王小琴分期論治糖尿病腎病經(jīng)驗管窺

程 虹 王長江 鄒新蓉 薛 雪 王小琴

1.湖北省中醫(yī)院 湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 湖北省中醫(yī)藥研究院腎病科，湖北武漢 430061；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北武漢 430061

糖尿病是一個嚴重威脅人類健康的全球性問題，2021 年全球糖尿病患者例數(shù)為5.37 億，預(yù)計到2050 年將有超過13.1 億人患有糖尿病[1]。在我國，成人糖尿病人數(shù)達1.41 億，患病率高達11.6%，接受規(guī)范治療的患者僅占32.9%，而能有效控制血糖的患者只有50.1%[2]。由于糖尿病治療的達標率和治療率較低，導(dǎo)致糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）發(fā)生率較高，DN 已成為我國終末期腎病的主要病因，由此帶來的心血管事件和死亡風(fēng)險顯著增加[3-4]。西醫(yī)對于DN 主要以控制血糖及血壓、減少蛋白尿、調(diào)脂等為治療原則，對控制疾病進展作用有限。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥防治DN 的研究報道越來越多，其在延緩DN 進程，降低心血管事件及全因死亡率方面有一定優(yōu)勢[5]。

王小琴教授帶領(lǐng)的團隊前期研究發(fā)現(xiàn)中藥治療DN 能夠有效改善腎功能[6]。王小琴是國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)腎病重點學(xué)科、湖北省中醫(yī)院（湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）腎病科學(xué)科帶頭人，醫(yī)學(xué)博士，二級教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，全國首批優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，第七批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)繼承人指導(dǎo)老師，湖北省第二屆醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才?，F(xiàn)將王小琴教授運用中醫(yī)藥治療老年DN 的學(xué)術(shù)經(jīng)驗加以總結(jié)，以供同行參考。

1 病因病機

2 型糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，而DN 作為2型糖尿病的常見微血管并發(fā)癥，在古代醫(yī)籍中沒有相應(yīng)病名記載，多歸屬于“消渴”“水腫”“尿濁”“腎消”“癃閉”等范疇。“消渴腎病”作為DN 的中醫(yī)病名，由任繼學(xué)教授及南征[7]教授提出，并于2010 年正式收錄到《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[8]，并沿用至今?！兜は姆āは省穼ο蔬M行了詳細闡述，喜飲水而進食不多，為上消屬于肺；飲水多而小便赤黃，為中消屬于胃；下消則尿液渾濁如膏狀，面色黑暗，體重減輕，責(zé)之于腎。然而，目前多數(shù)糖尿病患者起病并無上述表現(xiàn)，發(fā)病多隱匿。因此糖尿病的早期診斷、規(guī)范治療是預(yù)防DN 發(fā)生的關(guān)鍵，一旦進入DN，則預(yù)后欠佳[9-10]。王小琴教授根據(jù)消渴腎病臨床證候特點，參照DN 中西醫(yī)結(jié)合防治專家共識，將消渴腎病分為3 期[11]：早期，患者出現(xiàn)微量白蛋白尿，屬于Mogensen 分期Ⅰ～Ⅲ期，其病機主要為氣陰兩虛；中期，患者出現(xiàn)臨床蛋白尿，屬于Mogensen 分期Ⅳ期，其病機主要以脾腎虧虛，水濕淤血夾雜為主；晚期，患者出現(xiàn)腎功能不全，屬于Mogensen分期Ⅴ期，其病機則以脾腎陽虛，濕濁瘀血互結(jié)為主。

DN 是消渴病日久不愈發(fā)展的結(jié)果，《靈樞·本藏》中強調(diào)了本病發(fā)病基礎(chǔ)除與長期血糖控制不佳外，與素體腎虛密切相關(guān)，在消渴病早期普遍存在腎氣不足之象。DN 以老年人居多，隨著年齡的增長，人體臟腑功能日漸減退。脾為中土，化濕、生血，交通上下；腎為下焦，藏精，固元氣。如《壽世保元》記載：“腎水枯竭，不能運上，作消渴。”消渴日久，熱傷氣陰，久病入絡(luò)，氣虛血瘀，腎體受損。因此王小琴教授認為消渴病腎病早期脾腎虧虛，以氣陰虧虛為多見，陰虛血少，脈道澀滯，故常合并血瘀、氣滯等標實之癥。

