從“心合小腸”探討中醫(yī)藥調節(jié)腸道微生態(tài)防治冠心病*

李墨硯，鄭嫻

1 遼寧中醫(yī)藥大學 遼寧沈陽 110000

2 遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 遼寧沈陽 110000

心血管疾病已成為我國各種急慢性疾病致死率之首，其中冠心病的患病率呈連年上升趨勢[1]。有關冠心病的發(fā)生發(fā)展在中西醫(yī)領域均有很多研究。小腸微環(huán)境的改變及其與心血管疾病的關聯(lián)也日益引起了學者的關注[2]，其與中醫(yī)藏象學說中的“心與小腸相表里”的思想也存在著共通之處。在防治心脈痹阻型胸痹病中常使用的活血通絡中藥方劑，除能夠通過抑制血栓生成、抗炎的機理防治冠心病以外，還能夠利用類似益生菌的生物活性方式改善腸道微環(huán)境，從而預防了如冠心病等心血管疾病的進一步發(fā)生。如何通過使用中醫(yī)藥干預腸道菌群的方式以防治冠心病正在成為一個新的熱點話題。

“心與小腸相表里”理論溯源

心與小腸的關系首先在《黃帝內經(jīng)》的《靈樞·經(jīng)脈》篇中就有提及“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈，絡小腸……”“小腸手太陽之脈，起于小指之端……入缺盆，絡心……”兩者在經(jīng)脈循行上互有聯(lián)通。另外，又如《素問·骨空論篇》提到：“督脈者……入絡腦……上貫心……”《靈樞·經(jīng)別篇》：“足陽明之經(jīng)……屬胃……上通于心”故兩者還通過其他如督脈、足陽明胃經(jīng)、足少陰腎經(jīng)以及其他經(jīng)別、別絡溝通聯(lián)系，形成了復雜聯(lián)系的網(wǎng)絡。而且在一項通過針刺心經(jīng)和小腸經(jīng)腧穴干預心臟與下丘腦基因表達譜的比較研究實驗中發(fā)現(xiàn)，心經(jīng)組與小腸組在差異基因表達的數(shù)目上均趨于一致[3]。并且針刺心經(jīng)與小腸經(jīng)腧穴可以改善冠心病患者的心肌供血狀態(tài)，且其治療作用有相對差異性[4]。所以兩者的表里聯(lián)系不能簡單地通過現(xiàn)代解剖角度去分析，作為中醫(yī)基礎藏象理論之一，應將兩者視作一個整體，關注其功能表現(xiàn)而不要過于注重于形態(tài)。

關于心臟，《醫(yī)學入門》中指出：“有血肉之心，形如未開蓮花，居肺下肝上是也?！薄端貑枴れ`蘭秘典論篇》：“心者，君主之官，神明出焉?！惫市氖且浴爸餮}、主神明”為其功，是為“五臟之主”。在《醫(yī)學入門》中對小腸的介紹“小腸上接胃口，受盛其糟粕傳化，下達膀胱，泌別其清濁宣通?！薄端貑枴れ`蘭秘典論篇》：“小腸者，受盛之官，化物出焉?！惫势涫且浴笆苁⒒铩⒚趧e清濁”為其功。

心與小腸兩者的生理功能相輔相成、互相為用、互相影響。由于心主血脈，在心陽溫藹、心血濡養(yǎng)的作用下，小腸的化物機能得以順利運轉，受盛自胃中傳導出來的食糜，由脾氣與小腸共同作用吸收其中精微，余下糟粕。將精微物質借由脾氣上輸心肺，助心化血，再將糟粕向下傳導至大腸。故《醫(yī)經(jīng)精義便讀》說：“……食物在小腸皆化為液……遂上奉心而生血，所以小腸為心之腑，乃心所取材處。”

在病理情況下兩者也相互影響，《諸病源候論》說：“心主于血，與小腸合。若心家有熱，結于小腸，故小便血也?！庇捎趦烧邚碗s的經(jīng)絡聯(lián)系網(wǎng)絡，如果心中有熱，通過經(jīng)脈下移至小腸，導致小腸泌別清濁功能失司，則會發(fā)生為小便短赤、淋瀝澀痛甚至尿血的表現(xiàn)。反過來若小腸實熱，則可巡經(jīng)上行于心，而產(chǎn)生心熱心煩、舌赤糜爛等癥狀?！夺t(yī)宗金鑒》說：“其上發(fā)口靡下瀉即止，口靡即生?！边€有現(xiàn)代學者提出，中醫(yī)學中的小腸可以歸納為現(xiàn)代解剖學的小腸、腎、膀胱的部分功能的結合體[5]。

