達(dá)格列凈聯(lián)合左西孟旦治療慢性心力衰竭患者伴心律失常的療效及安全性分析*

秦敬莉，王雷，馬運(yùn)聰，姚燕

（滕州市中心人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，山東 棗莊 277500）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）影響全世界1%～2%人口，患者多表現(xiàn)為呼吸困難、運(yùn)動(dòng)不耐受、疲勞等癥狀，可伴有結(jié)構(gòu)和/或功能性心臟異常體征，極易并發(fā)室性心律失常，導(dǎo)致死亡[1-2]。目前臨床實(shí)踐中常以利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI/ARB/ARNI等藥物緩解CHF癥狀，但在CHF伴心律失?；颊咧委熤行Ч邢蕖Ｈ绾斡行Ь徑釩HF伴心律失?；颊吲R床癥狀、控制室性心律失常、改善心功能是此類患者治療中急需解決的問(wèn)題。左西孟旦作為鈣離子增敏劑，可通過(guò)調(diào)節(jié)血管中鈣離子通道敏感性，減少鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)血管擴(kuò)張，改善心臟血流動(dòng)力，且有助于保護(hù)心肌細(xì)胞功能[3]。達(dá)格列凈是典型的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，不僅具有降糖、降壓功效，還可減緩心室重構(gòu)進(jìn)程[4-5]。但目前關(guān)于達(dá)格列凈聯(lián)合左西孟旦治療CHF患者伴心律失常的效果尚缺乏循證依據(jù)，其聯(lián)合用藥的療效、安全性仍需證實(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月—2023年3月滕州市中心人民醫(yī)院收治的192例CHF伴心律失?；颊?，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組96例（研究組最終脫落3例，對(duì)照組脫落2例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合《2020室性心律失常中國(guó)專家共識(shí)（2016共識(shí)升級(jí)版）》[7]中室性心律失常診斷標(biāo)準(zhǔn)，室性早搏＞ 500次/24 h；②紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ級(jí)；③射血分?jǐn)?shù)＜50%；④年齡＞ 18歲，⑤肝、腎等重要臟器功能健全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴腦血管疾病、肺不張、心源性休克；②伴先天性心臟病、先天性肺部疾病、竇房阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、惡性腫瘤者；③伴急性心肌梗死（不包含陳舊性心肌梗死）、血液系統(tǒng)疾??；④伴嚴(yán)重感染、呼吸衰竭或急性心力衰竭；⑤心室率＜45次/min；⑥伴藥物過(guò)敏史、藥物濫用史、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速病史；⑦依從性差、失訪。兩組性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)、CHF病程、合并高血壓、合并糖尿病、合并高脂血癥、房顫、既往用藥情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 藥品、試劑與儀器

達(dá)格列凈片（規(guī)格：10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170119）購(gòu)自美國(guó)AstraZeneca Pharmaceuticals LP公司，左西孟旦注射液（規(guī)格：5 mL×12.5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100043）購(gòu)自齊魯制藥有限公司。AU5800型全自動(dòng)生化分析儀購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter公司，EPIQ7C型彩色多普勒超聲診斷儀購(gòu)自荷蘭飛利浦公司，DMS300-4型心電圖儀購(gòu)自美國(guó)DMSoftware公司，N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）試劑盒購(gòu)自荷蘭Radiometer Medical Aps公司。

1.3 方法

兩組患者給予常規(guī)利尿劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組將5 mL左西孟旦注射液溶于45 mL 5%葡萄糖注射液后，微泵注射6～12 μg/（kg·min），注射時(shí)間＞ 10 min，注射完后繼續(xù)輸注0.1 μg/（kg·min），維持給藥24 h。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上早晨口服達(dá)格列凈片，10 mg/次，1次/d。兩組持續(xù)治療1個(gè)周期（即1個(gè)月）后評(píng)價(jià)效果。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 治療后臨床癥狀基本消失或明顯改善，室性早搏減少＞ 70%，成對(duì)室性早搏減少＞80%，短陣室速減少＞ 90%計(jì)為顯效；治療后臨床癥狀減輕，室性早搏減少40%～70%，成對(duì)室性早搏減少50%～80%，短陣室速減少70%～90%計(jì)為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重計(jì)為無(wú)效[6]。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 室性心律失常改善情況 患者治療前后行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，記錄其室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室速發(fā)作次數(shù)。

1.4.3 心功能情況 患者治療前后行心臟彩色多普勒超聲檢查，觀察并記錄其左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）。

1.4.4 心肌損傷標(biāo)志物 患者治療前后采集空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定NTproBNP、cTnI。

1.4.5 藥物安全性 參照《藥物不良反應(yīng)監(jiān)察指南》[8]，統(tǒng)計(jì)治療期間頭痛、頭暈、低血壓、酮癥酸中毒、腎功能異常、生殖泌尿系感染等藥物不良反應(yīng)。

1.4.6 再住院情況 統(tǒng)計(jì)患者治療后30 d內(nèi)因心力衰竭再住院情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.658，P=0.031），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后室性心律失常情況的變化

兩組治療前后室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室速發(fā)作次數(shù)的差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室速發(fā)作次數(shù)的差值 （次/24 h，±s）

表3 兩組治療前后室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室速發(fā)作次數(shù)的差值 （次/24 h，±s）

組別n對(duì)照組研究組t 值P 值94 93室性早搏差值2 585.48±50.23 2 720.67±42.81 19.798 0.000成對(duì)室性早搏差值212.23±20.14 228.11±18.69 5.587 0.000短陣室速發(fā)作次數(shù)差值16.03±2.01 18.52±2.17 8.142 0.000

