乳腺癌改良根治術對患者免疫功能、甲狀腺激素及預后的影響

唐仁梅，陳鋒夏，王健寶，邱慶文

乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型，占全球女性人口的20%，是女性腫瘤相關死亡的主要原因，其發(fā)病機制較為復雜，與遺傳、環(huán)境、激素、藥物等密切相關［1］。甲狀腺是內分泌系統(tǒng)的重要組成部分，在機體生長、發(fā)育和代謝中起著至關重要的作用。研究表明，內分泌系統(tǒng)與乳腺癌密切相關，不但影響乳腺癌細胞的增殖，并可能影響預后［2］。此外，免疫系統(tǒng)也在乳腺癌中起著復雜的作用。手術是早期乳腺癌最為有效的治療方式，然而常規(guī)的乳腺癌根治術在切除病灶的同時也對乳房產生不可逆的損傷，不僅影響患者的美觀，還會對機體內分泌、免疫系統(tǒng)產生一定的影響，因此需進一步改進［3］。保留乳頭乳暈的改良根治術作為傳統(tǒng)手術的改進方法，逐漸在臨床廣泛運用，具有良好的美容效果［4］，然而其是否對患者免疫功能、甲狀腺激素產生影響尚缺乏臨床報道?；诖?，本研究比較不同手術方法對乳腺癌患者治療前后免疫功能、甲狀腺激素水平的影響，并分析乳腺癌改良根治術對預后的影響，以期為乳腺癌臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2019 年5 月至2022 年5 月瓊海市人民醫(yī)院進行臨床研究及隨訪的乳腺癌患者153 例作為研究對象，按照治療方式的不同分別為對照組65 例和研究組88 例，2 組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（QH19-5）。

表1 研究組和對照組患者基線資料比較

診斷標準：乳腺癌超聲檢查顯示腫塊形狀雜亂、界限不清、無包膜，邊緣呈蟹足或毛刺狀，內部有混合性回聲、實質性回聲，其中實質性回聲分布十分不均勻，內部有不規(guī)則強回聲或小鈣化灶，后方回聲呈衰減趨勢。彩色多普勒超聲血流顯像顯示，阻力指數(shù)≥0.7，收縮期峰值血流速度＞20 cm/s。所有患者的診斷通過乳腺腫塊聲像圖表現(xiàn)進行分析，并結合病理組織學檢查結果定性。納入標準：（1）符合乳腺癌診斷標準，且經病理學、影像學等確診［5］；（2）符合傳統(tǒng)乳腺癌根治術或乳腺癌改良根治術手術指征；（3）臨床資料、隨訪記錄完整；（4）患者和（或）家屬知情，并簽署同意書。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）合并其他甲狀腺疾?。唬?）合并免疫系統(tǒng)疾??；（4）術前接受新輔助化療；（5）腫瘤遠處轉移；（6）晚期乳腺癌。

1.3 治療方法 所有患者術前均禁飲禁食8 h，術后均給予氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺輔助化療，1 個周期為28 d，共治療6 個周期。（1）對照組給予傳統(tǒng)乳腺癌根治術：設計腋窩和乳房的切口，全麻，采取仰臥位，廣泛切除局部病灶，包括乳房在內的，且腫瘤周圍3 cm 以上的皮膚，同時進行腋窩、胸大小肌間、乳房的淋巴結清掃術，并且對鎖骨的下血管進行解剖。（2）研究組給予乳腺癌改良根治術：在局部麻醉下，行腫塊切除或者腫塊穿刺活檢后，將腫塊冰凍切片處理，硬膜外麻醉或者全麻，采取仰臥位，雙側上肢向外伸展90°，按照乳房的大小、形狀以及腫瘤的位置選擇合適的切口，切口距離腫瘤的邊緣2 cm 及以上。部分切除乳腺腫瘤的表面皮膚，對周圍皮瓣進行游離處理，避免對乳暈乳頭造成損傷，暴露皮瓣下的薄層脂肪組織，厚度為0.5～1.0 cm，靠近腫瘤的位置相對更薄，遠離腫瘤的位置相對更厚，同時還需保證乳暈、乳頭的復合體血供。將肉眼可見以及腋窩的乳腺組織清掃，將乳暈、乳頭的基底部薄層的腺體組織切除，在多點取樣并進行冷凍切片，快速病理檢查確定癌細胞是否浸潤，確定后將皮下的胸肌筋膜、乳腺腺體以及同側的腋窩的淋巴組織切除，保留肩胛下血管、肋間壁神經、胸長神經、胸肌神經以及胸背神經。在胸壁和腋窩留置負壓引流管，將皮膚縫合，使乳暈、乳頭暴露，采用彈力繃帶進行加壓包扎。

