IgA腎病的免疫抑制治療與非免疫抑制治療

金是 丁小強(qiáng)

IgA腎病(IgAN)是全世界最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎,也是導(dǎo)致我國(guó)終末期腎病(ESRD)的主要病因[1],20%～50%的患者在10～20年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為腎衰竭[2],亞洲人群預(yù)后更差。治療IgAN的最大挑戰(zhàn)是其臨床表現(xiàn)和預(yù)后的異質(zhì)性,需要個(gè)體化的治療方法。2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)發(fā)布的腎小球腎炎指南[3]建議使用國(guó)際IgAN預(yù)測(cè)工具預(yù)測(cè)患者腎衰竭風(fēng)險(xiǎn),結(jié)合預(yù)后制定個(gè)體化治療方案。在過(guò)去的十年里,關(guān)于IgAN的臨床試驗(yàn)激增,對(duì)傳統(tǒng)藥物的驗(yàn)證和靶向新藥的探索大幅度改變了IgAN的治療策略。本綜述主要就IgAN的非免疫抑制治療和免疫抑制治療,結(jié)合最新臨床研究結(jié)果淺談IgAN的治療進(jìn)展。

一、IgAN的非免疫抑制治療

支持性治療是所有IgAN治療的基礎(chǔ),包括改變生活方式、嚴(yán)格控制血壓、最大化抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。近年來(lái)鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(SGLT2i)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)在多種慢性腎小球疾病治療包括IgAN中顯示出較好的療效,為IgAN的非免疫抑制治療提供了新的選擇。

1.非藥物治療

生活方式的干預(yù)是所有IgAN患者非藥物治療的基石,包括戒煙、保持健康體重和定期鍛煉。飲食方面遵循一般原則,包括低鹽(鈉攝入量<2 g/d)和避免高蛋白飲食。補(bǔ)充魚(yú)油的作用目前仍然存在爭(zhēng)議。無(wú)麩質(zhì)飲食有可能減少I(mǎi)gA免疫復(fù)合物的產(chǎn)生,但對(duì)無(wú)乳糜瀉患者的長(zhǎng)期腎功能保護(hù)未顯示任何益處。扁桃體切除術(shù)僅在日本人群中顯示出改善腎臟預(yù)后的作用。IgAN患者的血壓靶目標(biāo)同其他腎小球疾病患者一致,應(yīng)將血壓控制在收縮壓低于120～130 mmHg和舒張壓低于80 mmHg的目標(biāo)范圍內(nèi)。

2.腎素-血管緊張素-醛固酮受體抑制劑(RAASi)

RAASi通過(guò)降低血壓和腎小球內(nèi)高壓發(fā)揮減少蛋白尿和下游腎小球損傷的作用。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)[4-5]、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)[6]和雙重RAASi[7]對(duì)伴有高血壓和顯著蛋白尿的IgAN具有腎保護(hù)作用。一項(xiàng)Cochrane分析顯示在IgAN的非免疫抑制療法(包括降血壓藥物、魚(yú)油、抗血小板藥物/抗凝劑和扁桃體切除術(shù))中,降血壓治療(主要是RAASi)是唯一確證有臨床益處的非免疫抑制治療方法[8]?；诩韧难芯拷Y(jié)果,2021年KDIGO指南[3]建議即使在血壓正常情況下,蛋白尿>0.5 g/d的IgAN患者也應(yīng)使用ACEI或ARB進(jìn)行最大耐受性的RAAS阻斷。然而相當(dāng)多的IgAN患者在長(zhǎng)期RAASi治療后出現(xiàn)醛固酮突破,臨床療效下降。因此,甾體(螺內(nèi)酯)和非甾體(非奈利酮)類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可能對(duì)IgAN具有額外的益處,但目前尚無(wú)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在IgAN中的臨床試驗(yàn)。

