中藥復(fù)方制劑治療血管性癡呆的臨床作用機制*

李偉盟，李彬，于淼，李冰，劉海妮，范耀宗

1 山東中醫(yī)藥大學(xué) 山東濟南 250355

2 山東省青島市中醫(yī)醫(yī)院 山東青島 266033

3 山東省青島市西海岸新區(qū)中心醫(yī)院 山東青島 266555

血管性癡呆（Vascular dementia，VaD）是指缺血性卒中、出血性卒中以及造成記憶、認知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所導(dǎo)致的嚴重認知功能障礙的綜合征。其僅次于阿爾茨海默病，成為第二大常見的癡呆類型[1]。在歐美國家VaD患病率0.9% ～ 1.3%，但在發(fā)展中國家VaD患病率卻高達30%。[2]研究顯示，在我國血管性癡呆的發(fā)病率為2.42 /1000人，多見于60歲及以上的老年人。[3]VaD的持續(xù)性和進展性導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴重下降，給患者家屬造成極大的精神壓力，帶來較大的經(jīng)濟負擔，耗費巨大的時間成本。VaD是一種異質(zhì)性疾病，分子病理學(xué)和機制尚不明確[4]，西藥治療以膽堿酯酶抑制劑和非競爭性NMDA受體拮抗劑為主，目的是改善患者認知障礙，但效果較為局限。近年來中藥復(fù)方制劑廣泛用于臨床，其作用機制值得深入研究。

臨床作用機制

1 改善中樞膽堿系統(tǒng)功能障礙

VaD的發(fā)病機制可能與膽堿系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，投射到海馬的膽堿能神經(jīng)對記憶和學(xué)習(xí)能力至關(guān)重要，海馬區(qū)是腦組織最易受缺血缺氧損害的區(qū)域之一，尤其是海馬CA1區(qū)，缺血缺氧會導(dǎo)致海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的丟失，從而誘發(fā)認知功能障礙。[5]海馬AChE活性和ChAT活性失常，中樞膽堿系統(tǒng)出現(xiàn)障礙，進而損害學(xué)習(xí)、認知功能。裴海鸞等[6]通過實驗顯示開心散可通過修復(fù)膽堿能系統(tǒng)、抑制炎癥因子釋放、清除β-淀粉樣蛋白以及調(diào)控tau蛋白磷酸化水平等多靶點、多通路有效緩解了大鼠的癡呆癥狀。LAN H等[7]觀察到桃紅四物湯通過調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)，增加海馬區(qū)微血管密度，改善大腦血液循環(huán)，延緩神經(jīng)元細胞死亡，緩解神經(jīng)損傷。

2 抑制腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)

慢性腦缺血缺氧、低灌注可誘發(fā)神經(jīng)保護性反應(yīng)，即炎癥反應(yīng)，造成大腦神經(jīng)元損害，最終導(dǎo)致認知功能下降。[8]發(fā)生腦缺血后，局部內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元等被激活，釋放大量炎性因子，包括促炎細胞因子和抗炎細胞因子，當兩種炎性因子釋放發(fā)生失衡時，便可誘導(dǎo)炎癥細胞侵入受損的腦組織，啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細胞受損，從而引起認知障礙[9]。LI Y等[10]發(fā)現(xiàn)補腎醒腦湯能夠減少VaD大鼠腦組織和血清中的IL-1β、TNF-α含量，增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達，并抑制VaD大鼠神經(jīng)炎癥反應(yīng)，以加速血管修復(fù)保護腦功能。Shi H等[11]經(jīng)研究認識到益智通脈湯通過NF-κB通路防止巨噬細胞過早激活NLRP3炎性小體以及抑制中性粒細胞蛋白酶活性，從而減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng)和組織損傷。

3 抑制氧化應(yīng)激，促進氧自由基清除

當腦組織發(fā)生缺血性損傷時，生成大量的活性氧自由基，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生，進而與脂質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生大量的丙二醛（MDA）。同時，在這一反應(yīng)過程中，會對超氧化物歧化酶（SOD） 和GSH-Px等抗氧化物酶的進行大量消耗，造成大腦中自由基清除劑數(shù)量大幅減少，致使自由基大量產(chǎn)生并堆積，腦組織氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，最終引起海馬神經(jīng)元損傷，造成認知功能下降。[12]Lan Z等[13]認為當歸芍藥散（DSS）能減弱D-半乳糖（D-gal）誘導(dǎo)衰老小鼠海馬的氧化應(yīng)激，提高抗氧化防御系統(tǒng)的活性，調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax和caspase-3蛋白的表達來增強小鼠認知功能。Wu W等[14]提出黃連解毒湯通過降低大鼠海馬Aβ和APP水平，增強T-SOD和GSH活性，降低MDA濃度，促進更好的學(xué)習(xí)和記憶能力。Yang K等[15]研究結(jié)果表明補陽還五湯的機制可能與上調(diào)Sirt1蛋白、Bcl-2蛋白，及下調(diào)Bax蛋白、caspase-3蛋白等表達有關(guān)，以保護大鼠海馬神經(jīng)元，抑制細胞凋亡。