1.4 觀察指標 （1）記錄圍手術期相關指標、并發(fā)癥發(fā)生情況，圍術手期相關指標包括手術時間、術中出血量、住院時間，并發(fā)癥包括皮下積液、皮瓣缺血、上肢功能障礙、上肢腫脹等。（2）分別于術前、術后1 個月采集患者空腹外周靜脈血10 ml，以3 000 r/min 離心15 min，收集上層血清分成2 份待測。1 份血清采用BD Biosciences FACSAriaⅢ型流式細胞儀檢測CD4+、CD8+、自然殺傷（natural killer，NK）細胞等T 淋巴細胞亞群水平及CD4+/CD8+比值。另一份血清采用日立7600 型全自動生化分析儀檢測三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine， T3）、甲狀腺素（thyroxine， T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine， FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine， FT4）和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）水平。（3）隨訪1 年，記錄預后情況，包括生存、局部復發(fā)、腋淋巴結復發(fā)、遠處轉移。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s 表示，比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher 精確檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究組與對照組患者圍手術期相關指標比較 研究組患者與對照組相比，手術時間、住院時間較短（P＜0.05），術中出血量較少（P＜0.05）。見表2。

表2 研究組與對照組患者圍手術期相關指標比較（±s）

表2 研究組與對照組患者圍手術期相關指標比較（±s）

組別研究組對照組t 值P 值例數(shù)88 65手術時間（min）107.30 ± 17.10 153.14 ± 23.74 13.867＜0.001術中出血量（ml）95.19 ± 7.73 128.09 ± 11.14 21.561＜0.001住院時間（d）10.32 ± 3.24 16.63 ± 5.29 9.117＜0.001

2.2 研究組與對照組患者免疫功能比較 研究組與對照組患者術前CD4+T 淋巴細胞、CD8+T 淋巴細胞、NK 細胞水平、CD4+/CD8+比值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與術前比較，術后1 個月研究組與對照組患者CD4+T 淋巴細胞、NK 細胞水平、CD4+/CD8+比值降低（P＜0.05），CD8+T 淋巴細胞水平升高（P＜0.05）。術后1 個月，與對照組患者比較，研究組CD4+T 淋巴細胞、CD4+/CD8+比值、NK 胞水平較低（P＜0.05），CD8+T 淋巴細胞水平較高（P＜0.05）。見表3。

表3 研究組與對照組患者免疫功能比較（±s）

表3 研究組與對照組患者免疫功能比較（±s）

指標CD4+ T 淋巴細胞（%）CD8+ T 淋巴細胞（%）CD4+/CD8+比值NK 細胞（%）時間術前術后1 個月術前術后1 個月術前術后1 個月術前術后1 個月研究組（n=88）32.19 ± 5.43 15.24 ± 3.48 17.11 ± 3.59 29.19 ± 5.71 1.93 ± 0.34 0.53 ± 0.13 30.79 ± 8.54 23.12 ± 5.84對照組（n=65）32.71 ± 5.75 23.52 ± 4.72 16.65 ± 3.54 21.24 ± 4.57 2.01 ± 0.37 1.13 ± 0.24 30.55 ± 8.82 27.21 ± 6.37 t 值0.571 12.493-0.788 9.246 1.481 19.922-0.169 4.120 P 值0.569＜0.001 0.432＜0.001 0.141＜0.001 0.866＜0.001

2.3 研究組與對照組患者甲狀腺激素水平比較 研究組與對照組患者術前T3、T4、FT3、FT4、TSH 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與術前比較，術后1 個月，研究組與對照組患者T3、T4、FT3、FT4水平降低（P＜0.05），TSH 水平升高（P＜0.05）。術后1 個月，與對照組患者比較，研究組T3、T4、FT3、FT4 水平較低（P＜0.05），TSH 水平較高（P＜0.05）。見表4。

表4 研究組與對照組患者甲狀腺激素水平比較（±s）

表4 研究組與對照組患者甲狀腺激素水平比較（±s）

注：T3 為三碘甲狀腺原氨酸，T4 為甲狀腺素，F(xiàn)T3 為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4 為游離甲狀腺素，TSH 為促甲狀腺激素

P 值0.673 0.005 0.633 0.007 0.836＜0.001 0.765＜0.001 0.761＜0.001指標T3（pmol/L）T4（nmol/L）FT3（pmol/L）FT4（nmol/L）TSH（mU/L）時間術前術后1 個月術前術后1 個月術前術后1 個月術前術后1 個月術前術后1 個月研究組（n=88）2.81 ± 0.86 2.28 ± 0.41 143.57 ± 42.35 117.18 ± 25.41 5.42 ± 1.27 3.55 ± 1.02 18.67 ± 4.29 14.57 ± 3.15 2.73 ± 0.68 4.11 ± 1.03對照組（n=65）2.87 ± 0.88 2.52 ± 0.64 146.91 ± 43.02 129.65 ± 31.35 5.38 ± 1.05 4.65 ± 1.11 18.45 ± 4.76 16.45 ± 3.32 2.71 ± 0.72 3.02 ± 0.85 t 值0.422 2.822 0.479 2.715-0.207 6.351-0.299 3.567-0.175-6.957

