預防對比劑相關(guān)性急性腎損傷的研究進展

樊匯 馬宇 李曦銘

摘要：對比劑相關(guān)性急性腎損傷（CA-AKI）是在診斷或介入手術(shù)中使用對比劑所引起的一種嚴重并發(fā)癥，目前已成為住院患者新發(fā)急性腎功能不全的主要原因之一。選擇相對低毒的對比劑，減少對比劑暴露的時間和劑量對CA-AKI有一定的預防作用，他汀等藥物以及術(shù)前術(shù)后的水化能夠降低CA-AKI的風險，目前納米藥物已被證明在動物模型中獲益。該文就當前CA-AKI的防治進行綜述，為進一步深入研究新的干預措施奠定基礎(chǔ)，并為臨床治療提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：造影劑；急性腎損傷；羥甲基戊二酰基CoA還原酶抑制劑；納米粒子；補液療法

中圖分類號：R692文獻標志碼：ADOI：10.11958/20230617

Research progress in the prevention of contrast-related acute kidney injury

FAN Hui1， MA Yu2， LI Ximing2，3△

1 Tianjin Medical University， Tianjin 300070， China; 2 Department of Cardiology， Chest Hospital of Tianjin University; 3 Tianjin Key Laboratory of Cardiovascular Emergency and Critical Care

△Corresponding Author E-mail： ljsunlight@126.com

Abstract： Contrast-associated acute kidney injury （CA-AKI） is an important complication caused by the use of contrast medium （CM） in diagnostic or interventional surgery. At present， it has become one of the major causes of acute renal insufficiency in hospitalized patients. Choosing a relatively low toxic CM and reducing the exposure time and dose of CM can prevent CA-AKI occurrence to some extent. Drugs such as statins and postoperative hydration can reduce the risk of CA-AKI. In addition， nanomedicine has shown a benefit in animal models. This paper reviews the current prevention and treatment of CA-AKI to lay the foundation for further study of new interventions and provide a theoretical basis for clinical treatment.

Key words： contrast media; acute kidney injury; hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors; nanoparticles; fluid therapy

對比劑相關(guān)性急性腎損傷（contrast-associated acute kidney injury，CA-AKI）是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后的常見并發(fā)癥，尤其是高風險人群的發(fā)病率居高不下，嚴重影響患者預后，增加遠期死亡率［1］。目前，CA-AKI在治療上仍有很大爭議，風險預測和有效的預防策略已成為降低CA-AKI發(fā)病率的關(guān)鍵措施。多項研究發(fā)現(xiàn)，合理的對比劑選擇、水化治療以及相關(guān)藥物應用可以減少CA-AKI的發(fā)生［2-4］。本文主要就對比劑的選擇、藥物干預以及水化治療對CA-AKI的預防作用進行綜述。

1 CA-AKI概述

對比劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）是在排除其他可能的腎損害原因的情況下，對比劑暴露后48～72 h血肌酐絕對值較基礎(chǔ)值升高≥44.2 μmol/L或相對升高≥25%［5］。但是在大多數(shù)情況下，“排除其他腎毒性因素”是不可行或不可靠的。例如一些病例在對比劑給藥后發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），雖與其無直接因果關(guān)系，但會被錯誤地歸因于對比劑誘導，從而夸大了對比劑腎損傷的風險［5］。2012年，腎臟疾病改善全球結(jié)局（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）提出了“對比劑誘導的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）”一詞，并將其定義為對比劑暴露后7 d內(nèi)血清肌酐值較基線值升高1.5倍以上，或在48 h內(nèi)肌酐增加≥26.5 μmol/L，或使用對比劑后尿量降至0.5 mL/（kg·h），持續(xù)6 h［6］。近年來，AKI已被證明是應用血管內(nèi)對比劑（contrast medium，CM）后由CM以外的因素（低血壓、心輸出量低、敗血癥、貧血等）引起的，因此CA-AKI這一術(shù)語獲得了廣泛認可。CA-AKI又稱造影后急性腎損傷（postcontrast acute kidney injury，PC-AKI），是指使用對比劑后48 h內(nèi)發(fā)生的任何AKI［5］。

