基于數(shù)據(jù)挖掘探索徐志瑛治療特發(fā)性肺間質纖維化遷延緩解期用藥規(guī)律

肖 穎 徐志瑛 何煜舟 王新華 蘇建明

特發(fā)性肺間質纖維化（IPF）是一種病因不明的慢性纖維化性間質性肺病，表現(xiàn)為呼吸困難和肺功能進行性惡化，容易發(fā)生氣胸和縱隔氣腫，預后較差，確診后未經(jīng)治療的中位生存期僅為3～5 年[1]。隨著病程進行性的不可逆發(fā)展，必要時需考慮肺移植[2]。徐志瑛教授年均診治IPF 病例約100 例，對于IPF的診治獨具特色，將患者分為急性發(fā)作期和遷延緩解期進行個體化論治，改善了患者癥狀及生活質量、客觀上延長了患者生命。本研究收集、整理其治療IPF 遷延緩解期處方，探討用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取浙江省中醫(yī)院2019 年9 月至2020 年12 月就診于徐志瑛教授門診的IPF患者42 例，收集中藥處方49 首。

1.2 納入標準 （1） 符合2018 年ATS/ERS/JRS/ALAT 聯(lián)合發(fā)布的IPF 診斷標準[3]；（2）符合徐志瑛教授對于IPF 分期論治中的遷延緩解期，中醫(yī)辨證為肺脾氣虛、肺腎兩虛[4]。

1.3 排除標準 （1）嚴重心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病等嚴重原發(fā)病或精神病者；（2）合并肺心病、呼吸衰竭的患者；（3）妊娠和哺乳期婦女，及已知對本試驗用藥成分過敏者；（4）依從性差，不能依照要求醫(yī)治或自行中斷醫(yī)治者。

1.4 中藥名稱規(guī)范 根據(jù)2015 版《中國藥典》[5]及新世紀第二版《中藥學》[6]為標準。沒有注明炮制方法的藥材如白芍、白術、麻黃等以生品計入，針對同一藥材有不同名稱表述，在不影響藥物功效主治的情況下，對這些藥物名稱進行統(tǒng)一規(guī)范處理。見表1。

表1 中藥名稱規(guī)范

1.5 數(shù)據(jù)分析 借助“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，錄入49 首遷延緩解期的治療方劑，建立IPF 遷延緩解期的數(shù)據(jù)庫。選擇“頻次統(tǒng)計”，得出藥物使用頻率高低排序；選擇“組方規(guī)律”，得到藥物組合頻次，其中將“支持度”（藥品出現(xiàn)在數(shù)據(jù)庫方劑里的頻次）定為10、20、30、40，“置信度”定為0.8（藥品之間關聯(lián)性≥80%），然后選擇“用藥模式”“規(guī)則分析”和“網(wǎng)絡展示”得出上述藥品組合的配伍規(guī)律，找出核心配伍；選擇“新方分析”，利用熵聚類分析，繼而通過“提取組合”選項，得到新方組方，其中將相關度設置為8，懲罰度設置為2。

2 結 果

2.1 頻次統(tǒng)計 輸入的49 首方劑中，共獲得158 味中藥。其中出現(xiàn)頻次≥20 次的有12 味，位于前5 位的藥物分別有化痰止咳平喘藥、清熱藥以及補虛藥（見圖1）。藥物四氣以寒溫平為主，五味以苦辛甘為主（如圖2），歸經(jīng)集中在肺脾胃肝經(jīng)，見圖3。

圖1 高頻藥物頻數(shù)柱狀圖

圖2 藥物的四氣五味雷達分布圖

圖3 藥物的歸經(jīng)雷達分布圖

2.2 組方規(guī)律 依次列舉了支持度個數(shù)為10、20、30、40 時得到的藥物網(wǎng)絡化展示（見圖4）。由于藥物之間關聯(lián)度較強，設置最低支持度10，最小置信度0.8，對藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，得到治療IPF 遷延緩解期的核心中藥組成為：黨參-浙貝母-半夏-丹參-桔梗-連翹-厚樸，見表2。