3.SGLT2i

SGLT2i的腎臟保護(hù)作用不僅源于血糖和血壓降低,還通過(guò)管-球反饋引起入球小動(dòng)脈收縮和近端小管壓增加,有助于降低腎小球內(nèi)壓和腎耗氧量,亦有研究結(jié)果顯示SGLT2i可能對(duì)足細(xì)胞有直接保護(hù)作用。達(dá)格列凈治療慢性腎臟病(CKD)患者的DAPA-CKD研究[9]和恩格列凈治療CKD患者的EMPA-Kidney研究[10]明確了SGLT2i對(duì)白蛋白尿型非糖尿病CKD的腎臟保護(hù)作用,甚至包括估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的人群。這兩項(xiàng)試驗(yàn)都招募了大量IgAN患者(分別為270例和817例),并排除了最近接受免疫抑制治療的患者。在DAPA-CKD的IgAN子隊(duì)列的一項(xiàng)預(yù)先指定的事后分析中,達(dá)格列凈在中位隨訪2.1年后,將主要復(fù)合終點(diǎn)(eGFR持續(xù)下降超過(guò)50%,ESRD、腎臟疾病相關(guān)或心血管原因死亡)的風(fēng)險(xiǎn)降低了71%[11]。但DAPA-CKD研究也存在明顯缺陷,IgAN患者在進(jìn)入研究前至少90天不再需要接受最大化RAASi治療,并且使用國(guó)際IgAN風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具對(duì)研究人群進(jìn)行計(jì)算后發(fā)現(xiàn),安慰劑組實(shí)際發(fā)病率約為預(yù)測(cè)發(fā)病率的兩倍以上,達(dá)格列凈組的實(shí)際發(fā)病率接近預(yù)測(cè)發(fā)病率,提示DAPA-CKD的陽(yáng)性結(jié)果很可能受到支持治療不充分的影響。因此,盡管SGLT2i已成為伴或不伴2型糖尿病CKD管理的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但其在IgAN中的額外益處仍有待量化。

4.ERA

內(nèi)皮素1(ET-1)通過(guò)激活內(nèi)皮素A型受體參與IgAN病理生理學(xué)進(jìn)展,包括血管收縮、足細(xì)胞功能障礙、腎小管損傷、炎癥和纖維化。與RAASi類似,ERA在各種腎小球疾病模型中顯示出廣泛的有益作用。Sparsentan是一種新型選擇性內(nèi)皮素A型受體和血管緊張素Ⅱ亞型1受體拮抗劑。PROTECT研究是一項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)雙盲的對(duì)照研究[12],入組了404例最大限度RAASi治療至少12周后仍有持續(xù)性蛋白尿(≥1 g/d)的IgAN患者,1∶1隨機(jī)分配接受Sparsentan或厄貝沙坦治療。治療36周的中期分析結(jié)果顯示Sparsentan組蛋白尿下降率顯著高于厄貝沙坦組(49.8%比5.1%,組間差異為41%),2年期隨訪結(jié)果[13]進(jìn)一步顯示,治療110周后Sparsentan組的蛋白尿下降率持續(xù)高于厄貝沙坦組(42.8%比4.4%),6～110周的eGFR年下降率顯著低于厄貝沙坦組[2.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1比3.8 ml·min-1·(1.73 m2)-1]。兩組不良事件發(fā)生率相似。Sparsentan在降低蛋白尿和保護(hù)腎功能方面的顯著優(yōu)勢(shì)已促使其加速獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)其上市用于降低有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(尿蛋白與肌酐比值≥1.5 g/g)的IgAN成人患者的蛋白尿。ERA的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥是液體潴留導(dǎo)致的水腫和心力衰竭,聯(lián)用SGLT2i可能有助于減輕液體潴留,正在進(jìn)行的PROTECT子研究和SPARTACUS研究[14]擬評(píng)估Sparsentan聯(lián)合SGLT2i治療成人IgAN患者的安全性和有效性,預(yù)計(jì)將在2024年得出結(jié)果。