另外，現(xiàn)代醫(yī)學還有很多有關心與小腸的假說，如“顱腦腸腦（腹腦）說”[6]、腸心反射學說[7]、“心磁場”“腦腸互動學說”[8-9]等很多方面，為中醫(yī)基礎的“心（腦）與小腸相表里”理論提供著現(xiàn)代科學理論依據(jù)。

腸道生態(tài)改變及其代謝產(chǎn)物與冠心病

冠心病的成因，主要是由于高血脂環(huán)境而造成的血管管腔中脂質聚集，血管內膜損傷而產(chǎn)生炎性反應，從而促使了動脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生，進而引起了冠狀動脈某一分支的狹窄或者堵塞，導致了冠狀動脈分支后所對應供血的局部心肌缺血、缺氧或者壞死。故而高血脂、發(fā)生于血管內膜的炎性反應是冠心病發(fā)病的兩個高危因素[10]。

據(jù)有關實驗表明，腸道是人體營養(yǎng)物質消化吸收的一個主要的臟器，其中的微生物群及其代謝產(chǎn)物可以通過一系列復雜的調控網(wǎng)絡影響著人體內環(huán)境。對于冠心病的發(fā)病來說，腸道菌群結構的變化可以直接改變人體對于食物營養(yǎng)物質的吸收狀態(tài)進而影響機體的糖脂代謝。有資料證實，針對各類人群腸道微生態(tài)進行調查，對腸道菌群中厚壁菌門/擬桿菌門的比值，冠心病患者的數(shù)值與健康人群相比明顯升高，腸道菌群平衡機制被打破。該值的變化抑制了對于膽固醇的代謝，從而使得血清膽固醇水平的增加，并因此導致動脈粥樣硬化的風險更加明顯的上升[11，12]。

有學者指出，腸道菌群代謝磷脂類和膽堿類物質所形成的膽堿、氧化三甲胺和甜菜堿等相關物質，也是導致動脈粥樣硬化的主要原因之一。如氧化三甲胺就首先由富含有各類三甲胺基團的如肉類、雞蛋等食品，經(jīng)過腸道菌群的代謝形成三甲胺，然后三甲胺又通過門靜脈循環(huán)系統(tǒng)進入肝臟被黃素丹氧化酶迅速氧化形成氧化三甲胺[13]。而氧化三甲胺升高被證明可以通過加快血管炎癥的發(fā)生以提高動脈粥樣硬化風險[14]、提高血小板反應以促進凝血[15]、干擾脂質代謝以引起血液中膽固醇堆積[12]等原因，成為冠心病發(fā)病的一項重要危險因素。

苯乙酰谷氨酰胺作為腸道菌群的另一個重要代謝產(chǎn)物，同樣與冠心病的產(chǎn)生具有不可分割的關聯(lián)。其是腸道菌群通過將食物中的苯丙氨酸代謝轉化為苯乙酸，再與谷氨酰胺結合生成。有實驗資料表明，苯乙酰谷氨酰胺與腎上腺素能受體發(fā)揮作用，能夠干擾血小板的正常功能，從而增加了血小板細胞的膠原纖維黏附能力，并增加了血漿的鈣離子濃度，從而促使體內血小板的凝聚和血栓的生成，引起血管內皮破壞，促進加速了動脈粥樣硬化的形成發(fā)展[16]。

經(jīng)過對冠心病患者腸道菌群組成進行研究，ST段抬高型心肌梗死患者的血液中，腸道微生物群較普通人更多數(shù)的存在，而且此腸道細菌易位情況與全身炎癥和不良心血管疾病發(fā)生幾率的提高高度相關[17]。另有一項報告顯示，67.6%的冠狀動脈斑塊中檢測發(fā)現(xiàn)了腸道菌群相關DNA的擴增，以鏈球菌屬（41.0%）最為常見。其次是腸桿菌屬（12.2%）、瘦肉梭屬（2.4%）和乳酸桿菌屬（2.4%），這個比例隨著患者年齡的增高，斑塊中鏈球菌DNA的比例逐漸下降，腸桿菌DNA的比例增加[18]。所以從腸道菌群結構方面分析，冠心病患者的腸道菌群失調現(xiàn)象還是比較突出的，而其腸道菌群失調與多種功能性胃腸病的發(fā)生密切相關，有相關調查研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者多數(shù)合并慢性便秘癥狀，且便秘程度與冠脈病變程度有一定相關性[19]。這也展開了對于冠心病患者的腸道菌群研究在除微生物領域之外，癥狀表現(xiàn)方向的另一個新選擇。

