柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療肝胃郁熱型非糜爛性胃食管反流病臨床觀察

張 俊 楊曉慶 李道寬

非糜爛性胃食管反流病（Non-erosive gastroesophageal reflux disease，NERD）癥狀與胃食管反流?。℅astroesophageal reflux disease，GERD）類似而無內(nèi)鏡下食管黏膜損傷表現(xiàn)，治療以質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）及胃腸動力藥為主，但其療效顯著低于GERD[1]。NERD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與食管神經(jīng)-電生理異常導(dǎo)致的高敏感性有關(guān)，并可刺激食管感覺神經(jīng)纖維末梢釋放神經(jīng)肽P物質(zhì)（Neuropeptide substance P，SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）及脂質(zhì)過氧化物（Lipid peroxide，LPO）等，因此這些指標(biāo)可用于評估NERD病情及療效[2，3]。柴胡梔子豉湯在NERD 的治療中具有一定療效[4]，但目前尚無柴胡梔子豉湯聯(lián)合PPI治療肝胃郁熱型NERD 的相關(guān)研究。本研究采用柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD，探討其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021 年1 月—2022 年12 月就診的80例肝胃郁熱型NERD患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療組（以下簡稱“試驗組”）及奧美拉唑治療組（以下簡稱“對照組”），每組各40 例。試驗組男性24 例，女性16例；平均年齡（52.32±6.86）歲；平均身體質(zhì)量指數(shù)（22.19±3.32） kg/m2；平均病程（1.49±0.53）年。對照組男性22例，女性18例；平均年齡（52.19±6.78）歲；平均身體質(zhì)量指數(shù)（22.17±3.29） kg/m2；平均病程（1.51±0.52）年。兩組患者在性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)及病程方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理批號：YLL-031）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《2020 年中國胃食管反流病專家共識》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有燒心、反流、腹脹、噯氣等癥狀；（2）排除心臟病等其他疾病導(dǎo)致的燒心癥狀，經(jīng)胃鏡檢查排除胃良惡性腫瘤、反流性狹窄、巴雷特食管等其他疾病。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[6]中肝胃郁熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①燒心；②反酸。次癥：①胸骨后灼痛；②胃脘灼痛；③脘腹脹滿；④噯氣或反食；⑤易怒；⑥易饑。舌脈象：①舌紅，苔黃；②脈弦。以上主癥2 項，加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）臨床病歷資料完整；（3）患者可配合完成本研究；（4）無柴胡梔子豉湯或奧美拉唑禁忌證，近3個月內(nèi)未使用柴胡梔子豉湯或PPI等藥物治療；（5）患者及家屬知情同意本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并嚴(yán)重心、腦、肺、血管疾病及自身免疫性疾病者；（2）合并食管、胃其他疾病者；（3）患有精神神經(jīng)疾病者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）受試者依從性差，不能堅持治療者；（2）未按規(guī)定用藥，無法判定療效或資料不全等影響療效判定。

1.6 治療方法兩組患者均治療1個月。

1.6.1 對照組 予奧美拉唑治療。奧美拉唑腸溶片（商品名：洛賽克，國藥批準(zhǔn)號：H20030413，阿斯利康生產(chǎn)，20 mg/片），20 mg/次，1次/d，晨起服用。

1.6.2 試驗組 在對照組的基礎(chǔ)上予柴胡梔子豉湯治療。藥物組成：柴胡12 g，半夏9 g，黃芩9 g，人參3 g，甘草3 g，梔子6 g，淡豆豉12 g。上述藥物煎為400 mL，早晚餐后1 h溫服，200 mL/次。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1中醫(yī)癥候積分 參考2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定中醫(yī)癥候積分評定標(biāo)準(zhǔn)。于治療前后由專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評價，各項癥狀分為無、輕、中、重度，主癥（燒心、反酸）評分依次為0、3、6、9 分，次癥（胸骨后灼痛、胃脘灼痛、脘腹脹滿）評分依次為0、1、2、3分。

1.7.2 胃食管反流病自測量表（Gastroesophageal reflux disease self-measurement Scale，Gerd Q）評分 于治療前后由患者自評，包括燒心、反流、上腹痛、惡心、睡眠障礙及需額外口服藥物等6 個項目，總分40 分，分?jǐn)?shù)越高表示病情越嚴(yán)重[8]。

1.7.3 SP、CGRP及LPO水平檢測 于治療前后檢測。患者空腹8 h 后取靜脈血，3000 r/min 離心15 min 后取血清檢測SP、CGRP及LPO，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法。

1.7.4 并發(fā)癥 觀察兩組患者在治療期間出現(xiàn)的并發(fā)癥，并及時做相應(yīng)處理。

1.8 臨床療效評價參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評價療效。顯效為燒心、反酸等癥狀消失；有效為燒心、反酸等癥狀緩解；無效為燒心、反酸等癥狀基本無變化?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩組間比較，計量資料采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況試驗組與對照組均未出現(xiàn)脫落病例。

