內(nèi)鏡下不同直徑球囊擴(kuò)張治療膽總管結(jié)石的療效及安全性研究

方宇韜 陳凍伢 施琳琳 沈紅璋 張?bào)泺P

膽總管結(jié)石是膽道系統(tǒng)常見疾病，我國(guó)患病率為1.7%～9.0%[1]。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（encoscopic retrograde cholangio -pancreatography，ERCP）目前已成為膽總管結(jié)石首選治療方法?；贓RCP 的乳頭括約肌切開術(shù)（endoscopicsphincterotomy，EST）、乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)（endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD）均廣泛應(yīng)用于膽總管結(jié)石的治療。臨床上EPBD 采用的球囊直徑多介于8～18 mm之間，其中以10、12 及15 mm 這3 種尺寸使用頻率最高，實(shí)際操作時(shí)，球囊直徑一般會(huì)根據(jù)膽總管寬度、結(jié)石大小選擇，目前并無(wú)明確的選擇標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在分析不同直徑柱狀球囊用于十二指腸乳頭擴(kuò)張治療膽總管結(jié)石的療效和安全性，探求膽總管結(jié)石的最佳治療方案。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集杭州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科2016 年1 月至2020 年12 月行EPBD 治療膽總管結(jié)石患者684 例。按手術(shù)方式，根據(jù)球囊大小，分為＜10 mm 組55 例，10 mm 組245 例，12 mm 組279 例和≥15 mm 組105 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，批準(zhǔn)號(hào)：（2022）研審第（101）號(hào)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者通過(guò)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)[超聲、CT、磁共振胰膽管成像（MRCP）或超聲內(nèi)鏡]確診膽總管結(jié)石[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能障礙（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5 或血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L），術(shù)前使用抗凝劑或抗血小板藥物；（2）既往ERCP 史或其他手術(shù)禁忌者。

2 方 法

2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前化驗(yàn)血常規(guī)、生化及凝血功能等，影像學(xué)（超聲、CT、MRCP 或超聲內(nèi)鏡）明確膽總管結(jié)石診斷。術(shù)前禁食禁飲8～12 h，吲哚美辛栓500 mg 塞肛預(yù)防術(shù)后胰腺炎。術(shù)前10～15 min 麻醉醫(yī)師進(jìn)行常規(guī)用藥：咪達(dá)唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H0031037，規(guī)格：2 mL：2 mg）2 mg、鹽酸屈他為林注射液（杭州賽諾菲制藥有限公司，批號(hào)J20130017，規(guī)格：2 mL：40 mg）40 mg 及鹽酸納布啡注射液（宜昌人福藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20130127，規(guī)格：2 mL：20 mg）10 mg 靜脈注射。

2.2 操作設(shè)備 采用Olympus 公司TJF260 系列電子胃十二指腸鏡、ERBEICC200 型高頻電裝置、弓形切開刀、Boston 乳頭擴(kuò)張球囊、球囊導(dǎo)管、Olympus 或Cook 取石網(wǎng)籃、CooK 或Boston 導(dǎo)絲、造影導(dǎo)管，Cook 機(jī)械碎石器、南京微創(chuàng)鼻膽引流管。

2.3 操作方法 常規(guī)ERCP：使用電子十二指腸鏡（JF260，Olympus），導(dǎo)絲選擇性膽管插管造影，判定膽總管情況及結(jié)石情況。插入導(dǎo)絲，根據(jù)結(jié)石及膽總管下段直徑選擇適宜直徑的球囊，沿導(dǎo)絲將柱狀球囊置入膽總管，緩慢加壓擴(kuò)張球囊達(dá)到預(yù)期的擴(kuò)張直徑，充分?jǐn)U張后采取石網(wǎng)籃或球囊取石（結(jié)石取出困難時(shí)，采用機(jī)械碎石），結(jié)石單次不能完全取盡或生命體征不平穩(wěn)時(shí)，擇期再次取石。

2.4 術(shù)后常規(guī)處理 術(shù)后禁食12 h，心電監(jiān)護(hù)，予以抑酸抑酶及補(bǔ)液等藥物治療。術(shù)后第2 天檢測(cè)血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、血生化、尿淀粉酶等指標(biāo)。