隨著疾病的發(fā)展，DN 患者的體質(zhì)由偏實到偏虛進展，表現(xiàn)為虛實夾雜，陰虛日久及陽，陽虛則無力推動氣血之運行，且陽虛溫煦不足，因此以脾、腎虛為主的同時，常夾以痰、濕、瘀。尤其老年人，體質(zhì)素以脾腎虧虛為主，脾腎虛弱，傳送無力，水火之臟漸虧，木失調(diào)達，氣滯濕阻，濕蘊成痰，瘀血內(nèi)生，以致變證。故消渴腎病中期，王小琴教授認為是以脾腎氣虛為主，濕、瘀夾互結(jié)之虛實夾雜之象。

DN 與“下消”頗為相似。病情持續(xù)進展，消渴腎病晚期，腎元虛衰，內(nèi)生濁毒，從而加重腎元之衰敗，導(dǎo)致五臟氣血陰陽俱損，濁毒內(nèi)蘊，痰飲、水濕、瘀血夾雜阻絡(luò)，變證叢生，甚則三焦壅塞，氣機逆亂，而成關(guān)格等危象。

2 治則治法

2.1 消渴腎病早期

由于消渴腎病早期多以氣陰兩虛為主，治療上王小琴教授以益氣養(yǎng)陰為主，活血化瘀為輔。方用參芪地黃湯加減，此方乃參、芪加六味地黃丸而成[12]。根據(jù)患者病情的不同，氣虛、陽虛用人參、黨參益氣溫陽，陰虛可用西洋參、太子參養(yǎng)氣護陰。以參、芪甘溫補脾腎之氣為君，《本草新編》提到，黃芪的味甘、氣微溫，能補充人體氣血，升降調(diào)節(jié)，有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，被視為一種重要的補氣藥物，人參與黃芪之間有相輔相成的作用，一起使用有利于滋養(yǎng)營衛(wèi)而堅固腠理，還能夠健壯脾胃，消除痰食。生地、山藥、山茱萸、性涼滋腎健脾為臣，此為“三補”，補而滋陰無溫燥之虞。佐以丹皮、澤瀉、茯苓利水滲濕，此為“三泄”，利水而無傷陰之弊?，F(xiàn)代研究證實參芪地黃湯具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫等多種作用，在治療慢性腎?。╟hronic kidney-disease CKD）方面具有較好效果，其具有抗炎、有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等作用，可明顯改善DN 的癥候表現(xiàn)[13]。

2.2 消渴腎病中期

消渴腎病中期多由于脾、腎不足，脾氣、腎精日益消減，互致匱乏，日久痰、瘀、濕阻絡(luò)，易變他證?！度驑O一病證方論》指出：“消渴，皆由精血走耗，津液枯乏，引飲既多，小便必利，寢衰微，肌肉脫剝，指脈不榮，精髓內(nèi)竭，推其所因，涉內(nèi)外與不內(nèi)外?！痹谥委熒贤跣∏俳淌谡J為應(yīng)著眼于健脾益腎為主，祛濕、化瘀為輔，以阻變證。如從糖尿病到DN 的進展，與消渴-水腫-虛勞-關(guān)格的發(fā)展頗有相似之處，也是隨著病程的進展呈現(xiàn)出陰虛-陽虛-陰陽俱虛的過程[14]。

