IgA腎病靶向新藥的研究進(jìn)展

陳嫻 呂繼成

IgA腎病是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病,我國(guó)亦屬高發(fā)地區(qū),是引起青年人終末期腎病的最常見(jiàn)原因。對(duì)于該病現(xiàn)有治療方式以非特異性治療為主,2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南,對(duì)于IgA腎病的治療建議為生活方式干預(yù)、良好的血壓控制、最大耐受量血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物,而高危患者可考慮予6個(gè)月的糖皮質(zhì)激素治療,但是需要謹(jǐn)慎評(píng)估其可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。然而現(xiàn)有治療策略對(duì)患者預(yù)后改善有限,新近英國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)2 299例成人和140例兒童IgA腎病患者的隨訪分析發(fā)現(xiàn),50%的患者在隨訪期內(nèi)發(fā)生腎衰竭,而在有生之年很少有IgA腎病患者能避免進(jìn)入腎衰竭階段[1]。在TESTING研究中也顯示對(duì)于經(jīng)過(guò)支持治療后蛋白尿仍持續(xù)不緩解(>1 g/d)的患者即使加用激素后可大幅度減少腎功能進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),但腎衰風(fēng)險(xiǎn)仍然高達(dá)4.9%/年,近一半的患者在十年內(nèi)進(jìn)入終末期腎病,提示現(xiàn)有治療策略對(duì)患者預(yù)后改善有限,新藥研發(fā)仍是臨床上的迫切需求[2]。所幸近年來(lái)有關(guān)IgA腎病的新藥臨床研究進(jìn)展突飛猛進(jìn),在過(guò)去的3年內(nèi)有兩款藥物批準(zhǔn)用于IgA腎病治療,而正處在Ⅱ～Ⅲ期的臨床新藥也超過(guò)了十余種,IgA腎病正逐漸從傳統(tǒng)的免疫抑制治療時(shí)代向基于發(fā)病機(jī)制的靶向新藥治療時(shí)代轉(zhuǎn)變。本文綜述了有關(guān)IgA腎病新藥的研究進(jìn)展。

一、IgA腎病發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)研究

IgA腎病發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說(shuō)為“四重打擊”學(xué)說(shuō)[3]。研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者中調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(CCR+β7整合素+)、記憶性B細(xì)胞、IgA+記憶性B細(xì)胞和總漿母細(xì)胞有更高水平的腸道歸巢率,腸-腎軸在IgA腎病發(fā)病中起重要作用,為新型靶向治療提供了重要的研究領(lǐng)域[4]。B細(xì)胞活化因子(BAFF)/增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)在激活黏膜固有免疫應(yīng)答中起重要作用[5]。此外補(bǔ)體參與的作用也越來(lái)越被凸顯,旁路途徑、凝集素途徑及終末通路均參與了IgA腎病的發(fā)生發(fā)展并與疾病嚴(yán)重性相關(guān)。這些研究結(jié)果均提示致病性IgA的產(chǎn)生與補(bǔ)體過(guò)度激活在IgA腎病發(fā)病或進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用,也稱為目前治療研究中的重要靶點(diǎn)。

