降尿酸藥物對(duì)高尿酸血癥患者腎臟、心血管影響的研究進(jìn)展

鄭雪豹 李琰華

尿酸是嘌呤在人體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物，2/3 經(jīng)腎臟排泄，1/3 經(jīng)腸道和膽汁排泄。其中經(jīng)腎臟排泄的尿酸90%在近端小管重吸收，只有10%排泄出體外。當(dāng)尿酸生成過量或排泄障礙，甚至兩者共同存在時(shí)，就會(huì)引起高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），以尿酸排泄障礙多見。HUA 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》，是指正常嘌呤飲食下，至少2 次非同日檢測(cè)的空腹血尿酸水平＞420 μmol/L[1]。研究發(fā)現(xiàn)，不同種族人群HUA 流行率有著較大的差異，亞洲人群較非亞洲人群具有更高的患病率[2]。我國(guó)近幾年來HUA 患病率呈上升趨勢(shì)，最新調(diào)查表明，我國(guó)18～59 歲成人HUA 的總患病率高達(dá)15.1%，其中男性（21.2%）顯著高于女性（8.5%）[3]。HUA 已經(jīng)發(fā)展成為繼高血脂、高血壓、高血糖“三高”之后的第四高，對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅，形勢(shì)嚴(yán)峻。根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2020 年發(fā)布的《痛風(fēng)管理指南》，降尿酸藥物仍是HUA 目前重要的治療方法，且強(qiáng)烈推薦所有接受降尿酸治療患者血尿酸水平控制且維持在＜360 μmol/L[4]。但不同降尿酸藥物對(duì)HUA患者腎臟、心血管的影響存在差異,因此本文對(duì)降尿酸藥物對(duì)HUA 患者腎臟、心血管影響的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為臨床藥物合理選擇及進(jìn)一步研發(fā)提供理論參考。

1 HUA 腎臟、心血管并發(fā)癥

研究表明，HUA 是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）發(fā)生和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可引起高尿酸血癥性腎?。╤yperuricemic nephropathy，HN）[5]。最近一項(xiàng)納入27 000 例參與者的大隊(duì)列縱向研究也證明了這一相關(guān)性，且在女性中的相關(guān)性高于男性[6]。HN 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要機(jī)制包括炎癥、氧化應(yīng)激、腎素血管緊張素系統(tǒng)、纖維化等。一方面，HUA 會(huì)引起腎小管中尿酸鹽結(jié)晶的沉積，進(jìn)而激活腎小管NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、TNF-α 等炎癥因子表達(dá)，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，造成腎損傷；另一方面，在尿酸的產(chǎn)生過程中，會(huì)伴隨大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，ROS 影響氧化還原平衡并作為次級(jí)信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，當(dāng)體內(nèi)ROS 和抗氧化劑失衡會(huì)引起氧化應(yīng)激，并介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死，同時(shí)這個(gè)過程會(huì)消耗一氧化氮，抑制一氧化氮依賴性血管舒張作用，導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血、缺氧，從而進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激損傷，形成惡性循環(huán)；此外，尿酸還可通過激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)腎素血管緊張素Ⅱ等表達(dá)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)腎臟的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)[7]。近些年也有許多證據(jù)表明，尿酸引起腎小管間質(zhì)纖維化也是HN 的主要機(jī)制之一，尿酸不僅可以增加細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達(dá)，還可以激活多種細(xì)胞內(nèi)促纖維化信號(hào)通路（包括TGF-β1 途徑、ERK1/2 途徑、PI3K/Akt 途徑和AK/STAT途徑），從而導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化[5]。

既往許多流行病學(xué)研究證實(shí)HUA 與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有著重要聯(lián)系，且這種聯(lián)系與血尿酸水平的增加呈正相關(guān)[8]。研究表明，尿酸每增加60 μmol/L，相應(yīng)高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加13%[9]。一項(xiàng)對(duì)12 988 例成年人橫斷面研究結(jié)果分析也顯示，HUA 與10 年動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，且這種關(guān)系女性（4.34 倍）顯著高于男性（1.3 倍）[10]。在心血管疾病的預(yù)后方面，也有研究發(fā)現(xiàn)，ST 段抬高心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后，HUA患者室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)發(fā)生率（19.0%）明顯高于無HUA 患者（9.4%）[11]。盡管HUA 影響心血管的詳細(xì)機(jī)制尚無定論，但應(yīng)該類似于HN，通常認(rèn)為其主要機(jī)制是血尿酸鹽通過誘發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和激活腎素血管緊張素系統(tǒng)等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而影響心血管[8]。

