③經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療1周無效。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴支氣管哮喘、肺不張；②伴先天性心臟病及肺部疾??；③伴支氣管肺發(fā)育不良、肺結(jié)核、免疫缺陷、血液系統(tǒng)疾病；④伴嚴(yán)重感染、呼吸衰竭、心力衰竭；⑤過敏體質(zhì)、進(jìn)食困難；⑥依從性差。

1.3 方法

兩組患兒均給予化痰、止咳、退熱、抗菌等常規(guī)對癥治療。兩組均連續(xù)治療10 d評估效果。

對照組靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉（焦作市國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010098）：第1、2天劑量為1.5～2.0 mg/kg，1次/d；第3天劑量為1 mg/kg，1次/d；后1周內(nèi)劑量均為0.5 mg/kg，1次/d。

研究組在對照組基礎(chǔ)上口服小兒肺熱咳喘顆粒（黑龍江葵花藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20053532，規(guī)格：3 g/袋），≥ 3周歲3 g/次，4次/d；≥ 7周歲6 g/次，3次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 癥狀改善情況 記錄兩組患兒發(fā)熱消退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間。

1.4.2 肺功能 兩組治療前后使用肺功能儀（意大利MIR公司，SpiroLab Ⅱ型）檢測患兒肺功能，記錄達(dá)峰時間比、達(dá)峰容積比及呼吸頻率。

1.4.3 臨床療效 顯效：患兒治療后發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等癥狀明顯緩解或消失，肺功能改善≥70%；有效：治療后發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等癥狀改善，肺功能改善30%～＜70%；無效：治療后臨床癥狀無變化，肺功能改善＜30%，或病情惡化[8]。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.4 氣道重塑指標(biāo) 兩組治療前后，使用高分辨CT掃描儀（美國SOMATOM Definition AS公司，Siemens AG型）掃描患兒右葉尖端支氣管起始部位，測定氣道壁厚度/外徑比值（ratio of airway wall thickness to outer diameter，TDR）、氣道面積/總橫截面積比值（percentage wall area，WA）。

1.4.5 炎癥相關(guān)細(xì)胞因子 兩組治療前后采集空腹靜脈血3 mL，離心分離收集血清，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測表面活性蛋白D（surfactant protein-D，SP-D）、半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）、C-C基序趨化因子配體5（C-C motif chemokine ligand 5，CCL5），試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司。

1.4.6 流式細(xì)胞術(shù)檢測免疫細(xì)胞 兩組治療前后采集空腹靜脈血3 mL，用流式細(xì)胞儀（美國BD公司，F(xiàn)ACSCanto Ⅱ型）檢測全血輔助性T細(xì)胞17（T helper 17 cells，Th17）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）及CD4＋、CD8＋水平，計算Th17/Treg、CD4＋/CD8＋比值，試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司。

1.4.7 安全性 統(tǒng)計患兒治療期間惡心嘔吐、腹瀉、血壓升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒癥狀改善情況

兩組患兒發(fā)熱消退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組發(fā)熱消退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間均短于對照組。見表2。

表2 兩組患兒癥狀改善情況比較 （n=56，d，±s）

表2 兩組患兒癥狀改善情況比較 （n=56，d，±s）

組別對照組研究組t 值P 值發(fā)熱消退時間3.19±0.54 2.53±0.41 7.285 0.000咳嗽消失時間7.18±1.29 6.02±1.14 5.042 0.000肺部啰音消失時間7.05±1.21 5.84±1.13 5.469 0.000

2.2 兩組治療前后肺功能的變化

兩組治療前后達(dá)峰時間比、達(dá)峰容積比、呼吸頻率的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后達(dá)峰時間比、達(dá)峰容積比、呼吸頻率的差值均高于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)的差值比較 （n=56，±s）

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)的差值比較 （n=56，±s）

組別對照組研究組t 值P 值達(dá)峰時間比差值/%3.89±0.42 4.75±0.51 9.741 0.000達(dá)峰容積比差值/%5.01±0.89 6.84±1.03 10.060 0.000呼吸頻率差值/（次/min）6.23±1.01 7.01±1.12 3.870 0.000

2.3 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.940，P=0.026）；研究組總有效率高于對照組。見表4。

表4 兩組臨床療效比較 [n=56，例（%）]