中醫(yī)藥調節(jié)腸道菌群干預冠心病

1 中藥單體影響腸道菌群

山楂作為一味傳統(tǒng)的中藥，有著活血化瘀、化濕降脂的功效。含有的山楂黃酮，能夠顯著改善在高膽堿食物喂養(yǎng)下小鼠的血脂異常以及控制動脈粥樣硬化的斑塊生成，同時也能夠通過改變部分腸道菌群的活動，在動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮作用，通過干擾巨噬細胞清道夫受體以及過氧化物酶體增殖物的激活受體中的有關基因和調節(jié)蛋白的表達，來發(fā)揮改善血脂異常的功效[20]。

黃芩、黃連和黃柏均為傳統(tǒng)中藥材中的清熱解毒類藥物，由其萃取出的黃芩苷、黃連素，通過實驗發(fā)現(xiàn)表明可以作用于大鼠使大鼠通過糞便排出大量膽汁酸以起到保護腸道內菌群穩(wěn)態(tài)的效果[21]。黃連中的黃連素既可以通過調節(jié)腸道微生態(tài)起到減少高脂飲食喂養(yǎng)大鼠的總體脂率并減少胰島素抵抗的產(chǎn)生，也能夠增加腸道中的短鏈脂肪酸水平從而促進緩解減少炎癥的發(fā)生發(fā)展，可以起到降低動脈粥樣硬化風險的目的[22]。

中藥丹參在心血管疾病的防治上有著廣泛的應用，除了可以通過多種機制直接作用于心血管系統(tǒng)，保護心血管健康之外，也可以通過影響腸道微生態(tài)，達到降低心血管疾病發(fā)病風險的目的。丹參對心血管疾病患者腸道菌群中的有益菌雙歧桿菌、乳酸桿菌有著誘導生長的作用，并能夠有效控制條件致病菌腸球菌和腸桿菌的數(shù)量[23]。所以長期使用丹參飲片可以通過改善腸道微生態(tài)的方式，降低心血管疾病的發(fā)病風險。

靈芝菌絲體提取物是傳統(tǒng)中藥靈芝的一種提純有效成分，具有減少肥胖小鼠體脂率、緩解炎癥、提高對胰島素敏感性等功效；同時也可以明顯降低冠心病患者中普遍升高的厚壁菌門/擬桿菌門的比率，改變腸道微生態(tài)的紊亂，減少血液中腸道菌群產(chǎn)生的提高心血管疾病風險的相關代謝產(chǎn)物含量。即通過改善血管內皮炎性反應以抑制動脈粥樣硬化，改善腸道微生態(tài)和降低腸道菌群代謝產(chǎn)物兩個方向，控制冠心病的發(fā)生發(fā)展[24]。冬蟲夏草菌絲同樣可以改善高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠的體脂率和代謝紊亂問題，作用原理同樣與改善腸道微生態(tài)、減輕各種炎癥發(fā)生發(fā)展、增加胰島素敏感性等因素密切相關[25]。

中藥大黃對保護心血管細胞抑制內皮細胞增殖并舒張血管的作用機制，經(jīng)過了很多實驗研究證明[26]。其有效成分大黃素，有實驗人員研究發(fā)現(xiàn)對急性心肌缺血大鼠使用大黃素處理之后，大鼠消化系統(tǒng)中乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌總量大幅上升，而腸球菌、腸桿菌等致病菌的占比顯著降低，說明了大黃素能夠發(fā)揮控制調節(jié)急性心肌缺血腸道菌群失調的作用[27]。而大黃酸能夠增強糖尿病小鼠對于胰島素的敏感性，改善其胰島抵抗的情況，且效果對比使用羅格列酮有明顯優(yōu)勢[28]。所以大黃不僅可以通過直接影響心血管達到預防與治療心血管疾病的作用，也可以通過調節(jié)腸道菌群結構、改善血糖水平等冠心病危險因素的方式，進而達到降低心血管疾病發(fā)生風險的效果。