2.2 兩組臨床療效及并發(fā)癥發(fā)生率比較試驗組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 試驗組和對照組臨床療效比較［n（%）］

試驗組和對照組患者在消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷、骨髓抑制及神經(jīng)精神癥狀等并發(fā)癥方面的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 試驗組和對照組并發(fā)癥發(fā)生率比較［n（%）］

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較試驗組和對照組治療前各項癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者各項癥狀評分均較治療前顯著降低（P＜0.05），并且試驗組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 試驗組和對照組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（分，± s）

表3 試驗組和對照組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（分，± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

癥狀燒心反酸胸骨后灼痛胃脘灼痛脘腹脹滿試驗組治療前5.80±0.72 5.83±0.69 2.15±0.25 2.03±0.27 2.18±0.16治療后2.18±0.14*1.95±0.24*1.58±0.13*1.70±0.15*1.60±0.21*治療后1.95±0.13*#1.68±0.22*#1.25±0.12*#1.53±0.13*#1.28±0.14*#對照組治療前5.78±0.78 5.80±0.71 2.15±0.15 2.05±0.48 2.15±0.14

2.4 兩組治療前后Gerd Q 評分、SP、CGRP 及LPO比較試驗組和對照組治療前Gerd Q評分、SP、CGRP及LPO比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者Gerd Q 評分、SP、CGRP 及LPO 均較治療前顯著降低（P＜0.05），并且試驗組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 試驗組和對照組治療前后Gerd Q評分、SP、CGRP及LPO比較（± s）

表4 試驗組和對照組治療前后Gerd Q評分、SP、CGRP及LPO比較（± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別試驗組對照組例數(shù)40 40 Gerd Q評分（分）治療前25.23±4.51 25.25±4.57治療后1.83±0.42*2.57±0.52*#治療后12.28±2.64*15.78±2.93*#SP（mg/L）治療前45.43±5.17 45.42±5.26治療后23.14±4.15*28.29±4.48*#CGRP（mg/L）治療前35.36±5.22 35.34±5.18治療后15.32±2.57*20.04±3.28*#LPO（mol/L）治療前6.47±0.59 6.46±0.61

3 討論

NERD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能是與內(nèi)臟神經(jīng)-電生理功能紊亂有關(guān)。腦腸軸為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的神經(jīng)控制軸，SP和CGRP介導(dǎo)的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)致敏、酸敏感受體的激活及心理異常以及腦腸軸可能都參與NERD的發(fā)病機(jī)制[9]。SP在食管黏膜下神經(jīng)叢廣泛表達(dá)，增加食管黏膜下神經(jīng)叢的敏感性而提高其高反應(yīng)性。CGRP在消化系統(tǒng)黏膜下神經(jīng)叢中表達(dá)顯著增加，通過抑制內(nèi)肽酶而抑制SP 的降解，增加消化系統(tǒng)等內(nèi)臟神經(jīng)敏感性[10]。LPO 為氧自由基作用代謝后的產(chǎn)物，可反映氧自由基對食管黏膜細(xì)胞的氧化損傷[11]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，SP、CGRP 及LPO在NERD 中表達(dá)顯著升高，與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為病情及預(yù)后評估的標(biāo)志物。本研究中NERD 患者SP、CGRP 及LPO 均較高，說明SP、CGRP及LPO在NERD發(fā)病機(jī)制中具有一定的作用。

肝胃郁熱型NERD 的基本病機(jī)為肝胃郁熱及胃氣上逆，主要治療方法為清熱解郁[12]。柴胡梔子豉湯為梔子豉湯的類方，具有清熱解郁之效，主要用于治療熱擾胸膈之證，與肝胃郁熱型NERD的燒心等癥狀具有諸多相近之處。梔子豉湯方中二藥皆入脾胃經(jīng)，梔子清熱瀉火，淡豆豉藥味輕薄，宣郁解表，二藥微苦微辛，辛以宣散，苦以降泄，宣降皆俱，升降得宜，為清宣郁熱的要藥[13]，臨床用于治療GRED 可取得滿意療效[14]。柴胡梔子豉湯中柴胡可疏肝解郁，理氣和胃；半夏歸胃經(jīng)，可燥濕化痰，降逆止嘔、消痞散結(jié)；黃芩可清肝瀉火，清熱燥濕；人參可治脾氣不足；甘草可清熱補(bǔ)脾益氣，和中緩急及調(diào)和諸藥；梔子可瀉火除煩，清熱利濕；淡豆豉可解表除煩、宣發(fā)郁熱，兼以下氣調(diào)中。

本研究采用柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD患者，結(jié)果顯示可顯著改善患者的臨床癥狀，降低其癥狀評分、Gerd Q 評分及SP、CGRP、LPO水平，并且并發(fā)癥發(fā)生率較對照組未見增加。由此可見，柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD 患者臨床療效高于單純使用奧美拉唑治療，具有療效高及并發(fā)癥低等優(yōu)點。但是，本研究為單中心研究且臨床病例較少，結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚。柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD 的療效及安全性有待大規(guī)模臨床試驗進(jìn)一步證實。