二、針對(duì)減少致病性IgA1及復(fù)合物的藥物

1.靶向釋放的布地奈德:耐賦康(Nefecon)是一種新型的口服靶向釋放皮質(zhì)類固醇布地奈德制劑。一項(xiàng)Ⅱa期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),16例IgA腎病患者口服Nefecon每日8 mg,共6個(gè)月,可見(jiàn)其蛋白尿水平明顯下降[6]。NEFIGAN是該藥的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱb期臨床試驗(yàn),9個(gè)月治療期及3個(gè)月隨訪期共納入150例患者,以1∶1∶1比例分配為16 mg/日組、8 mg/日組及安慰劑組,結(jié)果顯示16 mg/日組的劑量加上優(yōu)化的RAS阻斷后,可減少I(mǎi)gA腎病患者的蛋白尿水平[7]。NefIgArd是Nefecon的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[8],納入364例IgA腎病患者,在優(yōu)化的RAS阻斷劑基礎(chǔ)上,隨機(jī)分配至Nefecon 16 mg/日(治療組)及安慰劑組治療9個(gè)月,然后監(jiān)測(cè)隨訪15個(gè)月,治療組尿蛋白/肌酐比值(UPCR)在9個(gè)月降幅為33.6%,12個(gè)月時(shí)為51.3%,24個(gè)月時(shí)降幅仍達(dá)30.7%,減少鏡下血尿風(fēng)險(xiǎn)60%,2年內(nèi)顯著延緩估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)下降[9]。該藥成為第1個(gè)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)治療IgA腎病的新藥。值得注意的是,該藥作用起效慢,治療3個(gè)月蛋白尿水平無(wú)顯著下降,6～9個(gè)月能觀察到蛋白尿水平顯著下降;盡管只有10%左右吸收量,該藥仍存在一定激素不良反應(yīng),包括水腫(17%)、高血壓(12%)、抽筋(12%)、痤瘡(11%)和頭痛(10%);這些需要在治療過(guò)程中注意。

2.BAFF/APRIL受體阻斷劑:阿塞西普是一種跨膜激活劑、鈣調(diào)節(jié)親環(huán)蛋白配體相互作用體和IgG1的人重組融合蛋白,是B細(xì)胞刺激因子(Blys)/APRIL雙靶點(diǎn)抑制劑,可導(dǎo)致B細(xì)胞數(shù)量減少,并干擾B細(xì)胞成熟、分化和效應(yīng)功能[10]。JANUS是評(píng)估阿塞西普治療IgA腎病的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn),共有16例患者按1∶1∶1的比例隨機(jī)分配至阿塞西普25 mg治療組(6例)、阿塞西普75 mg治療組(5例)及安慰劑組(5例),每組均皮下注射、每周1次,阿塞西普治療組從24周起可觀察到尿蛋白水平早期減少,安慰劑組腎功能逐漸下降,但阿塞西普治療組腎功能保持穩(wěn)定[11]。阿塞西普的Ⅱb期臨床試驗(yàn)(ORIGN)正在進(jìn)行中,阿塞西普150 mg組在24周時(shí)蛋白尿水平較基線下降41%,較安慰劑組下降34%;在36周時(shí),較基線下降47%,較安慰劑組下降48%。

泰它西普是我國(guó)獨(dú)立開(kāi)發(fā)的新藥,也是BLys/APRIL雙靶點(diǎn)抑制劑,在我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。目前已經(jīng)在IgA腎病患者中完成Ⅱ期臨床試驗(yàn),Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入44例受試者,隨機(jī)分配至安慰劑組(14例)、泰它西普160 mg組(16例)和泰它西普240 mg組(14例),均為皮下注射、每周1次,治療24周后泰它西普240 mg組患者24小時(shí)尿蛋白定量較基線下降59%,在治療過(guò)程中治療組的eGFR保持穩(wěn)定[12]。

3.APRIL單克隆抗體:Sibeprenlimab(VIS649)是一種抗APRIL人源化IgG2單克隆抗體,Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示VIS649安全,耐受性良好,可逆地抑制APRIL和各種Ig,而不會(huì)失去抗原特異性反應(yīng)。ENVISION為VIS649的Ⅱ期臨床試驗(yàn),是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、多劑量、安慰劑對(duì)照研究,每月分別給予155例IgA腎病患者2、4、8 mg/kg VIS649或安慰劑,治療12個(gè)月時(shí)24小時(shí)UPCR較基線分別下降(47.2±8.2)%、(58.8±6.1)%、(62.0±5.7)%和(20.0±12.6)%,與之對(duì)應(yīng)的是4 mg/kg及8 mg/kg VIS649患者血清IgA及半乳糖缺陷IgA1(Gd-IgA1)較基線下降65%[13]。目前該藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