二、IgAN的免疫抑制治療

目前對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的“四重打擊”假說(shuō)是基于黏膜免疫反應(yīng)失調(diào)引發(fā)的自身免疫反應(yīng)[15]?！暗谝淮未驌簟?生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致微生物功能的變化,免疫失衡使宿主易受腸道感染?！暗诙未驌簟?腸道感染引發(fā)B淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱B細(xì)胞)類別轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致糖基化異常的IgA1(Gd-IgA1)過(guò)度產(chǎn)生。“第三次打擊”:Gd-IgA1作為抗原與自身抗體結(jié)合,免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)。“第四次打擊”:補(bǔ)體系統(tǒng)等一系列下游通路被激活,導(dǎo)致炎癥及腎小球損傷。對(duì)于優(yōu)化支持性治療后仍有顯著蛋白尿的高危IgAN患者,針對(duì)自身免疫反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)作用的免疫抑制藥物是抑制疾病進(jìn)展的重要手段。

1.系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素

過(guò)去的三十年里進(jìn)行了相當(dāng)多的臨床試驗(yàn)探討糖皮質(zhì)激素治療IgAN的安全性和有效性,2020年一項(xiàng)Cochrane綜述通過(guò)回顧58項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[16],發(fā)現(xiàn)在蛋白尿>1 g/d的患者中,糖皮質(zhì)激素在減少尿蛋白排泄、誘導(dǎo)完全緩解、降低CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)方面均優(yōu)于安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)支持性治療。然而該系統(tǒng)回顧中納入的許多歷史研究因沒(méi)有優(yōu)化支持性護(hù)理和進(jìn)行RAAS阻斷而受到批判。近年來(lái)開(kāi)展的兩項(xiàng)大型臨床研究——STOP-IgAN試驗(yàn)[17]和TESTING試驗(yàn)[18]正是為了解決這些歷史研究的缺陷,均招募了采用最大化支持治療后仍有顯著蛋白尿的患者。STOP-IgAN研究在蛋白尿>0.75 g/d的IgAN患者中觀察到,糖皮質(zhì)激素組的臨床完全緩解率[尿蛋白與肌酐比值<0.2 g/g且eGFR下降5 ml·min-1·(1.73 m2)-1以內(nèi)]高于支持治療組(17%比5%,OR值為4.82),但在3年eGFR下降超過(guò)15 ml·min-1·(1.73 m2)-1和年平均eGFR下降率方面均未見(jiàn)差異,并且免疫抑制組的不良事件發(fā)生率顯著高于支持治療組。STOP-IgAN研究揭示糖皮質(zhì)激素對(duì)于長(zhǎng)期腎功能保護(hù)沒(méi)有優(yōu)勢(shì),但具有顯著危害,被認(rèn)為是一項(xiàng)陰性結(jié)果試驗(yàn)。隨后的TESTING研究在初步報(bào)告[19]中同樣顯示了糖皮質(zhì)激素顯著的不良反應(yīng),尤其是致死和重癥感染,均超過(guò)了早期觀察到的減少蛋白尿和保護(hù)腎功能優(yōu)勢(shì)。盡管TESTING研究在減少激素劑量、預(yù)防性使用抗生素和擴(kuò)大樣本量后證明了適度減少激素劑量和療程(甲基強(qiáng)的松龍0.4 mg·kg-1·d-1天,在至少6個(gè)月內(nèi)緩慢減少)對(duì)保護(hù)腎功能的有效性,但不良事件仍然顯著。此外,對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪表明,復(fù)發(fā)率和恢復(fù)進(jìn)展率很高。因此,雖然糖皮質(zhì)激素在高危IgAN人群中可能具有短期益處,但必須仔細(xì)考慮其不良反應(yīng),用藥前需進(jìn)行充分的感染篩查、接種疫苗及限制激素的劑量和療程,以確保療效和安全性。