2.4 研究組與對照組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 與對照組患者比較，研究組并發(fā)癥發(fā)生率較低（P＜0.05）。見表5。

表5 研究組與對照組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較［例（%）］

2.5 研究組與對照組患者預后情況比較 與對照組患者比較，研究組局部復發(fā)率、腋淋巴結復發(fā)率、遠處轉移率較低（P＜0.05），生存率較高（P＜0.05）。見表6。

表6 研究組與對照組患者預后情況［例（%）］

3 討論

乳腺癌根治術是乳腺癌的治療手段之一，配合輔助放化療具有顯著療效，提高患者的生存期和生存率。然而傳統(tǒng)手術方式為全乳切除，會對患者身心造成不良影響，降低患者預后生活質量［6］，因此需尋求一種創(chuàng)傷小的手術方式。由傳統(tǒng)手術改進而來的保乳頭乳暈乳腺癌根治術，順應了女性的美觀需求，同時還能保證病灶切除效果，已經得到廣大醫(yī)患的歡迎，有學者報道其可保持乳房外觀，減輕患者心理負擔，提高生活質量，有利于預后［7］，但其機制尚不清楚。

本研究結果顯示，接受改良根治術的患者其手術時間、住院時間短于接受傳統(tǒng)根治術的患者，術中出血量少于接受傳統(tǒng)根治術的患者，提示保乳頭乳暈的改良根治術更有利于縮短手術時間、住院時間，減少術中出血量。國內外研究證明，免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)生和發(fā)展過程中具有雙重功能，免疫細胞和腫瘤細胞之間的相互作用對乳腺腫瘤的發(fā)育和進展產生重大影響，特別是T 細胞亞群，而CD4+T淋巴細胞、CD8+T 淋巴細胞、NK 細胞作為T 細胞亞群主要成員，均動態(tài)參與乳腺癌的免疫反應，也是機體免疫功能的指標［8-9］。本研究結果顯示，接受改良根治術的患者其免疫功能低于接受傳統(tǒng)根治術的患者，提示保乳頭乳暈的改良根治術更有利于改善患者免疫功能。甲狀腺激素是成人生長和發(fā)育以及許多穩(wěn)態(tài)功能的主要調節(jié)因子，由甲狀腺濾泡細胞產生，與雌激素、孕激素、生長激素等一起在乳房生長發(fā)育中發(fā)揮作用，同時其可通過信號通路調控細胞增殖、周期、凋亡促進乳腺癌的進展，與乳腺健康密切相關［10-11］。乳腺癌被認為是一種激素依賴性癌癥，大約70%～80% 的病例是雌激素受體陽性。高水平甲狀腺激素發(fā)揮雌激素的作用，誘導黃體酮受體的表達，并可增強雌二醇介導促細胞增殖的作用，也有報道乳腺癌患者甲狀腺疾病發(fā)生率增加［12］。本研究結果顯示，經根治手術治療后乳腺癌患者T3、T4、FT3、FT4 水平均降低，TSH 水平升高，而接受改良根治術的患者其T3、T4、FT3、FT4 水平低于接受傳統(tǒng)根治術的患者，TSH 水平高于接受傳統(tǒng)根治術的患者，提示保留部分乳頭和乳暈的改良根治術更有利于機體內分泌穩(wěn)定，可能與其能保留乳腺的生理功能，釋放一定水平的雌激素，通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸調控甲狀腺激素的產生。本研究結果還顯示，接受改良根治術的患者其并發(fā)癥、局部復發(fā)、腋淋巴結復發(fā)、遠處轉移發(fā)生率低于接受傳統(tǒng)根治術的患者，生存率高于接受傳統(tǒng)根治術的患者，提示保乳頭乳暈的乳腺癌改良根治術更有利于減少并發(fā)癥，提高患者預后生存情況。

綜上所述，保乳頭乳暈的乳腺癌改良根治術更有利于縮短手術時間、住院時間，減少術中出血量，改善乳腺癌患者的免疫功能，減少并發(fā)癥，提高患者預后生存情況。本研究不足之處在于研究樣本量有限，可能存在個體、區(qū)域的差異，后期將通過擴大樣本、多中心聯(lián)合進一步研究。