若此期患者無水腫，治以益腎健脾化濕，用補中益氣湯加減[15]。方中黃芪為君藥，其甘溫特性能入脾肺經(jīng)，發(fā)揮補中益氣的功效。人參、炙甘草和白術(shù)作為臣藥，共助黃芪更好地發(fā)揮補氣健脾的效果。當(dāng)歸作為佐藥調(diào)和氣血，其能夠養(yǎng)血和營，與人參、黃芪配合使用，達到補氣養(yǎng)血的效果。同時，白術(shù)的燥性可以與當(dāng)歸的潤性相互補充，使脾胃功能得到調(diào)和。陳皮作為佐藥，能夠理氣和胃，協(xié)助其他藥物發(fā)揮補而不滯的效果。少量升麻和柴胡作為佐使藥，能夠升陽舉陷，疏通少陽之氣，使中焦氣機升降平衡。最后，炙甘草作為使藥，能夠調(diào)和諸藥，使整個方劑的功效更加協(xié)調(diào)。若患者大量蛋白尿、水腫，甚至腎功能受損，王小琴教授多選用實脾飲進行化裁，該方源自《重訂嚴氏濟生方》，主要具有溫陽健脾、行氣利水的功效，可以用于治療因脾陽不足、水濕內(nèi)停引起的腹瀉便溏、尿少浮腫等癥狀[16]。此方以茯苓、大腹皮為君，利水消腫。白術(shù)、茯苓、甘草為臣，調(diào)脾虛，制附片、干姜、草果以制脾寒，木香、厚樸行氣利水，木瓜酸溫行水利濕。氣虛則水停，氣滯則水滯，王小琴教授鑒于此方補氣之力不足，行水之力較盛，有傷正之弊，常在此方中重用黃芪、黨參補氣，以遵“氣行則水行”之意。正如《刪補名醫(yī)方論》提到，實脾飲具有強大的導(dǎo)水利氣作用，尤其是對于那些陰水寒勝而氣不虛的患者來說，更是最佳選擇。

年老體衰、脾虛日久，陰濕之邪最為難解，阻遏氣機，清濁反作，“血不利則為水，水不利則為血”，濕、瘀相互羈絆，非活血、祛濕之品難當(dāng)其任[17]。王小琴教授認為須加當(dāng)歸、川芎、丹參、益母草活血祛瘀之屬，以防病漸入絡(luò)。配以蒼術(shù)、白術(shù)性溫健脾燥濕，蒼術(shù)具有發(fā)汗、健脾的作用，而白術(shù)則具有補中益氣、除濕的作用，白術(shù)在除濕方面的功效更強。正如《本草通玄》記載，卑監(jiān)之土指脾胃虛弱、濕氣較重，更適合使用白術(shù)來培補脾胃、除濕。而敦阜之土是脾胃功能正?；蛏杂袧駳獾那闆r，這時使用蒼術(shù)來平調(diào)脾胃更為合適，兩者常相須為用。

2.3 消渴腎病晚期

隨著病情進展到晚期，正氣已虛，濁毒內(nèi)生，瘀水互結(jié)，如油入面，膠結(jié)難化，預(yù)后多不佳。此期益腎健脾，化濕泄?jié)帷Ｍ跣∏俳淌诔Ｓ煤笔≈嗅t(yī)院腎病科協(xié)定方CKD1 號方聯(lián)合腎元顆粒。CKD1 號方由黃芪、黨參、炒白術(shù)、茯苓、熟地、炒白芍、當(dāng)歸、川芎、積雪草、砂仁和炙甘草組成。此方以黃芪、黨參為君，以達補氣健脾之效。白芍、白術(shù)、茯苓健脾祛濕，為臣藥；熟地、當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血，積雪草有利濕消腫之功，共為佐藥?！睹t(yī)別錄》記載“積雪草，無毒，生荊州”，是楚地常用藥材?，F(xiàn)代研究證實DN 由于高糖刺激，導(dǎo)致活性氧的過度產(chǎn)生，氧化和炎癥互相影響從而導(dǎo)致不良結(jié)局[18]。積雪草具有保護足細胞、抗腎纖維化、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)的作用[19]。砂仁行氣利濕，炙甘草調(diào)和諸藥為使。腎元顆粒乃王小琴教授所創(chuàng)的院內(nèi)制劑，該方以黃芪為君，益氣健脾生血；以淫羊藿為臣，取其溫腎化氣；以酒大黃為佐使，活血祛瘀，蕩滌濁毒之力。其能夠通過調(diào)節(jié)Klotho 基因的表達來產(chǎn)生其治療效果，最終改善DN 動物模型和CKD 患者的腎功能和鈣磷代謝[6，20-21]。