2.5 觀察指標(biāo) （1）記錄基線資料（年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病、術(shù)前相關(guān)血化驗(yàn)指標(biāo)）；（2）術(shù)中取石情況（EST 情況、取石成功率、一次凈石率、機(jī)械碎石率、手術(shù)時(shí)間）；（3）術(shù)后并發(fā)癥：①出血（包括術(shù)中出血和術(shù)后出血）：出現(xiàn)嘔血、黑便等癥狀，伴有血紅蛋白下降，內(nèi)鏡下明確出血，需藥物和內(nèi)鏡治療干預(yù)止血；②術(shù)后胰腺炎：術(shù)后24 h 出現(xiàn)腹痛，血淀粉酶升高3 倍以上，或影像學(xué)提示胰腺炎改變；③穿孔：術(shù)后出現(xiàn)腹痛，查體見壓痛反跳痛、肌緊張、板狀腹等，影像學(xué)明確穿孔；④死亡。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料中，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）［M（P25，P75）］表示，組間資料比較采用t 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 四組膽總管結(jié)石患者一般資料比較 四組患者年齡、性別及結(jié)石情況比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合并基礎(chǔ)疾病、術(shù)前血化驗(yàn)指標(biāo)等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1～2。

表1 四組膽總管結(jié)石患者術(shù)前臨床資料比較

表2 四組膽總管結(jié)石患者術(shù)中情況比較

3.2 四組膽總管結(jié)石患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較 共有77 例患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，四組間并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。總共出現(xiàn)術(shù)中出血51 例，術(shù)后出血3 例。各組術(shù)中出血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）。各組術(shù)后尿淀粉酶水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007），而胰腺炎發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥或術(shù)后穿孔/死亡發(fā)生。見表3。

表3 四組膽總管結(jié)石患者石術(shù)后并發(fā)癥情況比較

3.3 四組膽總管結(jié)石患者取石情況比較 四組取石總體成功率、一次取凈率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但機(jī)械碎石率、手術(shù)時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 四組膽總管結(jié)石患者取石情況比較

4 討 論

ERCP 已廣泛應(yīng)用于膽總管結(jié)石的診療。EST 涉及乳頭括約肌的切開，術(shù)后易出現(xiàn)出血、穿孔以及十二指腸內(nèi)容物反流、細(xì)菌逆行感染等晚期并發(fā)癥[1]。EPBD 可以減少手術(shù)創(chuàng)傷，更好地保護(hù)乳頭括約肌功能，目前該技術(shù)已相對(duì)成熟，且廣泛應(yīng)用于臨床，研究表明，其取石的成功率與EST 相當(dāng)，并且可降低術(shù)后出血的發(fā)生率[3-5]。在球囊大小方面，指南建議球囊直徑不超過(guò)膽管遠(yuǎn)端直徑，雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)于EST、EPBD、內(nèi)鏡下十二指腸乳頭大球囊擴(kuò)張術(shù)（endoscopic papillary large balloon dilation，EPLBD）、EST+EPBD 等術(shù)式做了大量研究，但是關(guān)于EPBD 尤其是EPLBD 球囊尺寸大小的研究較少[6-11]，且球囊擴(kuò)張的直徑標(biāo)準(zhǔn)不一，缺乏大樣本高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，因此，不同直徑球囊的安全性及有效性尚不明確。

EPBD 術(shù)后出血與擴(kuò)張致Oddis 括約肌肌層內(nèi)血管撕裂有關(guān)。目前研究認(rèn)為，凝血功能障礙或術(shù)后使用抗凝劑、術(shù)前膽管炎、EST 初期出血以及操作者操作水平等是ERCP 術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素[12]。尤其是EST，回顧性研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)與切開長(zhǎng)度呈正比[13-14]。但比較球囊直徑與出血相關(guān)性研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)，隨著球囊直徑的增大，出血發(fā)生率下降（P=0.035）。隨著球囊直徑增大，可降低EST 的使用率，避免了因EST 而造成的出血，而且球囊壓迫有止血的作用；另外，術(shù)中球囊直徑根據(jù)結(jié)石及膽管直徑選擇，本研究也對(duì)球囊直徑與膽管直徑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各組球囊直徑與膽管直徑比值介于0.9～1.0，不易損傷乳頭括約肌及血管。因此，不同直徑柱狀球囊用于十二指腸乳頭擴(kuò)張治療膽總管結(jié)石安全性高，較大球囊擴(kuò)張甚至可降低術(shù)后出血的發(fā)生率。