BION-1301是抗APRIL的新型人源化IgG4單克隆抗體。BION-1301的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果已經(jīng)在2022年美國(guó)腎臟病年會(huì)腎臟周公布,隊(duì)列1(10例)為450 mg靜脈注射,每2周1次,在≥24周時(shí)轉(zhuǎn)為600 mg皮下注射,每2周1次,最長(zhǎng)用至104周,隊(duì)列2(30例)為600 mg皮下注射,每2周1次,最長(zhǎng)用至104周。中期數(shù)據(jù)結(jié)果顯示隊(duì)列2與隊(duì)列1患者初步應(yīng)答一致,耐受性良好,在用藥100周內(nèi),Gd-IgA1和IgA水平持續(xù)降低[14]。

值得指出的是APRIL單抗主要抑制IgA產(chǎn)生,對(duì)IgG下降作用較小,而B(niǎo)AFF/APRIL雙阻斷后同時(shí)影響B(tài)細(xì)胞和漿細(xì)胞,會(huì)顯著降低包括IgA及IgG在內(nèi)的各類Ig的產(chǎn)生。

4.硼替佐米:硼替佐米為一種靶向漿細(xì)胞的蛋白酶體抑制劑,已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療[15]。有研究報(bào)道延長(zhǎng)硼替佐米治療與多發(fā)性骨髓瘤患者新發(fā)IgA腎病的緩解相關(guān),因此有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)單中心開(kāi)放標(biāo)簽的先驅(qū)性臨床試驗(yàn),以探索硼替佐米對(duì)重度IgA腎病患者的療效。該研究納入8例24小時(shí)尿蛋白>1 g的IgA腎病患者,每2周按體表面積予以1.3 mg/m2硼替佐米共4次,隨訪1年后,3例患者完全緩解,1例患者失訪,4例患者無(wú)反應(yīng),其中3例完全緩解的受試者腎臟活檢的牛津分類T評(píng)分為0,腎功能正常[16]。因此硼替佐米可能減少特定IgA腎病患者的蛋白尿水平。

5.利妥昔單抗:利妥昔單抗是一種由人源IgG1恒定區(qū)和鼠源CD20單抗可變區(qū)合成的人鼠嵌合單克隆抗體,可特異性結(jié)合B細(xì)胞表面跨膜蛋白CD20,進(jìn)而殺傷CD20陽(yáng)性B細(xì)胞。為驗(yàn)證耗竭產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞能否為IgA腎病提供新的治療方法,研究者進(jìn)行了一項(xiàng)為期1年的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床研究,納入34例24小時(shí)尿蛋白>1 g的IgA腎病患者,1∶1隨機(jī)分配為試驗(yàn)組及對(duì)照組,試驗(yàn)組分別于第1天、15天、168天和182天各予1 g利妥昔單抗治療,與對(duì)照組相比,利妥昔單抗對(duì)IgA腎病患者的蛋白尿水平和eGFR均無(wú)顯著改善[17]。

6.福他替尼:福他替尼是一種小分子的脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑,在腸道內(nèi)可轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物R406,可有效抑制SYK活性,阻斷B細(xì)胞受體介導(dǎo)的B細(xì)胞活化。研究發(fā)現(xiàn)腎小球中磷酸化SYK+細(xì)胞數(shù)量與IgA腎病患者蛋白尿水平呈正相關(guān),與腎功能呈負(fù)相關(guān)[18]。為研究福他替尼治療IgA腎病的有效性和安全性,研究者開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn),將患者隨機(jī)分配至福他替尼100 mg、每日2次治療組、福他替尼150 mg、每日2次治療組及安慰劑組,共用藥24周,目前Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成,福他替尼治療組蛋白尿水平較基線相比均有下降,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,eGFR較基線比較無(wú)顯著變化,試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到主要終點(diǎn)[19]。

三、補(bǔ)體阻斷劑

1.Iptacopan(LNP023):Iptacopan是一種補(bǔ)體B因子靶向抑制劑,通過(guò)抑制B因子活性阻斷旁路途徑的放大循環(huán)起效。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量范圍的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了LNP023治療原發(fā)性IgA腎病的有效性和安全性,該試驗(yàn)納入了112例IgA腎病患者,分為兩個(gè)子研究,第1組中46例患者治療3個(gè)月,第2組中66例患者治療6個(gè)月,隨機(jī)分配至安慰劑組或LNP023 10 mg、50 mg、200 mg治療組,觀察各自相應(yīng)治療期后對(duì)UPCR的降低效應(yīng),并對(duì)安全性和耐受性進(jìn)行評(píng)估。LNP023 200 mg治療組每日2次治療3個(gè)月后UPCR較安慰劑組減少23%,治療6個(gè)月后UPCR較安慰劑組減少40%,達(dá)到主要終點(diǎn)[20]。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)APPLAUSE-IgAN中期分析已經(jīng)完成,等待結(jié)果公布。