2 CA-AKI的病理生理機制

多種機制的協(xié)同作用共同誘導了CA-AKI的發(fā)生，目前認為其潛在的病理生理機制可能與腎髓質(zhì)缺氧、對比劑的直接毒性、氧化應激、細胞凋亡、免疫及炎癥等有關(guān)［4］（圖1）。對比劑會引起腎臟血流動力學的改變，在短暫血管擴張后出現(xiàn)的持續(xù)血管收縮會導致腎血管阻力增加和腎血流量減少；同時對比劑對血管內(nèi)皮細胞的直接細胞毒性導致內(nèi)皮素和腺苷升高，一氧化氮和前列腺素降低，引發(fā)髓質(zhì)缺血缺氧，從而誘發(fā)CA-AKI［7］。髓質(zhì)缺氧會抑制氧化磷酸化進程，促進線粒體中氧自由基的產(chǎn)生，進而損傷腎小管上皮細胞，細胞組織的壞死造成大量內(nèi)源性致炎因子的釋放，過度的無菌性炎癥反應又反作用于腎小管上皮細胞，形成惡性循環(huán)，進一步加重髓質(zhì)的缺血缺氧和氧化應激反應；對比劑積累所產(chǎn)生的高滲透環(huán)境在細胞凋亡中起著重要作用［6］。

3 CA-AKI的預防

3.1 對比劑選擇對CA-AKI的預防 由于高滲透壓對比劑的假性過敏反應和直接腎毒性的發(fā)生率更高，所以目前臨床常用的新型非離子型對比劑包括低滲的碘海醇、碘普羅胺、碘帕醇和等滲的碘克沙醇。對于CA-AKI的高?；颊?，應考慮選擇非腎毒性的碘化對比劑替代品。有研究表明，CO2-數(shù)字減影血管造影（CO2-digital subtraction angiography，CO2-DSA）可以顯著減少碘對比劑的劑量而不影響成像效果［8］。但是CO2對膈肌以上的神經(jīng)毒性極大地限制了其在心腦血管造影方面的應用［9］。此外，減少對比劑用量、縮短手術(shù)時間也有助于預防CA-AKI的發(fā)生。

3.2 藥物預防

3.2.1 他汀類藥物 他汀類藥物具有緩解內(nèi)皮功能障礙、穩(wěn)定斑塊、降脂等作用。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的非降脂作用，即不依賴降脂的多效性作用（抗氧化應激、抗炎、改善血流動力學等）可以對CA-AKI發(fā)揮保護作用。2019年歐洲血脂異常管理指南［2］推薦，對于計劃進行有創(chuàng)治療的急性冠狀動脈綜合征患者，應考慮使用高強度他汀類藥物進行預治療，以減少PCI術(shù)后CA-AKI的發(fā)病率。近期一項PRATO-ACS-2研究［3］也表明，入院早期給予他汀類藥物可顯著降低CA-AKI的發(fā)生率，且接受瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的患者術(shù)后AKI發(fā)生率、30 d腎功能改變率和12個月病死率或心肌梗死率基本相似。但也有研究表明，大劑量的他汀類藥物會增加CA-AKI的發(fā)病率［10］。

3.2.2 別嘌呤醇 別嘌呤醇作為黃嘌呤氧化酶的競爭性抑制劑，臨床上常被用于治療高尿酸血癥。一項薈萃分析證明，在經(jīng)皮冠狀動脈造影前接受充分補液聯(lián)合別嘌呤醇（100～600 mg）預處理的患者相較于僅補液的患者CA-AKI發(fā)病率顯著降低，使用300 mg別嘌呤醇補液與單獨補液相比也能明顯降低CA-AKI的發(fā)病率［11］。

3.2.3 納米藥物 納米藥物的出現(xiàn)有助于解決目前CA-AKI防治的局限性，具有腎臟組織特異性的細胞內(nèi)遞送方法可以充分利用包括小干擾RNA（siRNA）在內(nèi)的治療分子的潛力，同時最大限度地減少不良反應，降低CI-AKI的發(fā)生率。通過RNA干擾途徑暫時抑制抑癌基因p53的表達已被認為是CA-AKI的潛在療法［12］。但是siRNA的胞質(zhì)攝取效率相對較低。Thai等［13］開發(fā)的一種四面體框架核酸l-脫氧核糖骨架（L-sTd）可以靶向運載p53 siRNA至腎臟進而防治CA-AKI。此外，具有ROS清除特性的無機納米材料也為治療CA-AKI提供了新思路。間苯二胺（m-Phenylenediamine，PDA）作為一種抗氧化劑可以保護腎臟免受氧化應激誘導所造成的損傷。Gao等［14］設(shè)計了一種含PDA的小碳納米點（PDA-based carbon nanodots，PDA-CNDs），用于CA-AKI腎臟特異性靶向運載和抗氧化治療。多種具有高活性氧（reactive oxygen species，ROS）清除率、高生物穩(wěn)定性和低毒性的納米藥物，例如超小型黃金［15］、白金［16］、銥［17］等已被不斷地探索開發(fā)，有望用于CA-AKI的防治，這些納米顆粒具有多種抗氧化特性，靶向作用于腎組織以消除各種ROS，見表1［18］。通過納米技術(shù)對CA-AKI進行早期診斷和有效治療已經(jīng)在動物模型上初見成效，為腎保護藥物的靶向遞送提供了新方法和新思路，以期實現(xiàn)安全、高效的治療效果。但是，目前關(guān)于抗氧化納米藥物的研究都是基于嚙齒類動物模型，如何消除嚙齒類動物和人類CA-AKI疾病模型存在的差異，將納米醫(yī)學應用于臨床，繼而打開CA-AKI防治的新方向仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。