2.靶向釋放布地奈德

Nefecon是一種針對(duì)IgAN“第一次打擊”機(jī)制的新型糖皮質(zhì)激素療法,其通過(guò)特殊工藝制作的遲釋膠囊將布地奈德精準(zhǔn)輸送至回腸末端的派爾集合淋巴結(jié)(Peyer’sPatch)區(qū)域釋放,將產(chǎn)生豐富Gd-IgA1的腸黏膜暴露于高水平的皮質(zhì)類固醇。布地奈德在肝臟中經(jīng)歷廣泛的首過(guò)代謝,顯著減少了糖皮質(zhì)激素的全身暴露。Nefecon的Ⅱ期試驗(yàn)NEFIGAN[20-21]和Ⅲ期試驗(yàn)NeflgArd[22-23]均證實(shí)對(duì)于優(yōu)化RAASi治療后蛋白尿仍≥1 g/d的患者,9個(gè)月Nefecon治療在減少蛋白尿、減緩eGFR丟失方面均顯著優(yōu)于安慰劑,且eGFR和蛋白尿的受益可持續(xù)至兩年時(shí)間,蛋白尿≥1.5 g/d的患者獲益更加顯著。我國(guó)亞組數(shù)據(jù)顯示中國(guó)IgAN患者病情進(jìn)展快于全球人群,而接受Nefecon治療的中國(guó)人群在減緩eGFR下降、減少蛋白尿和改善鏡下血尿方面的療效數(shù)據(jù)優(yōu)于全球人群。Nefecon組在12個(gè)月后開(kāi)始出現(xiàn)蛋白尿增加,提示靶向釋放布地奈德的有利作用會(huì)隨時(shí)間推移而減弱,與口服糖皮質(zhì)激素類似。Nefecon的不良反應(yīng)與系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素類似,但程度較輕。Nefecon已在美國(guó)和歐盟加速獲得批準(zhǔn)用于有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、尿蛋白與肌酐比值≥1.5 g/g的原發(fā)性IgAN成人患者,近期也獲得了我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。但靶向釋放布地奈德這種新型且更昂貴的藥物配方與傳統(tǒng)布地奈德相比是否具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)或療效還有待進(jìn)一步研究證明。

3.霉酚酸酯(MMF)

MMF作為一種主要抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的免疫抑制劑,在不同人群中發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果不一,主要在我國(guó)人群中顯示出臨床獲益。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)MAIN研究[24]納入了170例RAASi優(yōu)化支持性治療后蛋白尿仍>0.75 g/d的中國(guó)患者,結(jié)果顯示MMF口服1.5 g/d持續(xù)1年、序貫0.75～1.00 g/d維持6個(gè)月的治療方案可降低77%的CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[25]顯示在174例IgAN患者中,6個(gè)月的MMF聯(lián)合低劑量皮質(zhì)類固醇治療并不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量皮質(zhì)類固醇,且類固醇相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。但在歐洲和北美地區(qū)進(jìn)行的MMF治療IgAN的研究卻未能顯示出類似顯著效果,提示種族或地理因素可能通過(guò)遺傳或環(huán)境影響療效?？紤]到不同種族群體的混合結(jié)果,KDIGO指南只建議我國(guó)人群使用MMF從而減少或替代糖皮質(zhì)激素治療高危IgAN。

4.羥氯喹(HCQ)

HCQ是一種抗瘧藥物,具有多效性免疫調(diào)節(jié)作用,包括抑制炎癥細(xì)胞的活化、抑制自身抗原呈遞、抑制Toll樣受體和細(xì)胞因子或趨化因子的產(chǎn)生,廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。一項(xiàng)小型短期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[26]納入了60例RAASi優(yōu)化支持性治療后蛋白尿仍為0.75～3.50 g/d的中國(guó)患者,HCQ治療6個(gè)月后蛋白尿減少了48%,而使用安慰劑增加了10%,來(lái)自同一中心的更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中(NCT02765594),有望為HCQ治療中國(guó)IgAN患者提供更有力的證據(jù)。由于在非中國(guó)人群中尚無(wú)評(píng)估HCQ的相關(guān)研究,KDIGO指南建議HCQ可考慮用于優(yōu)化支持治療后仍有高危進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的中國(guó)IgAN患者。