從傳統(tǒng)中藥牛黃中提取出的?；撬?，能通過保護胰島β細胞，促進胰島素的釋放，以及調節(jié)胰島素抵抗反應等多種途徑達到降血糖的目的。針對腸道微生態(tài)，?；撬崮軌蝻@著降低腸道變形菌門屬菌數(shù)量，特別是其中與多種消化道疾病密切相關的幽門螺桿菌的數(shù)量，從而促進了短鏈脂肪酸的形成，同時減少了脂多糖的含量，進而調節(jié)腸道的微生態(tài)[29]。

茶葉的主要提取成分茶多酚，可以明顯降低血脂水平并通過減少相關高危險細胞因子的方式減少高血脂病的發(fā)生概率，進而有效地減少了動脈粥樣硬化危險性。動物實驗證明，在小鼠的日常飲食中加入適量茶多酚可以使得高膽固醇血癥小鼠的總膽固醇和低密度脂蛋白水平降低、減小小鼠動脈管腔中斑塊的大小，并促進腸道中雙歧桿菌的增殖[30]。即茶多酚可以在縮小動脈粥樣硬化斑塊的同時，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，從兩個角度同時降低心血管疾病的發(fā)病幾率。

另外，金銀花能夠通過影響腸道細胞改變其對物質的吸收能力，改變腸道菌群結構抑制促炎癥因子的基因表達以減少機體內炎性反應的發(fā)生，并且降低血清血脂水平、減少腸道菌群代謝物的分泌，達到降低冠心病發(fā)病風險的目的[31]。牡丹皮和赤芍則可以調整高脂飲食小鼠的異常代謝狀態(tài)，調整腸道菌群生態(tài)結構以減弱機體對糖和脂的吸收效率，進而降低動脈粥樣硬化風險，延緩冠心病的發(fā)生發(fā)展[32]。黃精中的黃精總皂苷和總多糖可以提高腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌和梭菌屬等有益菌的比例，降低有害菌如腸球菌、大腸埃希菌和類桿菌的相對數(shù)量。并且兩者均能增加多種短鏈脂肪酸在血清血脂中的比例[33]。

葫蘆巴作為傳統(tǒng)中藥，主要功效是溫腎、散寒、止痛，并有實驗研究表明其提取物葫蘆巴堿具有降血糖、降血脂等作用。另有實驗結果表明，將高膽堿飲食喂養(yǎng)的動物血清提取出來，并在其中部分中加入葫蘆巴堿，發(fā)現(xiàn)加入葫蘆巴堿一組的血清脂質和氧化三甲胺含量出現(xiàn)了明顯的改變，而葫蘆巴堿的含量在300g/ml時出現(xiàn)的效果最明顯，最高可降低血清中85.3%的氧化三甲胺的產(chǎn)量。故合理適量應用葫蘆巴堿可明顯降低氧化三甲胺含量，并進一步降低與其高度相關的心血管疾病的發(fā)病率[34]。同時，沒藥的有效提取物沒藥甾酮同樣對氧化三甲胺有抑制效果，并且可以降低血清血脂，保護心臟，可以降低動脈粥樣硬化的風險[35]。

2 中藥方劑重塑腸道微生態(tài)

在臨床應用與實驗中，依據(jù)冠心病的疾病性質，常應用以活血類的中藥為主的方劑對癥治療。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，“益腎活血解毒湯”能夠使得冠心病造模大鼠血脂指標中的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等含量明顯降低[36]?！皽仃栆鏆饣钛健笨梢越档鸵葝u素抵抗、調整血脂代謝，進而明顯降低血清血脂水平，并降低動脈粥樣硬化風險，同時也可以一定程度調整腸道菌群失調的內環(huán)境。

黃連煎劑作為中藥常用劑型，經(jīng)過有關研究證實，其對比單純的黃連提取物黃連素對于腸道微生態(tài)的重建效果更好。在同時使用黃連煎劑和黃連素對高脂飲食誘導的大鼠進行治療時發(fā)現(xiàn)，兩者均可抑制大鼠的體脂率升高，且黃連煎劑的效果更明顯。菌群分析表明，黃連煎劑組大鼠的腸道菌群比黃連素組的菌群多樣性更豐富、菌群結構對比空白對照組更為接近[37]。