2.4 兩組治療前后氣道重塑的變化

兩組治療前后TDR、WA的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后TDR、WA的差值均高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后氣道重塑指標(biāo)的差值比較（n=56，%，±s）

組別對照組研究組t 值P 值TDR差值6.81±1.03 8.29±1.14 7.209 0.000 WA差值9.05±1.32 10.34±1.59 4.671 0.000

2.5 兩組治療前后炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的變化

兩組治療前后SP-D、Gal-3、CCL5的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后SP-D、Gal-3、CCL5的差值均高于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的差值比較（n=56，±s）

表6 兩組治療前后炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的差值比較（n=56，±s）

組別對照組研究組t 值P 值SP-D差值/（ng/mL）62.14±5.89 70.03±6.02 7.010 0.000 Gal-3差值/（pg/mL）26.51±3.21 28.14±3.05 2.755 0.007 CCL5差值/（ng/L）2.16±0.27 2.81±0.31 11.832 0.000

2.6 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化

兩組治療前后Th17/Treg、CD4＋/CD8＋的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后Th17/Treg、CD4＋/CD8＋的差值均高于對照組。見表7。

表7 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)的差值比較（n=56，±s）

表7 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)的差值比較（n=56，±s）

組別對照組研究組t 值P 值Th17/Treg差值0.61±0.08 0.82±0.11 11.554 0.000 CD4＋/CD8＋差值0.32±0.05 0.41±0.07 7.829 0.000

2.7 兩組藥物安全性比較

兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.101，P=0.751）。見表8。

表8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n=56，例（%）]

3 討論

肺炎支原體是一種完全沒有細(xì)胞壁的寄生性病原體，可引起嚴(yán)重的呼吸道癥狀，肺炎支原體侵入肺部后，會破壞黏膜上皮細(xì)胞，影響支氣管上皮纖毛運(yùn)動，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，同時使氣管充血水腫，氣道分泌物增多，影響肺部通氣功能，并且引起心肌炎等肺外表現(xiàn)[1，9-12]。甲潑尼龍琥珀酸鈉可抑制炎癥細(xì)胞的活化和炎性介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，從而緩解MP癥狀。支原體感染會引起機(jī)體免疫系統(tǒng)異常激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重，甲潑尼龍琥珀酸鈉可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，抑制過度免疫反應(yīng)，降低免疫損傷，減輕MP患兒病情；支原體感染可造成MP患兒過敏反應(yīng)增加，導(dǎo)致呼吸道癥狀加重，甲潑尼龍琥珀酸鈉可抑制過敏反應(yīng)，減輕MP患兒呼吸道癥狀，改善患兒肺功能[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，小兒肺熱咳喘顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥MP可縮短患兒發(fā)熱消退時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間，改善患兒肺功能，增強(qiáng)臨床療效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MP的致病機(jī)制主要與外感邪氣入侵、正氣虛弱和痰濕內(nèi)生有關(guān)，外感邪氣分為風(fēng)、寒、暑、濕、燥等不同類型，支原體屬于濕邪，易侵襲人體肺臟，濕邪入侵肺臟后，會阻礙肺氣的運(yùn)行，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，從而引發(fā)MP；中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體的正氣是抵御外邪侵襲的力量，正氣虛弱會使人體抵抗力下降，易受濕邪侵襲，人體正氣虛弱時支原體容易侵襲肺臟，導(dǎo)致MP發(fā)生；痰濕內(nèi)生可導(dǎo)致肺臟濕阻，使肺氣運(yùn)行受阻，從而為支原體的侵襲提供條件，此外痰濕還會阻礙肺臟的排毒功能，使支原體滯留在肺臟內(nèi)，加重炎癥反應(yīng)。小兒肺熱咳喘顆粒包含石膏、知母、金銀花、連翹、板藍(lán)根等多種有效成分。方中石膏、知母為君藥，清肺瀉火；金銀花、連翹涼散風(fēng)熱、清熱解毒，可清除患兒體內(nèi)熱毒，減輕炎癥反應(yīng)，有助于控制支原體感染引起的肺炎癥狀；魚腥草、黃芩清肺火、除痰熱；板藍(lán)根清熱解毒、涼血利咽；麥冬養(yǎng)陰潤燥、除肺伏火；以上諸藥為臣藥，助君藥外散風(fēng)熱，內(nèi)泄肺火，清肺化痰止咳，滋潤重癥MP患兒肺部，緩解咳嗽癥狀，促進(jìn)痰液排出，改善肺功能，減輕MP引起的咳嗽、咳痰等癥狀；麻黃、苦杏仁為佐藥，宣降肺氣、止咳平喘；甘草為使藥，潤肺止咳，調(diào)和諸藥。諸藥配伍共同發(fā)揮清熱解毒、宣肺止咳、化痰平喘功效，改善重癥MP患兒臨床癥狀、肺功能，增強(qiáng)療效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芩具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、消腫有情作用，增強(qiáng)集體抵抗力，減輕炎癥反應(yīng)，提高抗感染能力，減輕肺組織水腫程度[16-17]；金銀花具有抑菌、抗炎、解熱、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能等功效[18-19]；連翹具有廣譜抗病原微生物、抗炎、解熱、利尿等多種功效[20-21]。石穎玉等[22]研究顯示，小兒肺熱清顆粒聯(lián)合阿奇霉素治療兒童MP可縮短病程及住院時間，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能。李紅葉等[23]研究指出，小兒肺熱清顆粒治療MP患兒可顯著改善臨床癥狀，抑制炎癥反應(yīng)，提高免疫力。