ERCP 術(shù)后胰腺炎發(fā)生機(jī)制并未完全清楚，目前廣泛認(rèn)為與術(shù)中插管導(dǎo)致十二指腸乳頭機(jī)械性損傷、乳頭痙攣水腫、胰管梗阻、胰管內(nèi)壓力升高有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，年輕、女性、術(shù)前膽紅素正常、Oddi 括約肌功能障礙以及既往存在胰腺炎和技術(shù)水平上如插管困難、插管時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（＞5 min）、胰管內(nèi)注入造影劑、乳頭括約肌切除術(shù)、乳頭球囊擴(kuò)張以及操作者培訓(xùn)不當(dāng)、缺乏經(jīng)驗(yàn)等亦是危險(xiǎn)因素。EPBD 術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率高于EST，可能與擴(kuò)張更易損傷胰管開口周圍組織，胰管內(nèi)壓增大，胰液排泄受阻，激發(fā)胰腺自身消化有關(guān)[15]。關(guān)于球囊直徑對(duì)術(shù)后胰腺炎的影響，目前研究表明，球囊直徑與術(shù)后胰腺炎無(wú)關(guān)[16-17]。本研究中，雖然大球囊擴(kuò)張組顯著降低了術(shù)后尿淀粉酶水平，但未降低胰腺炎發(fā)生率，這與國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究結(jié)果一致，球囊直徑大小并不會(huì)影響胰腺炎的發(fā)生率，球囊擴(kuò)張導(dǎo)致的胰管直接物理壓迫可能并不是EPBD 術(shù)后胰腺炎的主要病因，而與手術(shù)操作導(dǎo)致乳頭或胰管損傷關(guān)系更為密切。

回顧性研究發(fā)現(xiàn)，不同大小球囊擴(kuò)張治療膽總管結(jié)石，均可達(dá)到良好的取石效果，其取石成功率并無(wú)差異[15-17]。在結(jié)石巨大，取出困難情況下，一般會(huì)采取機(jī)械碎石，較大球囊具有更好的結(jié)石清除效果及更低的機(jī)械碎石率[18]。但是本研究中，各組在取石療效方面，取石成功率及一次取凈率無(wú)明顯差異，但EST 及機(jī)械碎石使用率、手術(shù)時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明單純球囊擴(kuò)張即可達(dá)到有效擴(kuò)張的效果，隨著擴(kuò)張氣囊直徑增加，可減少EST 的使用，而機(jī)械碎石及手術(shù)時(shí)間均增加，則與結(jié)石直徑的增大相關(guān)。本研究為回顧性研究，臨床上選擇球囊大小也是根據(jù)膽管及結(jié)石直徑，一般資料分析中我們可發(fā)現(xiàn)，大球囊擴(kuò)張組膽管直徑及結(jié)石最大直徑均大于小球囊擴(kuò)張組，即大球囊擴(kuò)張組取石難度大，需要更高的機(jī)械碎石使用率及手術(shù)時(shí)間。

綜上所述，本研究比較了不同直徑球囊擴(kuò)張的安全性及有效性，各組取石效果相當(dāng)，球囊擴(kuò)張治療膽總管結(jié)石療效肯定。隨著球囊直徑增大，其EST 使用率降低，出血發(fā)生率也下降。本研究為單中心、回顧性研究，因此還需多中心高質(zhì)量前瞻性研究或者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步明確不同直徑EPBD 治療膽總管結(jié)石的療效。另外，由于隨訪時(shí)間不夠，導(dǎo)致不同直徑球囊擴(kuò)張的遠(yuǎn)期療效、遠(yuǎn)期并發(fā)癥情況尚在跟蹤隨訪中，有待進(jìn)一步分析統(tǒng)計(jì)。