3 驗案舉隅

患者，男，61 歲，因“口干多飲10 年余，間斷雙下肢水腫半年”，于2023 年4 月12 日至湖北省中醫(yī)院腎病科門診就診?；颊?0 年余前因口干多飲診斷為“2 型糖尿病”，有高血壓病史5 年余，長期予以控制血糖、血壓，調(diào)脂等對癥治療。近半年來，患者出現(xiàn)雙下肢水腫，未行特殊診治。近1 周，自覺水腫加重，尿中泡沫明顯增多?？滔掳Y：雙下肢水腫，尿中泡沫，活動后感乏力，時有惡心，口苦，睡眠不佳，夜尿1 次，大便可，舌紅，苔黃膩，脈弦細。查尿液示尿蛋白（3+），尿隱血（-）；尿蛋白定量：2.9 g/24 h；血生化檢測示白蛋白30 g/L，血肌酐377 μmol/L。西醫(yī)診斷：DNⅤ期，中醫(yī)診斷：消渴腎病晚期，證屬脾腎虧虛，痰濕血瘀。治法：健脾補腎、活血祛瘀、清熱化痰。處方：黨參15 g、炒白芍15 g、炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、黃芪30 g、當(dāng)歸15 g、川芎10 g、積雪草30 g、黃連6 g、姜半夏10 g、竹茹10 g、炒枳實10 g、陳皮10 g、甘草10 g、酒黃芩10 g、遠志10 g，兩日1 劑，飯后溫服，連續(xù)15 劑。2023 年5 月10 日二診：患者惡心、口苦明顯改善，時有口干，足部怕冷，飲食睡眠改善，夜尿1 次，大便可。舌紅，苔薄黃，脈細軟。復(fù)查尿液示尿蛋白（2+），尿隱血（-）。處方：黃芪30 g、太子參15 g、生地黃15 g、山藥20 g、酒萸肉15 g、茯苓15 g、澤瀉10 g、丹皮10 g、巴戟天20 g、杜仲15 g、薤白15 g、紅花10 g、赤芍15 g、當(dāng)歸15 g、川芎10 g、菟絲子20 g、車前子15 g、柴胡10 g、黃芩10 g、積雪草30 g。上方15 劑，水煎服，兩日1 劑，飯后溫服。2023 年6 月7 日三診：患者諸癥明顯改善，偶有腰痛，夜間多夢，大便干，余未訴特殊。舌紅，苔薄黃，脈軟。復(fù)查尿液分析示尿蛋白（2+），尿隱血（-），腎功能：血肌酐285 μmol/L。上方去丹皮、茯苓、澤瀉，加寄生15 g、酸棗仁15 g、知母10 g，中藥15 付。2023 年7 月5 日四診：一般情況可，繼服15 劑。

按語：患者消渴病10 年余，長期血糖控制不佳，逐漸出現(xiàn)蛋白尿和腎功能減退，屬于中醫(yī)消渴腎病范疇。王小琴教授在治療過程中，積極控制血糖血壓，降蛋白尿，抗血小板聚集等原發(fā)病，同時參西衷中?；颊邔儆谙誓I病晚期，初診時乏力，時有惡心，舌苔黃膩，是脾腎虧虛，濁毒瘀血，膽郁痰熱證，王小琴教授在湖北省中醫(yī)院腎病科慢性腎衰協(xié)定方基礎(chǔ)上聯(lián)合黃連溫膽湯加減。方中黃芪、黨參補氣健脾為君藥；陳皮、白術(shù)、茯苓、枳實健脾行氣祛濕，助君藥以健生痰之源故為臣藥；黃連清熱燥濕，半夏、竹茹降逆合胃化痰，當(dāng)歸、川芎、白芍養(yǎng)血活血，積雪草有利濕消腫泄?jié)嶂Γ矠樽羲?。炙甘草調(diào)和諸藥為使。王小琴教授在治療DN 時，非常注重使用黃芪。黃芪是一種具有多種功效的中藥材，其味甘，歸脾、肺經(jīng)，具有補氣升陽和生津養(yǎng)血之功效。《名醫(yī)別錄》記載黃芪：“補丈夫虛損，五勞羸瘦。”其以補氣見長，補氣以健脾，脾氣充足則水谷精微可以正常轉(zhuǎn)輸，脾氣統(tǒng)攝作用正常發(fā)揮則精微物質(zhì)不至漏于體外，還具有生津止渴之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)黃芪的主要活性成分在抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝等方面發(fā)揮對DN 的干預(yù)作用[22]。