2.Narsoplimab(OMS721):Narsoplimab是靶向甘露聚糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶-2(MASP-2)的全人源單克隆抗體。MASP-2是一種效應(yīng)酶,參與補(bǔ)體凝集途徑的激活。OMS721通過(guò)抑制MASP-2來(lái)治療由補(bǔ)體凝集途徑介導(dǎo)的疾病。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體凝集素途徑的激活參與了IgA腎病的疾病進(jìn)展[21]。一項(xiàng)多中心、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了OMS721治療原發(fā)性IgA腎病的安全性和有效性。該研究包括2個(gè)子研究,子研究1納入4例激素依賴性IgA腎病患者,予以4 mg/kg OMS721靜脈注射,每周1次,持續(xù)12周,治療的前4周維持原激素量,4周后激素逐漸減量,子研究2納入12例未接受激素治療的IgA腎病患者,1∶1比例隨機(jī)予以370 mg OMS721(OMS721組)或5%葡萄糖溶液(葡萄糖組)靜脈注射,每周1次,持續(xù)12周;結(jié)果顯示子研究1中患者24 h尿蛋白定量明顯下降,腎功能保持穩(wěn)定,子研究2中患者隨訪至31～54周時(shí),OMS721組中位尿蛋白較基線下降61.4%,腎功能保持穩(wěn)定[22]。然而OMS721治療IgA腎病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)最終于2023年年底公布結(jié)果,未發(fā)現(xiàn)MASP-2單抗較對(duì)照組有顯著降低蛋白尿作用,該研究也成為IgA腎病新藥研發(fā)中第一個(gè)失敗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。盡管如此,白種人群中僅20%～30%患者存在凝集素途徑補(bǔ)體激活,而亞洲人群中該途徑補(bǔ)體激活比例可達(dá)50%,而本中心58%患者M(jìn)ASP-2陽(yáng)性,因此該藥如考慮以MASP-2陽(yáng)性作為入選指征或在我國(guó)人群中可能獲得成功。

3.Avacopan(CCX168):Avacopan是補(bǔ)體5a受體拮抗劑,主要用于治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎和其他自身免疫性疾病,目前已被批準(zhǔn)用于治療ANCA相關(guān)性血管炎[23]。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了CCX168在最大耐受量RASS阻斷的基礎(chǔ)上仍有持續(xù)蛋白尿的IgA腎病患者中的安全性和有效性,7例患者予以CCX168 30 mg、每日2次用藥12周后,其中3例UPCR較基線下降50%,在24周時(shí),5例患者UPCR仍較基線下降[24]。

4.Cemdisiran:Cemdisiran是一種N-乙酰半乳糖胺偶聯(lián)RNA干擾療法,通過(guò)抑制肝臟產(chǎn)生補(bǔ)體C5蛋白來(lái)治療補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病。該藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入31例患者,然后以2∶1的比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組;研究分3個(gè)階段,第1階段為14周磨合期,第2階段為32周治療期,在此期間,患者每4周服用600 mg Cemdisiran或安慰劑,第3階段為52周的開(kāi)放標(biāo)簽延長(zhǎng)期,以評(píng)估其長(zhǎng)期安全性。目前試驗(yàn)已達(dá)主要終點(diǎn),32周時(shí)Cemdisiran治療組較安慰劑組24小時(shí) UPCR平均下降37%,31.8%接受cemdisiran治療的患者在第32周24小時(shí)UPCR降低≥50%,而安慰劑治療的患者為12.5%[25]。然而目前該藥尚無(wú)開(kāi)展Ⅲ期試驗(yàn)的計(jì)劃,仍待進(jìn)一步研究。