4 改善突觸可塑性，減輕自噬降解功能障礙

突觸是一種神經(jīng)信號傳導(dǎo)機制，其可塑性在學(xué)習(xí)、記憶等認知活動中具有重要的作用。[16]自噬可抑制神經(jīng)元凋亡，在腦缺血后發(fā)生神經(jīng)保護作用[17]，腦缺血發(fā)生后腦組織長時間處于低血流灌注狀態(tài)，使細胞自噬和Aβ的代謝異常，自噬降解功能出現(xiàn)障礙，Aβ沉積，導(dǎo)致神經(jīng)突觸損害[18]。海馬區(qū)神經(jīng)元突觸樹突分支減少，以及樹突棘密度減低都是加重VaD認知功能障礙的重要因素。Iwasaki K等[19]表示抑肝散能使VaD大鼠海馬組織中CaMKP-Ⅱ和突觸素的表達明顯增加，從而大鼠學(xué)習(xí)能力改善。趙梓婷等[20]證實滋腎活血方因干預(yù)Pink1/Parkin信號通路，使自噬小體和自噬溶酶體的數(shù)量增加，并增加線粒體自噬相關(guān)蛋白表達，促進大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元再生，提高VaD模型大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。

5 抑制神經(jīng)細胞凋亡

慢性腦灌注不足（CCH）[21]可激活toll樣受體4（tlr4），引起腫瘤壞死因子-α （TNF-α）和白細胞介素-1β （IL-1β）的釋放，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，tlr4隨即激活下游的p38分裂原激活蛋白激酶（p38mrpk），致使神經(jīng)細胞凋亡。[22]Bcl-2蛋白家族在神經(jīng)元凋亡途徑中起關(guān)鍵作用。[23]Wu L等[24]研究顯示益肺宣肺降濁方能減弱Bcl-2蛋白的表達，抑制海馬細胞凋亡，改善腦缺血/再灌注大鼠的記憶障礙。此外，益肺宣肺降濁方還可增強PKA/CREB信號傳導(dǎo)來發(fā)揮作用。Lv B等[25]發(fā)現(xiàn)中藥腦心通膠囊具有抗神經(jīng)細胞凋亡，促進腦血管擴張，改善微循環(huán)，改善腦組織缺氧，進而提高腦缺血后的神經(jīng)功能。Qian Y等[26]發(fā)現(xiàn)升降散可通過下調(diào)P38-MAPK信號通路，減輕膿毒癥時心肌損傷，減少心肌細胞凋亡。其機制與VaD神經(jīng)元凋亡機制大致相同。

6 減少谷氨酸神經(jīng)毒性

腦組織缺血缺氧誘發(fā)的一系列病理性級聯(lián)反應(yīng)，其過程會產(chǎn)生炎癥因子、高濃度半胱氨酸、大量自由基、激活興奮性氨基酸及受體，終致認知功能障礙。[27]興奮性氨基酸是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)，包括Glu、Asp等，學(xué)習(xí)與記憶能力與其密切相關(guān)，主要是NMDA受體調(diào)控其表達。[28]病理性氨基酸釋放的增多刺激了Ca2+過載，氨基酸興奮性毒性的增加引發(fā)神經(jīng)細胞的凋亡，導(dǎo)致突觸可塑性、及學(xué)習(xí)記憶能力的喪失。[29]Tian D等[30]研究證實參知健腦方能抑制谷氨酸引起的PC12細胞凋亡，下調(diào)NMDAR1蛋白和mRNA的表達，從而減少谷氨酸在PC12細胞中的累積，緩解谷氨酸神經(jīng)毒性，減輕神經(jīng)元損傷。

7 改善腸道菌群失調(diào)