2 抑制尿酸生成藥物

目前抑制尿酸生成藥物主要分為黃嘌呤氧化酶抑制劑和嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑兩大類。其中前者代表藥物有別嘌醇、非布司他、托匹司他，后者代表藥物有Ulodesine。

2.1 別嘌醇 別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸的合成，達(dá)到降低血尿酸作用。根據(jù)指南，強(qiáng)推薦別嘌醇作為降低尿酸首選的一線藥物，推薦起始劑量≤100 mg/d，對(duì)于CKD≥3期患者推薦更低劑量開始治療（如≤50 mg/d）[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇可以減少糖尿病患者尿白蛋白排泄率和血肌酐，增加估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），可能對(duì)糖尿病腎病具有一定的預(yù)防作用[12]。在心血管安全性方面，別嘌醇可顯著降低HUA 患者合并心血管事件的發(fā)生率[13]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，老年HUA 患者采用基礎(chǔ)治療聯(lián)合別嘌醇治療的診療方案，能更好地控制血尿酸水平，且有利于血管內(nèi)皮功能的改善，療效顯著[14]。但需要警惕的是，雖然別嘌醇引起的伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹罕見，但可危及生命，致死率高達(dá)10%[15]。HLA-B*5801 等位基因是目前唯一明確的引起別嘌醇不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，而亞洲漢族人群攜帶該基因的頻率較高[4]，因此在服用別嘌醇前，需對(duì)患者HLA-B*5801 等位基因進(jìn)行檢測(cè)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 非布司他 非布司他是一種非嘌呤類非競(jìng)爭(zhēng)性黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于治療痛風(fēng)患者的HUA。根據(jù)指南，強(qiáng)推薦CKD≥3 期患者選擇非布司他或別嘌醇降尿酸治療，非布司他推薦起始劑量范圍≤40 mg/d，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)最大量不得超過80 mg/d[4]。臨床研究表明，相較于別嘌醇，非布司他降尿酸效果更為顯著，對(duì)于合并CKD 患者，還可以加速機(jī)體清除血肌酐、尿素氮及血尿酸，起到保護(hù)腎功能的作用[16]。最近一項(xiàng)涉及102 例CKD 2～4 期痛風(fēng)患者的回顧性研究顯示，經(jīng)過44 周非布司他降尿酸治療，整體研究參與者血尿酸水平降低了約200 μmol/L，不同CKD 階段的血尿酸水平降低了170～300 μmol/L，血尿酸總體達(dá)標(biāo)率升高至39.20%，eGFR 也得到改善，特別是3 期和4 期CKD 患者[17]，可見非布司他具有較好的腎臟保護(hù)功能。對(duì)于攜帶HLA-B*5801 基因的HUA 人群，非布司他可能有效替代別嘌醇，但在心血管疾病安全性方面尚無定論。國(guó)外一項(xiàng)納入28 068 例研究參與者的回顧性隊(duì)列研究顯示，對(duì)分別接受別嘌醇與非布司他治療的患者進(jìn)行比較，非布司他治療后發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。因此對(duì)于HUA 合并心血管疾病的患者，使用非布司他需要謹(jǐn)慎，更推薦別嘌醇作為首選藥物。

2.3 托匹司他 托匹司他是一種新型非嘌呤類選擇性、可逆性黃嘌呤氧化還原酶抑制劑，對(duì)黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤脫氫酶均能起到抑制作用，但目前尚未在國(guó)內(nèi)使用。托匹司他降尿酸治療不需要根據(jù)腎功能來調(diào)整劑量，Tamiya 等[19]的研究結(jié)果顯示，HUA 患者接受托匹司他治療后，血尿酸水平顯著下降的同時(shí)，其eGFR 和血肌酐水平也得到改善。在心血管安全性方面，Sakuma 等[20]的研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭患者，特別是射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者使用托匹司他，相較別嘌醇，在降低左心室舒張末期壓力和不加重腎氧化應(yīng)激方面可能擁有潛在的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于有心血管疾病史或存在新的心血管疾病相關(guān)事件不推薦服用非布司他的患者，托匹司他可能成為良好的降低尿酸替代藥物，但還需要進(jìn)一步的研究證明。