黃連解毒湯作為以黃連為主藥的傳統(tǒng)方劑，同樣具有其降低血糖、調節(jié)血脂水平、提高對胰島素敏感性的作用。一項研究表明，對經(jīng)過高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠用藥，應用黃連解毒湯治療的小鼠腸內乳桿菌數(shù)量是對照組的2.73倍，雙歧桿菌是其3.93倍，擬桿菌數(shù)量是其1.64倍[38]。黃連解毒湯可通過增加腸道益生菌比例的方式起到更好的降脂降糖的作用，從而進一步降低動脈粥樣硬化的發(fā)生風險。

一項研究在使用以瓜蔞薤白白酒湯為主方化裁而成的“痰瘀同治方”治療高脂飲食喂養(yǎng)的LDLr-/-小鼠時發(fā)現(xiàn)，在降低血脂、穩(wěn)定斑塊、改善血管內皮功能等方面，方藥對比阿托伐他汀效果更優(yōu)。痰瘀同治方還可以改變小鼠的腸道菌群構成，增加其中對能量和脂質代謝能夠起到正向作用的菌種：如阿克曼菌、雙歧桿菌屬及普拉氏梭桿菌屬，抑制具有潛在致病危險性的如大腸埃希桿菌屬的生長繁殖，所以方藥的應用對比他汀類藥物擁有可以調節(jié)腸道微生態(tài)的優(yōu)勢。痰瘀同治方在調節(jié)血脂的同時，額外還可以降低氧化三甲胺的濃度，而進一步降低其對內皮祖細胞的損害作用也是他汀類藥物所沒有的優(yōu)勢[39]。

“養(yǎng)心通脈方”是心血管疾病常用方，可以有效改善冠心病血瘀證大鼠的血脂即血流變指數(shù)。并且其可以調節(jié)冠心病的腸道菌群失調的微環(huán)境，從而改善腸道菌群結構，降低大腸桿菌等有害菌數(shù)目，恢復冠心病血瘀證大鼠腸道內乳酸桿菌與雙歧桿菌的比率，維持腸道內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。同時有助于調節(jié)總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和全血黏度、紅細胞聚集指數(shù)等指標水平，并能明顯增加高密度脂蛋白膽固醇水平，進而降低動脈粥樣硬化的形成風險[40]。

大柴胡湯在一項針對治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯可以通過影響多種與動脈粥樣硬化相關的小分子多肽的表達，起到降低動脈粥樣硬化風險，進而降低心血管相關疾病的發(fā)病風險。大柴胡湯還可以通過影響腸道微生態(tài)，促進擬桿菌門等多種腸道有益菌增殖，改變不穩(wěn)定型心絞痛患者腸道菌群失調的內環(huán)境，維持腸道菌群平衡，對心血管疾病患者的治療起到保護作用[41]。

在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，“清血消脂”方在針對冠心病高危因素動脈粥樣硬化病治療的過程中，可以通過降低氧化三甲胺的表達、降低膽固醇的攝入，進而顯著抑制巨噬細胞泡沫化的過程，達到抗動脈粥樣硬化的目的[42]。

結語與展望

現(xiàn)在關于應用中醫(yī)藥方法治療冠心病的研究，多數(shù)還停留在降脂抑栓、穩(wěn)定斑塊、抗炎控制動脈粥樣硬化以改善心臟供血功能等方向上。而對于中醫(yī)藥方法干預腸道菌群對治療冠心病的研究，近年來已陸續(xù)增多，且已經(jīng)取得了一定的進展。但仍然存在一些問題需要進一步研究和解決。例如，如何選擇最有效的中藥組合和劑量，以及如何確定最佳的干預時間和持續(xù)時間等問題。此外，還需要更多的臨床研究來驗證中醫(yī)藥方法干預腸道菌群對治療冠心病的療效和安全性。如不同人的腸道菌群組成和代謝存在差異，因此中醫(yī)藥方法干預腸道菌群治療冠心病的療效也可能存在個體差異。所以未來的研究可以加入探討中醫(yī)藥更為擅長的個體化治療的可能性，以提高治療效果?？傊嗅t(yī)藥方法干預腸道菌群對治療冠心病具有廣闊的應用前景，但仍需要進一步深入研究和探索。