Treg細(xì)胞可上調(diào)抑制性免疫細(xì)胞表面分子表達(dá)，下調(diào)活化T細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)；Th17細(xì)胞可促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子分泌。重癥MP患兒因氣道炎癥、肺功能損傷，引起破壞性炎癥浸潤，激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎癥因子，促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖、分化，抑制Treg細(xì)胞生成，Treg/Th17平衡向Th17細(xì)胞移動，過度抑制重癥MP患兒抗炎免疫反應(yīng)，促進(jìn)病情進(jìn)展。CD4+細(xì)胞可分泌干擾物、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，激活巨噬細(xì)胞，提高巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)，使侵入重癥MP患兒的支原體生長受到抑，進(jìn)而提高重癥MP患兒抗支原體免疫力。CD8+細(xì)胞可介導(dǎo)機(jī)體免疫調(diào)控作用，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，降低機(jī)體抗支原體免疫力；此外CD8+細(xì)胞可通過細(xì)胞毒性作用殺傷靶細(xì)胞，造成細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，促進(jìn)支原體擴(kuò)散。李會娜等[24]研究顯示，MP患兒Th17/Treg顯著高于健康兒童；GUO等[25]的研究也有同樣發(fā)現(xiàn)。SP-D是一種由肺泡上皮細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，主要存在于肺泡表面活性物質(zhì)中，SP-D能結(jié)合支原體細(xì)菌表面糖蛋白，促進(jìn)細(xì)菌聚集、沉淀，阻止其侵入宿主細(xì)胞；SP-D能與宿主免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)宿主的免疫應(yīng)答；SP-D能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕肺組織炎癥損傷；SP-D還可清除自由基，減輕氧化應(yīng)激損傷[26]。Gal-3能與支原體細(xì)菌表面的糖基結(jié)構(gòu)結(jié)合，促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)應(yīng)答，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的程度和持續(xù)時間；Gal-3能與支原體細(xì)菌表面的糖基結(jié)構(gòu)結(jié)合，直接抑制支原體的生長和增殖，干擾細(xì)菌的代謝和信號傳導(dǎo)，減輕感染程度，縮短感染時間[27]。CCL5通過結(jié)合其受體，吸引和激活多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等，使其遷移至感染部位，參與炎癥反應(yīng)和清除感染；CCL5可促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)對支原體的殺傷作用；CCL5還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織損傷和炎癥性細(xì)胞浸潤[28]。本研究結(jié)果顯示，小兒肺熱咳喘顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥MP可抑制氣道重塑，調(diào)控炎癥反應(yīng)及免疫細(xì)胞功能，筆者認(rèn)為與小兒肺熱咳喘顆粒具有抑菌、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能等功效作用有關(guān)。周稼榮等[29]研究顯示，小兒肺熱咳喘顆粒具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)咳平喘、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)靜等多種功效。

綜上所述，小兒肺熱咳喘顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥MP療效顯著，可改善患兒肺功能，抑制氣道重塑，調(diào)控炎癥相關(guān)細(xì)胞因子分泌及免疫細(xì)胞功能，且安全可靠。后期仍需進(jìn)一步積累多中心病例和更長時間的隨訪觀察以佐證本研究結(jié)論。