2.4 嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑 目前尚沒有一種嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑藥物投入臨床使用，Ulodesine是一種正出于研究階段的嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑藥物，不同于別嘌醇、非布司他等藥物，其通過作用位于黃嘌呤氧化酶上游的位點(diǎn)，從而抑制黃嘌呤和次黃嘌呤的生成，從而達(dá)到降低尿酸的作用[21]。Ulodesine尚處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，其腎臟、心血管安全性還尚未明確，需更多的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步完善證據(jù)。

3 促進(jìn)尿酸排泄藥物

目前促進(jìn)尿酸排泄藥物主要是通過抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1（urate transporter 1，URAT1），減少尿酸鹽的重吸收，從而實(shí)現(xiàn)降尿酸作用。此外丙磺舒、苯溴馬隆還可通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（glucose transporter 9，GLUT9），減少尿酸鹽重吸收，具有雙重降尿酸作用。根據(jù)指南，對(duì)于腎結(jié)石或CKD＞3 期患者不推薦促進(jìn)尿酸排泄藥物降尿酸治療，服用此類藥物期間應(yīng)保證充足飲水量，防止尿酸結(jié)晶在腎小管，影響腎功能[4]。

3.1 丙磺舒 丙磺舒屬于一種苯甲酸衍生物，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸鹽在近曲腎小管的主動(dòng)重吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而達(dá)到降低血尿酸鹽濃度的作用[22]。根據(jù)指南，推薦起始劑量500 mg，1～2 次/d 開始治療[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，服用丙磺舒能夠抑制抗生素和吲哚美辛等藥物的腎小管排泄，增加藥物的腎毒性反應(yīng)[22]，所以在臨床應(yīng)用中需要謹(jǐn)慎使用。Robbins 等[23]的臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)丙磺舒具有增加心肌收縮力、改善心室舒張功能的作用，特別是在射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者中療效尤為明顯。但該項(xiàng)研究時(shí)間窗較短，長(zhǎng)期給藥的療效、安全性還需進(jìn)一步探究。

3.2 苯溴馬隆 苯溴馬隆是一種URAT1 和GLUT9 雙靶點(diǎn)抑制劑，具有抑制腎小管對(duì)尿酸重吸收的作用，以達(dá)到促進(jìn)尿酸排泄，降低尿酸的效果。Kang 等[24]的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆可以降低痛風(fēng)患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，與苯溴馬隆相比，使用別嘌醇者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加了22%，全因死亡率增加了66%。另外一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究還發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆可以降低痛風(fēng)患者新發(fā)中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)痛風(fēng)人群起到預(yù)防中風(fēng)的作用[25]。苯溴馬隆具有有效的降尿酸作用，同時(shí)可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，目前廣泛應(yīng)用于CKD 1～2 期且無腎結(jié)石的HUA 患者。

3.3 雷西納德 雷西納德是一種選擇性URAT1 抑制劑，通過抑制腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收，從而起到降低尿酸的作用。根據(jù)指南，雷西納德多不單獨(dú)用藥，通常與非布司他、別嘌醇等黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于降尿酸治療[4]。FDA 批準(zhǔn)劑量為200 mg/d，目前已經(jīng)完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示對(duì)于單獨(dú)使用一種黃嘌呤氧化酶抑制劑而未能達(dá)到目標(biāo)尿酸水平的患者，聯(lián)用雷西納德來可以提高降尿酸作用[26]。Terkeltaub 等[27]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，雷西納德與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用時(shí)除血肌酐水平升高外并沒有增加腎臟、心血管或其他不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 維立諾雷 維立諾雷是一種新型、高效和特異性的URAT1 抑制劑，且高度依賴于人URAT1 的殘基Ser-35、phe365 發(fā)揮作用[28]，目前尚處于研究階段。近些年在美國(guó)和日本完成的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，維立諾雷單藥治療表現(xiàn)出強(qiáng)效的降低血尿酸效果，但會(huì)增加一過性血肌酐升高和急性腎損傷等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。也有研究表明，維立諾雷與別嘌醇或者非布司他合用時(shí)，用藥劑量與尿酸下降水平呈現(xiàn)出劑量依賴關(guān)系，降尿酸作用要強(qiáng)于單獨(dú)使用其中任何一種藥物，且安全性更高，在所有研究劑量下不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均未增加[30]。因此，相較于單藥治療HUA，維立諾雷聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑可能是一種更好的降尿酸治療方式。