當中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時，會造成下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，導(dǎo)致腸道微環(huán)境變化，使腸道通透性提高，進而促進腸道菌群和脂多糖的遷移，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。[31]當腸道菌群失調(diào)時，血腦屏障通透性增加，釋放IL-1β、IL-18，引發(fā)炎癥反應(yīng)，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，造成認知障礙、學(xué)習(xí)和記憶能力下降等癡呆癥狀。[32-33]楊元慶等[34]通過臨床試驗得出定智益聰方結(jié)合調(diào)神益智針法可有效降低腸內(nèi)致病菌，增加益生菌數(shù)量，同時對腸道菌群失調(diào)有改善作用，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，改善患者認知障礙。高成林等[35]研究顯示加味升降散可以通過改善大鼠胃腸功能、調(diào)節(jié)大鼠海馬Bcl-2、Bax和Caspase-3蛋白水平的表達，緩解大鼠認知功能。

8 調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在記憶的形成和維持中起著關(guān)鍵作用，與記憶功能緊密相關(guān)的主要包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等。發(fā)生腦缺血后，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量降低。5-HT受體屬于g蛋白偶聯(lián)超家族，主要表達于海馬和額葉皮層等與認知相關(guān)區(qū)域。5-HT激動劑可以改善學(xué)習(xí)和記憶功能，通過增加大腦中的Glu和GABA含量來增強神經(jīng)電活動。[36]DA對運動控制、記憶和行為沖動有重要的影響，多巴胺能 系統(tǒng)紊亂會加重神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的進展。[37]NE可調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮，影響覺醒、感覺、情緒和高級認知功能，提高NE的興奮性可以改善學(xué)習(xí)和記憶。[38]Cai HB等[39]發(fā)現(xiàn)壯醫(yī)經(jīng)驗方壯精方能提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，增強神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，調(diào)節(jié)兩者水平保持平衡，減輕學(xué)習(xí)記憶能力的退化。

9 減少白質(zhì)病變，促進髓鞘再生

在腦白質(zhì)中，髓鞘是由軸突束所包裹的，新生成的少突膠質(zhì)細胞促進髓鞘的重塑，研究顯示髓鞘化減少會伴隨空間學(xué)習(xí)和記憶障礙。[40]CCH患者常表現(xiàn)為白質(zhì)病變和血管性脫髓鞘，兩者皆是VaD的重要病理特征，從而導(dǎo)致進行性認知功能障礙，損害學(xué)習(xí)能力。[41]另外某些脫髓鞘疾病也會出現(xiàn)精神異常的癥狀。單楠等[42]發(fā)現(xiàn)逍遙散可以通過上調(diào)TREM2表達，促使小膠質(zhì)細胞M2型極化，增強髓鞘碎片吞噬能力及抗炎能力，促進髓鞘再生，改善學(xué)習(xí)記憶障礙。王建婷等[43]提出加減薯蕷丸通過抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，及Cx43蛋白的表達，恢復(fù)Glu代謝正常水平，修復(fù)受損少突膠質(zhì)細胞和髓鞘，提高學(xué)習(xí)記憶能力。

結(jié) 語

VaD病理機制較為復(fù)雜，病因繁多。祖國醫(yī)學(xué)整體觀念，未病先防等理論在指導(dǎo)中藥復(fù)方診治疾病方面凸顯了更大的優(yōu)勢。中藥復(fù)方對改善中樞膽堿系統(tǒng)功能障礙；抑制腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)；抑制氧化應(yīng)激，促進氧自由基清除；改善突觸可塑性，減輕自噬降解功能障礙；抑制神經(jīng)細胞凋亡；減少谷氨酸神經(jīng)毒性；改善腸道菌群失調(diào)；調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)；減少白質(zhì)病變，促進髓鞘再生等機制方面有較多的進展，突出了中醫(yī)藥多靶點、多層次協(xié)同治療的優(yōu)勢。

中藥復(fù)方目前仍存在一些待改進的問題：①文獻中選取樣本大多為小樣本回顧性報道，缺乏大數(shù)據(jù)、隨機對照的前瞻性研究；②VaD病程長，病情進行性加重，患者與家屬是否能配合治療周期長等問題，因此對于VaD的防治的研究也極為重要，中醫(yī)藥“治未病”理論對于早期防治具有明顯的優(yōu)勢，從而減緩VaD的進展，減輕家庭和社會的負擔。

綜上，近年來中藥復(fù)方對治療VaD的研究進展迅速，深入研究中藥復(fù)方的作用靶點及機制，將西醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)結(jié)合，改善患者的癥狀及生活質(zhì)量，為研發(fā)VaD的治療方法開創(chuàng)新的局面，同時推進中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。