5.其他免疫抑制劑

環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制、咪唑立賓和來(lái)氟米特等其他免疫抑制劑也在IgAN中進(jìn)行了一些研究,但療效和安全性未得到充分驗(yàn)證。環(huán)磷酰胺只適用于新月體性腎小球病變和表現(xiàn)為快速進(jìn)展性腎小球腎炎(RPGN)的成人和兒童IgAN患者[27-28]。早期關(guān)于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療IgAN的研究未證實(shí)療效或安全性,一項(xiàng)包含472例患者的10項(xiàng)相關(guān)研究的Meta分析顯示,與未使用皮質(zhì)類固醇患者相比,他克莫司聯(lián)合皮質(zhì)類固醇可顯著降低蛋白尿水平且不增加不良事件發(fā)生率[29],其在IgAN中的長(zhǎng)期療效和安全性還有待更嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的研究驗(yàn)證。

三、靶向生物制劑用于IgAN的治療前景

除了非免疫抑制治療和免疫抑制治療,針對(duì)IgAN的“四重打擊”假說(shuō)的不同通路誕生了許多靶向生物制劑,與皮質(zhì)類固醇及其他傳統(tǒng)免疫抑制劑相比較,這些靶向新藥可能對(duì)于抑制IgAN的發(fā)生發(fā)展更具有針對(duì)性,不良反應(yīng)更少。根據(jù)作用機(jī)制的不同,新型靶向藥物可分為調(diào)節(jié)B細(xì)胞和抑制補(bǔ)體系統(tǒng)兩大類。調(diào)節(jié)B細(xì)胞的藥物包括靶向CD20的利妥昔單抗、奧妥珠單抗,靶向CD22的依帕珠單抗、奧加依妥珠單抗,靶向B細(xì)胞活化因子(BAFF)的貝力尤單抗、他貝蘆單抗,靶向增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)的Sibeprenilimab、Zigakibart和靶向BAFF/APRIL的泰他西普、阿塞西普等。其中Sibeprenilimab[30]、泰他西普[31]和阿塞西普[32]近期均宣布了Ⅱ期臨床試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果,提示可減輕IgAN蛋白尿、穩(wěn)定腎功能。補(bǔ)體抑制劑主要包括靶向補(bǔ)體替代途徑的Iptacopan、Pegcetacoplan和靶向補(bǔ)體凝集素途徑的narsoplimab等,部分藥物在小型臨床試驗(yàn)中顯示出一定療效,仍待Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。基于發(fā)病機(jī)制研發(fā)的靶向生物制劑展現(xiàn)出了極大的研究和應(yīng)用前景,我們期待更多大規(guī)模、長(zhǎng)程隨訪的臨床研究為IgAN的精準(zhǔn)治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù),推動(dòng)IgAN的治療進(jìn)入新時(shí)代。

四、總結(jié)

IgAN治療的主要挑戰(zhàn)是評(píng)估疾病活動(dòng)程度和先前存在的慢性損傷程度,并預(yù)測(cè)持續(xù)炎癥或CKD進(jìn)展導(dǎo)致腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。所有患者都應(yīng)接受生活方式改變和最大限度RAAS阻斷治療。SGLT2i和內(nèi)皮素A型受體拮抗劑作為新型非免疫抑制治療用藥具有非常良好的應(yīng)用前景。在優(yōu)化支持治療的基礎(chǔ)上,高危IgAN還需要免疫調(diào)節(jié)和抗炎療法來(lái)抑制致病性IgA的產(chǎn)生和控制腎小球炎癥。為了避免全身糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),改良免疫抑制治療方案和新型靶向藥物正得到越來(lái)越多的關(guān)注,尤其是靶向釋放的布地奈德有望成為一種安全、有效的治療手段。為控制疾病活動(dòng)和預(yù)防CKD進(jìn)展,多靶點(diǎn)聯(lián)合的綜合治療可能是未來(lái)IgAN治療的趨勢(shì)。