3.5 多替諾雷 多替諾雷是一種新型選擇性URAT1抑制劑，目前尚未在國(guó)內(nèi)使用，具有高效降尿酸效果，不弱于非布司他、苯溴馬隆，其機(jī)制與雷西納德相同，適用于有或無痛風(fēng)的HUA 患者[31]。有研究顯示，多替諾雷在1、2 和4 mg 劑量時(shí)均表現(xiàn)出良好的降尿酸效果且具有劑量依賴性，此外在2 mg 劑量時(shí)耐受性良好[32]。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CKD 1～3 期患者服用多替諾雷可能不需要調(diào)整劑量[33]?；谶@些研究結(jié)果，多替諾雷單藥治療可能有著不錯(cuò)的療效和安全性，但是鑒于多替諾雷和雷西納德的機(jī)制相似，在未來還應(yīng)行進(jìn)一步的有效性和安全性試驗(yàn)，以評(píng)估多替諾雷治療高尿酸血癥的長(zhǎng)期效果。

4 促進(jìn)尿酸溶解藥物

目前上市的促進(jìn)尿酸溶解藥物有拉布立酶、普瑞凱希，雖然有著顯著、快速的降尿酸效果，但受限于其較強(qiáng)的免疫原性和昂貴的價(jià)格，臨床使用較少。根據(jù)指南[4]，普瑞凱希強(qiáng)推薦用于經(jīng)黃嘌呤氧化酶抑制劑、促進(jìn)尿酸排泄藥物和其他干預(yù)措施治療后血尿酸水平仍未能達(dá)標(biāo)，且每年痛風(fēng)發(fā)作≥2 次或皮下痛風(fēng)石不溶解的痛風(fēng)患者。

4.1 拉布立酶 拉布立酶屬于一種重組尿酸氧化酶，可用于預(yù)防和治療血液惡性腫瘤患者因腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）所引起的急性HUA，降尿酸效果快速且顯著，同時(shí)對(duì)腎功能可能還具有保護(hù)作用[34]，尤其適用于化療所致的HUA。FDA 目前推薦的成人劑量為0.2 mg·kg-1·d-1。Vachhani 等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，單次低劑量（1.5 或3.0 mg）拉布立酶聯(lián)合別嘌醇治療急性白血病合并HUA 的成人患者，兩種劑量均顯示出顯著的降尿酸效果且未出現(xiàn)腎功能惡化。有研究顯示，伴有非腫瘤相關(guān)急性HUA 的心臟危重癥兒童，拉布立酶較別嘌醇具有更快速、更顯著的降尿酸效果，且治療費(fèi)用更低[36]。單次低劑量拉布立酶在TLS預(yù)防和管理、心臟危重癥兒童非腫瘤相關(guān)急性HUA 治療方面可能具有成本效益，但其安全性、單次最佳劑量等還需進(jìn)一步研究論證。

4.2 普瑞凱希 普瑞凱希是一種聚乙二醇化的重組尿酸酶，用于治療慢性難治性痛風(fēng)，不但可以顯著降低血尿酸，溶解痛風(fēng)石，同時(shí)還具有一定的降血壓作用，且基本不影響腎功能[37]。普瑞凱希屬于外源性的尿酸酶，受限于其免疫原性和抗藥物抗體的出現(xiàn)，通常需聯(lián)合免疫抑制劑一同使用。Botson 等[38]的研究結(jié)果顯示，慢性難治性痛風(fēng)患者接受為期12 個(gè)月聚乙二醇酶聯(lián)合甲氨蝶呤免疫調(diào)節(jié)治療，期間患者血尿酸持續(xù)降低，進(jìn)行性痛風(fēng)發(fā)作減少，而心血管疾病等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未增加。對(duì)于慢性難治性痛風(fēng)患者，聚乙二醇酶聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)治療可能是目前最佳的治療選擇。

5 小結(jié)與展望

本文分析了HUA 對(duì)腎臟、心血管并發(fā)癥的作用，并探討了當(dāng)前部分代表性降尿酸藥物對(duì)腎臟、心血管的影響，為降尿酸藥物的選擇提供理論參考。但目前的降尿酸藥物似乎并不能滿足所有HUA 患者的需求，近些年伴隨著科研的進(jìn)步，出現(xiàn)越來越多的新型降尿酸藥物，降尿酸作用及安全性方面均表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，未來有望為HUA 患者提供更科學(xué)合適的藥物選擇。