2.3 兩組治療前后心功能指標(biāo)的變化

兩組治療前后LVEF、LVEDD、LVESD的差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后心功能指標(biāo)的差值比較 （±s）

組別n對(duì)照組研究組t 值P 值94 93 LVEF差值/%4.24±0.71 5.91±0.92 13.905 0.000 LVEDD差值/mm 4.63±0.81 8.29±1.32 22.879 0.000 LVESD差值/mm 3.34±0.52 7.28±1.15 30.240 0.000

2.4 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物的變化

兩組治療前后NT-proBNP、cTnⅠ的差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物的差值比較（ng/L，±s）

表5 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物的差值比較（ng/L，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值n 94 93 NT-proBNP差值1 875.35±102.32 2 048.19±95.81 11.921 0.000 cTnⅠ差值12.79±2.02 15.21±2.49 7.302 0.000

2.5 藥物安全性

研究組有低血壓3例、頭暈2例、生殖泌尿系感染2例、腎功能異常1例、酮癥酸中毒1例；對(duì)照組有低血壓2例、生殖泌尿系感染2例、頭暈1例、腎功能異常1例、酮癥酸中毒1例。研究組、對(duì)照組總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.68%和7.45%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.297，P=0.586）。

2.6 再住院情況

研究組治療后30 d內(nèi)因心力衰竭再住院2例，對(duì)照組有4例。研究組、對(duì)照組治療后30 d內(nèi)因心力衰竭再住院率分別為2.15%和4.26%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.667，P=0.414）。

3 討論

目前針對(duì)CHF伴心律失常治療的目標(biāo)在于控制病情，改善心功能及預(yù)后[9-10]。西藥是治療CHF伴心律失常的主流形式，如何進(jìn)一步尋求新型治療藥物或治療方案在保障給藥安全性的同時(shí)，降低對(duì)心肌細(xì)胞功能損傷，改善CHF伴心律失?；颊咝墓δ?，成為近年臨床學(xué)者亟需突破的瓶頸。

本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合左西孟旦治療CHF伴心律失?；颊呖稍鰪?qiáng)臨床療效，減少室性心律失常發(fā)作次數(shù)，改善心功能。左西孟坦可減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流降低心肌耗氧量，且可抑制磷酸二酯酶活性，提高心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，正性肌力效果顯著，對(duì)心肌細(xì)胞影響??；此外左西孟坦可通過(guò)促進(jìn)肌鈣蛋白與鈣離子（Ca2+）結(jié)合，并遷延肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白結(jié)合時(shí)間，穩(wěn)定肌球蛋白分子，提高肌鈣蛋白活性，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+敏感性，改善心功能[11]。達(dá)格列凈可增加尿中葡萄糖排泄，促進(jìn)CHF伴心律失?；颊咂咸烟窍模种菩耐饽ぶ径逊e，減緩心室重構(gòu)進(jìn)程，進(jìn)而改善心功能；此外達(dá)格列凈還可抑制鈉離子（Na+）/氫離子（H+）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，減小胞質(zhì)內(nèi)Na+、Ca2+水平，促進(jìn)離子濃度梯度泵功能恢復(fù)，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞舒張功能、能量代謝，減小心肌耗氧量，改善心功能[12]。筆者推測(cè)達(dá)格列凈聯(lián)合左西孟旦治療CHF伴心律失常可多途徑改善心功能，起到協(xié)同作用，減少室性心律失常發(fā)作次數(shù)，最終增強(qiáng)治療效果。張鄰川等[13]研究指出，達(dá)格列凈可明顯抑制CHF伴T(mén)2DM患者的心室重構(gòu)進(jìn)程，促進(jìn)心功能恢復(fù)，改善預(yù)后。

NT-proBNP主要由心肌細(xì)胞合成分泌，具有較長(zhǎng)的半衰期和更高的血漿濃度，心室容量與壓力提升均可刺激NT-proBNP釋放，是目前診斷CHF、評(píng)估CHF病情、療效及預(yù)后的公認(rèn)標(biāo)志物[14]。HOEVELMANN等[15]研究指出，心衰患者NT-proBNP水平越高，心衰病情越重。HUSSAIN等[16]研究指出，心衰患者治療后NT-proBNP居高不下或降幅＜30%，與再住院、死亡風(fēng)險(xiǎn)高關(guān)系密切。cTnⅠ屬于心肌特異性蛋白，是目前診斷心肌損傷的重要血液標(biāo)志物，心肌細(xì)胞損傷后，cTnⅠ釋放入血，造成外周血中cTnⅠ異常升高。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后的NT-proBNP、cTnI差值高于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈聯(lián)合左西孟旦治療CHF伴心律失常可減輕患者心肌功能損傷情況。達(dá)格列凈能夠促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型，抑制心肌纖維細(xì)胞浸潤(rùn)，舒緩心室舒張功能障礙，減輕心肌細(xì)胞損傷，延緩心室重構(gòu)進(jìn)程。兩組的總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)差異，提示達(dá)格列凈聯(lián)合左西孟旦治療CHF伴心律失?；颊甙踩粤己?。兩組治療后30 d內(nèi)因心力衰竭再住院率比較無(wú)差異，筆者推測(cè)可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)，后期仍需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合左西孟旦治療CHF伴心律失常患者可增強(qiáng)臨床療效，減少室性心律失常發(fā)作次數(shù)，改善心功能，減輕心肌細(xì)胞損傷，且安全性良好。后期仍需進(jìn)一步探討達(dá)格列凈聯(lián)合左西孟旦治療CHF伴心律失常具體作用機(jī)制及預(yù)后情況。