表2 IPF 遷延緩解期用藥組合聚類分析結果（支持度個數(shù)10，置信度0.8）

2.3 新方分析 通過熵聚類分析得到IPF 遷延緩解期的聚類結果73 條，提取組合得到潛在組合10 個（見表3）。可配伍成治療IPF 遷延緩解期新方5 個，見表4。

表3 核心組合分析結果

3 討 論

IPF 是呼吸系統(tǒng)的難治病，該病發(fā)病初期常有上呼吸道感染的癥狀，常規(guī)胸部CT 等檢查無特異性，易誤診為支氣管炎，從而失去早期激素治療的機會，待其進入纖維化階段，此時采用糖皮質激素、抗炎等藥物難以奏效，且繼發(fā)感染機會增加。纖維化是終末期器官衰竭及慢性疾病導致死亡的主要原因，最常見的肺纖維化是特發(fā)性肺纖維化，從外圍區(qū)域逐漸向內(nèi)發(fā)展，最終影響整個肺部導致呼吸衰竭而死亡[7]。

圖4 IPF 中藥組合網(wǎng)絡化展示

注：IPF 為特發(fā)性肺間質纖維化

3.1 辨證論治，善調陰陽 徐老師將此病分期論治，認為遷延緩解期以肺脾腎虛損，伴痰熱濕堆積為主要病機[8]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·痿論》指出：“肺者，藏之長也，有所失亡，所求不得，則發(fā)肺鳴，鳴則肺熱葉焦?！薄傍Q”表現(xiàn)為咳嗽，而遷延緩解期久咳，“肺不病不咳，脾不病不久咳，腎不病不咳不喘”，此三臟俱損，肺金克肝木，肝主疏泄功能障礙，病邪乘虛反復侵襲，則內(nèi)外病理產(chǎn)物堆積逐漸發(fā)展為慢性虛損性疾病。藥物四氣頻次前3 位為寒、平、溫，《素問·至真要大論》云：“寒者熱之，熱者寒之”，徐老師在遵循古法的同時，對遷延緩解期辨證施治，少用大寒大熱之藥，善用平和之藥。藥物五味前3 位為苦、甘、辛，《黃帝素問直解》中指出：“腎濡欲堅，堅之即所以補之，故用苦補之?！薄端貑枴づK氣法時論》謂：“脾欲緩，急食甘以緩之”，則苦、甘兩味針對脾腎之本補之，佐以辛散，“能散能行”，即具有發(fā)散、行氣、行血的作用，將痰、瘀、熱等邪排出體外。因此位于前5 位的藥物分別是化痰止咳平喘藥、清熱藥以及補虛藥，補虛藥修復受損臟器，再配合化痰祛濕活血引邪外出，用藥平和調理陰陽，達到治療目的。