5.IONIS-FB-LRx:IONIS-FB-LRx是一種補(bǔ)體B因子的反義抑制劑,可靶向抑制肝臟補(bǔ)體B因子表達(dá)。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂的Ⅱa期臨床研究評(píng)估了IONIS-FB-LRx在IgA腎病中的有效性和安全性;共納入10例受試者,用藥劑量未公布,每4周皮下注射1次,29周時(shí)血漿補(bǔ)體B因子平均下降69%,補(bǔ)體旁路途徑活性平均降低39%,血清尿蛋白較基線下降44%,eGFR沒(méi)有變化,安全性良好[26]。這項(xiàng)研究為IONIS-FB-LRx降低IgA腎病患者補(bǔ)體和蛋白尿水平提供了初步的臨床證據(jù),目前該藥在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。

四、其他新藥研究

1.Sparsentan:Sparsentan是一種口服的雙效內(nèi)皮素-血管緊張素受體拮抗劑,可雙重阻斷內(nèi)皮素受體A(ETA)和血管緊張素Ⅱ1(AT1)受體。PROTECT是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、多中心、雙盲、平行對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),將Sparsentan與厄貝沙坦用于治療IgA腎病進(jìn)行比較,共招募406例患者,1∶1隨機(jī)分配至Sparsentan組(400 mg、每日1次)和厄貝沙坦組(300 mg、每日1次)治療114周,隨后Sparsentan開(kāi)放標(biāo)簽156周;2年研究結(jié)果顯示Sparsentan組在36周時(shí)UPCR較基線平均下降49.8%,并一直持續(xù)到24個(gè)月,顯著高于厄貝沙坦組(15.1%),同時(shí)該藥治療也顯著減少30%腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。目前Sparsentan已獲得美國(guó)FDA有條件上市許可。

2.阿曲生坦:阿曲生坦是一種選擇性的ETA抑制劑,可選擇性阻斷ETA。AFFINITY研究是一項(xiàng)全球、開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)的Ⅱ期臨床試驗(yàn),其中包括評(píng)估阿曲生坦對(duì)IgA腎病患者的療效及安全性。IgA腎病隊(duì)列中共納入20例患者,篩選前至少接受12周最大耐受劑量RAS阻斷劑治療,24小時(shí)尿蛋白定量中位基線水平為1.2 g/24 h,接受阿曲生坦0.75 mg/日治療52周并隨訪至56周結(jié)果顯示,治療6周時(shí)UPCR平均降低38.1%,治療12周時(shí)降低48.3%,治療24周時(shí)降低54.7%。

3.Zibotentan聯(lián)合達(dá)格列凈:由于ETA阻斷劑可能帶來(lái)水鈉潴留和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn),最新的ZENITH-CKD研究納入1 492例慢性腎臟病患者,結(jié)果顯示采用內(nèi)皮素受體拮抗劑Zibotentan聯(lián)合達(dá)格列凈后可顯著減少內(nèi)皮素受體拮抗劑帶來(lái)的水鈉潴留風(fēng)險(xiǎn)[29]。

上述研究提示在綜合支持治療策略中足量RAAS阻斷劑治療基礎(chǔ)上達(dá)格列凈聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑有可能成為未來(lái)支持治療三大基礎(chǔ)。

五、總結(jié)

基于IgA腎病的發(fā)病機(jī)制開(kāi)發(fā)的新藥研究進(jìn)展飛速,IgA腎病治療正在逐漸從傳統(tǒng)的免疫抑制治療時(shí)代向靶向治療時(shí)代的轉(zhuǎn)變,基于異常IgA1產(chǎn)生、補(bǔ)體激活阻斷和內(nèi)皮素受體拮抗治療成為了未來(lái)新藥研究重要靶點(diǎn),基于這些靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的新藥取得非常大的成功,過(guò)去的3年已經(jīng)批準(zhǔn)了包括Nefecon和Sparsentan兩款新藥,隨著其他新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)的完成,短期內(nèi)更多新藥有望上市,而這些新的治療措施將有望大幅度減少患者腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn),從而推動(dòng)IgA腎病進(jìn)入治療研究的黃金時(shí)代。