3.2.4 其他藥物 Ma等［19］關(guān)于PCSK9抑制劑依洛尤單抗的研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后依洛尤單抗治療組的CA-AKI發(fā)病率（6.7%）明顯低于對照組（20.0%）。預防性給予曲美他嗪可以預防老年腎功能不全患者PCI術(shù)后CA-AKI的發(fā)生，對患者的腎功能有一定的保護作用［20］。隨著對CA-AKI研究的逐漸深入，越來越多的藥物已經(jīng)被證明對腎功能有確切的保護作用，但是其具體的給藥時間、用藥劑量以及用藥時長還需要進一步研究，以期在安全劑量下達到最大的治療效果。

3.3 水化方案的優(yōu)化 水化治療通過增加尿量，降低腎小管中對比劑的濃度，加快對比劑的排泄等途徑減少腎小管細胞暴露于對比劑毒性作用的時間，在預防CA-AKI方面的有效性已形成廣泛共識。但最佳的水化方式、水化療程、途徑及劑量以及水化的個體化治療仍然存在疑問。

3.3.1 水化治療途徑 水化治療的途徑包括口服水化、靜脈水化及兩者相結(jié)合的方式。目前臨床常用的是靜脈水化，實驗證明靜脈水化可以明顯降低術(shù)后72 h內(nèi)CA-AKI的發(fā)病率，但是與患者術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生的腎功能不全或透析事件并無明確關(guān)聯(lián)［21］?？诜緩娇梢詼p少住院時間和花費且在出院后易執(zhí)行，因而被臨床廣泛接受，被視為預防CA-AKI可取的門診治療選擇［22］。美國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）最近更新的AKI指南［23］顯示，對于高風險住院患者，靜脈注射生理鹽水或碳酸氫鈉擴容可以明顯降低CA-AKI的發(fā)病率，但是對于CI-AKI風險較低的門診患者不需要靜脈輸液擴容。此外，NICE指南［23］強調(diào)口服補液的目的應該是實現(xiàn)血容量正常，根據(jù)患者的容量狀態(tài)和體液平衡，以及一些預先存在的疾病進行補液，因此不推薦使用特定類型的口服補液。

3.3.2 水化劑量指導 標準化的水化治療是否能夠降低CA-AKI的發(fā)生率一直備受質(zhì)疑，預防性補液可能會增加高?；颊甙l(fā)生心力衰竭、心律失常和短期死亡的風險［24］。為了使水化治療逐漸走向個體化，Brar等［25］提出將左心室舒張末壓（left ventricular end diastolic pressure，LVEDP）作為一個評估指標；他們進行的POSEIDON隨機對照試驗結(jié)果顯示，LVEDP引導治療組和對照組出現(xiàn)CA-AKI的比例分別為8%和18%，而且6個月主要不良臨床事件（全因死亡率、心肌梗死或腎臟替代治療）的綜合發(fā)生率在LVEDP引導治療組中也較低。

除了LVEDP可以指導個體化的水化方案之外，RenalGuard系統(tǒng)［26］也可以通過在維持高尿量的同時平衡尿量和靜脈補液量，以防止低血容量，進而達到個體化治療的目的。研究證明，RenalGuard系統(tǒng)可以顯著降低CA-AKI的發(fā)生率和需要腎透析的比例，且RenalGuard系統(tǒng)引導的水化優(yōu)于LVEDP引導的水化［24］。

4 展望

目前對于CI-AKI和CA-AKI的診斷仍有爭議，明確兩者的定義并準確識別患者類型至關(guān)重要。早期識別高危人群，選擇合適的對比劑和劑量，合理的藥物和水化預防，加強高危人群隨訪，對于CA-AKI的防治具有重要意義。在今后的研究中，有望通過不斷的優(yōu)化水化療法方案，尋找低腎毒性的碘對比劑替代品等方法降低CA-AKI的發(fā)生率，減少患者術(shù)后并發(fā)癥，減輕醫(yī)療負擔。

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（2023-04-22收稿 2023-08-08修回）

（本文編輯 魏杰）