3.2 法天象地，用藥靈動 輸入的49 首遷延緩解期方劑中，共獲得158 味中藥。其中出現(xiàn)頻次≥20 次的有12 味，表明徐老師用藥集中，有個人用藥喜好。在處方關聯(lián)規(guī)則中提取出核心配伍：連翹-浙貝母-清半夏-丹參-桔梗-厚樸-黨參。徐老師認為，IPF 遷延緩解期病機特點是正虛為主，瘀血、痰、熱貫穿疾病始終，其治療也應著眼于祛痰豁痰、清熱逐瘀，先祛其邪，緩行補益。連翹，歷代醫(yī)家稱其為“瘡家圣藥”，質輕，能入肺，形似心，宣肺清心利尿。桔梗，辛微溫，排膿瘍瘀血，以通為補而利五臟。半夏產(chǎn)于四川及江浙一帶，夏天正中收成，根成于秋，具有燥金之氣，半夏又名“水玉”，滌痰祛水，祛除至高之水，水生萬物，亦水生痰濕瘀，去水即蕩滌邪之本。丹參，味苦、微寒，自古言丹參一味抵四物，此藥攻補兼施，祛瘀養(yǎng)血活血，血為氣之母，從根本出發(fā)調暢氣機。厚樸，味厚入臟，下氣治久咳。綜上，連翹疏風散結散熱，丹參涼血逐瘀，浙貝、桔梗宣肺化痰，半夏降氣肅痰，升降平衡，而黨參甘平入脾肺，補氣補血生津，諸藥合用，促使陰陽平衡和升降出入自由，協(xié)調身體氣機?，F(xiàn)代藥理學提示連翹有廣譜抗菌作用，對IPF 遷延緩解期反復合并細菌感染治療有效[9]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，丹參中的丹酚酸B 通過抑制炎癥細胞浸潤、肺泡結構破壞和膠原沉積，具有較強的抗炎和抗纖維化作用。此外，丹酚酸B 通過抑制smad 蛋白依賴性信號通路和smad 蛋白非依賴性MAPK 通路，抑制轉化生長因子（TGF）-β 誘導的人胚胎肺成纖維細胞[10]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA 磺酸鈉顯著減輕博萊霉素誘導的肺纖維化和炎癥，降低TGF-β1 的表達，逆轉大鼠肺中血管緊張素轉化酶-2 和血管緊張素-（1-7）的產(chǎn)生[11]。黨參中含有豐富的槲皮素，槲皮素可改善博萊霉素誘導的肺纖維化，表現(xiàn)為羥基脯氨酸、纖維連接蛋白、α-平滑肌肌動蛋白、Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的表達水平變化。在TGF-β處理的人胚胎肺成纖維細胞中也觀察到類似的結果[12]。綜上所述，丹參和黨參均具有較好的抗纖維化作用。

3.3 和于數(shù)術，繼承創(chuàng)新 我們通過系統(tǒng)平臺軟件可得到治療IPF 遷延緩解期新方。此次整理挖掘得到潛在組方5 個，如桃仁-黃芩-茯苓-蘆根，依舊遵循痰瘀熱之標實，又注重了健脾祛濕。現(xiàn)代飲食往往過剩，當肺失治節(jié)，通調水道失利，加之飲食環(huán)境的變化，則痰濕內(nèi)生，困阻脾土，運用蘆根、茯苓健脾化濕，同時顧護陰液，更利于驅散內(nèi)邪。同時丹參-南沙參-麥冬-佛手-陳皮，在行氣活血化瘀的同時更注重養(yǎng)陰清虛熱，遷延緩解期普遍多肺陰虧虛，加之痰瘀濕等內(nèi)生熱，南沙參、麥冬更注重養(yǎng)陰清清熱，沙參-麥冬也是養(yǎng)陰經(jīng)典藥對。根據(jù)五臟生克制衡，滋肺之品兼具養(yǎng)肝，而沙參亦具有養(yǎng)肝氣宣五臟風氣，風為百病之長，疏風理氣，而使病邪緩緩驅散。因此治療此病此期不單著眼于肺臟本身，從五臟論治，遷延緩解期根治尚有困難，更應該做到氣血通順、陰陽平衡，提高生存周期。

4 結 論

徐老師在治療IPF 時分期論治，針對遷延緩解期的治療，善用清熱養(yǎng)陰、祛痰逐瘀、益氣溫腎之法。中醫(yī)傳承輔助平臺將一般統(tǒng)計法、關聯(lián)規(guī)則、復雜系統(tǒng)熵方法等整合，探索用藥規(guī)律、新藥開發(fā)等，更貼合實際臨床數(shù)據(jù)，今后我們將不斷擴大樣本量，挖掘臨床用藥規(guī)律，創(chuàng)新和傳承中醫(yī)藥事業(yè)。