CKD1 號方是湖北省中醫(yī)院腎病科治療慢性腎衰協(xié)定方，治以益腎健脾，化濕泄?jié)?。黃連溫膽湯出自《六因條辨》，其由二陳湯為基礎(chǔ)加減，主治膽胃不和，痰熱內(nèi)擾，對于濕熱中阻諸證療效頗佳，該患者初診時突出癥狀為惡心，納食不佳，舌苔黃膩等中焦?jié)駸嶂?，濕熱?nèi)阻，脾氣不得運，胃氣逆行。黃連溫膽湯在腎病中應(yīng)用廣泛，有研究表明其可降低血肌酐、尿素氮、白細胞介素-17、腫瘤壞死因子-α 等從而改善腎功能，且可以有效降低糖耐量受損患者屬濕熱蘊脾證的血糖、腰臀比、體重指數(shù)，調(diào)節(jié)血脂，改善胰島素抵抗等[23-25]。二診時，患者濕熱已清，藥到則止，此時患者主要表現(xiàn)為氣陰兩虛兼血瘀濕濁為主，王小琴教授認為消渴腎病晚期多氣血陰陽俱虛，瘀水濁毒互結(jié)，故調(diào)整處方為參芪地黃湯益氣養(yǎng)陰，補腎健脾，合桃紅四物活血化瘀，并佐以薤白、菟絲子、巴戟天等溫陽行氣之藥物，是以陰中求陽，陽中求陰，另菟絲子可改善DN Ⅲ期微量蛋白尿漏出情況[26]。三診時，患者水腫等諸癥改善，腰痛加用寄生，睡眠不佳合用酸棗仁湯等對癥處理。四診時，患者一般情況穩(wěn)定，繼續(xù)守方以鞏固療效。王小琴教授認為，消渴腎病患者臨床癥狀多且易變，不同時期，癥狀亦有區(qū)別，處方遣藥時當(dāng)先抓主證，臨證思變。同時王小琴教授認為DN 為慢性疾患，合并多系統(tǒng)并發(fā)癥，口服藥物多，故中藥使用時多囑咐患者兩日一劑，療效上應(yīng)徐徐圖之，同時也減輕患者胃腸道及經(jīng)濟負擔(dān)。

4 結(jié)語

由于DN 患者病程長，并發(fā)癥多，涉及泌尿、循環(huán)、神經(jīng)、消化等眾多系統(tǒng)，治療需要面對如此多的并發(fā)癥一一進行治療，加上其藥物可能存在的副作用和藥物之間的互相影響，直接影響了患者治療的積極性和依從性。尤其老年人群?；加卸喾N疾病，同時服用多種藥物，易健忘，病程長，易出現(xiàn)并發(fā)癥等，導(dǎo)致患者依從性差或者不耐受的情況時有發(fā)生，在一定程度上影響了患者的生活質(zhì)量和生存狀態(tài)。

中醫(yī)藥的整體觀和辨證論治的個體化治療為DN的治療提供了良好的契機，無疑是多學(xué)科管理中的重要一環(huán)。中醫(yī)藥由于其“簡、驗、便、廉”的優(yōu)點，著眼于整體的調(diào)節(jié)的特點及多靶點的治療，中醫(yī)藥在DN 的治療中已顯示出獨特的優(yōu)勢。《醫(yī)方考》指出，消渴的癥狀可以通過三焦的判斷來確定，病情有虛實之分，而且變化多端，治療也各有不同。所以DN，一是要針對本病進行治療，二是要安撫未受邪之地，以防變證。究其根本，以脾、腎虛損為主，濕、瘀夾雜其中，或有氣虛，或有陰虛，或有濕瘀，根據(jù)不同時期的發(fā)病特點，或清熱、或化濕、或祛瘀，各有側(cè)重，既可相熔于一爐，亦可單獨擇機使用，以期為DN 的中醫(yī)藥治療提供一點借鑒。

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