血清7種肺癌相關(guān)自身抗體檢測(cè)在肺部磨玻璃結(jié)節(jié)良惡性診斷中的價(jià)值

王強(qiáng) 林善安 王曉軍

近年來(lái)雖然在肺癌治療方面取得了新的進(jìn)展，但是晚期肺癌患者的預(yù)后仍很差[1]。臨床數(shù)據(jù)顯示，在腫瘤早期確診并有可能進(jìn)行手術(shù)切除和后續(xù)治療的肺癌患者5 年生存率高達(dá)80%～93%，但是早期診斷率低仍是影響肺癌根治性治療的主要障礙之一[2-3]。隨著低劑量胸部CT 篩查的廣泛應(yīng)用，極大提高了早期肺癌的檢出率，并降低了患者的死亡率[4]。在影像學(xué)表現(xiàn)上，部分早期肺癌患者CT 表現(xiàn)為肺部磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodules，GGN）。GGN 并非肺部病變的特征性表現(xiàn)，但是持續(xù)存在的GGN 會(huì)增加肺癌的發(fā)生概率[5]。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于不確定良惡性的GGN 患者進(jìn)行定期個(gè)性化隨訪，通過(guò)監(jiān)測(cè)GGN 生長(zhǎng)情況來(lái)評(píng)判其良惡性仍具有一定的挑戰(zhàn)性[6]。此外，GGN 最常用的取樣方法是經(jīng)皮穿刺活檢，病理活檢不僅存在取樣有創(chuàng)的問(wèn)題，還可能引發(fā)肺萎陷、氣胸等并發(fā)癥[7]。因此，目前對(duì)GGN 的良惡性診斷仍有很多困難。預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物在肺癌的早期篩查、診斷、治療中的作用已被廣泛認(rèn)可，近年來(lái)液體活檢方法也應(yīng)運(yùn)而生[8]。目前已有血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）等用于肺癌的早期診斷[9]。此外，血清7 種肺癌相關(guān)自身抗體（seven lung cancer-related autoantibodies，7-AABs）聯(lián)合檢測(cè)在肺癌的早期診斷中也表現(xiàn)出優(yōu)秀的性能，主要包括抑癌基因53（tumor protein 53，p53）、G 抗原7（G antigen 7，GAGE7）、蛋白基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）、癌相關(guān)基因（cancer/testis antigen，CAGE）、黑色素瘤抗體1（melanoma antigen 1，MAGEA1）、性別決定相關(guān)基因簇2（sex-determining region Y-box 2，SOX2）和腺苷三磷酸依賴(lài)性RNA 解旋酶4-5（adenosine triphosphate-dependent RNA helicase 4-5，GBU4-5）[10]。因此，本研究對(duì)7-AABs 檢測(cè)在肺部GGN 良惡性診斷中的價(jià)值作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2022 年5 月至2023 年7 月臺(tái)州市中心醫(yī)院心胸外科收治的89 例肺部GGN 患者為研究對(duì)象，男34 例，女55 例；年齡28～84（60.44±11.59）歲。根據(jù)病理學(xué)診斷結(jié)果分為肺癌（肺癌組）68 例和良性GGN（良性GGN 組）21 例；兩組患者性別、年齡、吸煙、結(jié)節(jié)直徑等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)胸部CT 檢查證實(shí)為GGN；（2）未接受過(guò)放療、化療、免疫治療、靶向藥物治療等相關(guān)抗腫瘤治療；（3）臨床、病理及影像學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的自身免疫系統(tǒng)疾病或長(zhǎng)期使用免疫抑制劑；（2）合并其他部位惡性腫瘤；（4）資料不完整或依從性差。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：2024L-02-03），所有患者或家屬知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 入院時(shí)采集所有患者空腹外周靜脈血，2 000 r/min 離心15 min，分離血清待檢。7-AABs 水平檢測(cè)采用ELISA 法；CEA、SCC 水平檢測(cè)使用美國(guó)雅培i-2000 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行。7-AABs 各項(xiàng)指標(biāo)SOX2、p53、PGP9.5、CAGE、GAGE7、MAGEA1、GUB4-5 的正常參考值上限分別為10.3、13.1、11.1、7.2、14.4、11.9、7.0 U/mL，CEA、SCC 的正常參考值上限分別為6.5、2.0 μg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制ROC 曲線分析7-AABs、CEA、SCC單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)GGN 良惡性的診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清7-AABs、CEA 及SCC 水平比較 除MAGEA1 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）外，肺癌組與良性GGN 組患者血清其余7-AABs 指標(biāo)、CEA及SCC 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清7-AABs、CEA及SCC水平比較

2.2 7-AABs、CEA、SCC 單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)GGN 良惡性的診斷效能 7-AABs、CEA、SCC 單獨(dú)檢測(cè)診斷GGN良惡性的AUC 分別為0.627、0.534 和0.513；7-AABs+CEA、7-AABs+SCC、7-AABs+CEA+SCC、7-AABs+CEA+SCC+性別+年齡+吸煙聯(lián)合檢測(cè)診斷GGN 良惡性的AUC 分別為0.657、0.631、0.667、0.703，其中7-AABs+CEA+SCC+性別+年齡+吸煙診斷效能最佳，其靈敏度和特異度分別為0.765和0.619，見(jiàn)圖1-2和表3。

圖1 7-AABs、CEA、SCC 單獨(dú)檢測(cè)診斷GGN 良惡性的ROC 曲線（A：7-AABs；B：CEA；C：SCC）

圖2 7-AABs、CEA、SCC 及一般資料聯(lián)合檢測(cè)診斷GGN 良惡性的ROC 曲線（A：7-AABs+CEA；B：7-AABs+SCC；C：7-AABs+CEA+SCC；D：7-AABs+CEA+SCC+性別+年齡+吸煙）

表3 7-AABs、CEA、SCC單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)GGN良惡性的診斷效能

3 討論

早發(fā)現(xiàn)、早治療可明顯提高肺癌患者的總體生存率[11]。肺結(jié)節(jié)是肺癌患者早期的影像學(xué)表現(xiàn)之一，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)指南建議肺癌高危人群進(jìn)行低劑量胸部CT肺結(jié)節(jié)篩查[12]。隨著全球范圍內(nèi)肺癌篩查的大規(guī)模開(kāi)展，越來(lái)越多的GGN 被發(fā)現(xiàn)。CT 表現(xiàn)為持續(xù)性GGN 通常是肺腺癌發(fā)展的最早階段，通過(guò)分析CT 影像學(xué)表現(xiàn)上的網(wǎng)狀信號(hào)可預(yù)測(cè)GGN 的侵襲性[13-14]。近期一項(xiàng)單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果表明，不同類(lèi)型GGN在細(xì)胞組成和轉(zhuǎn)錄組特征方面發(fā)生了變化[15]。這些研究加深了人們對(duì)肺癌發(fā)生機(jī)制的了解，也有助于肺癌的預(yù)防和治療。但在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生對(duì)GGN良惡性的診斷仍存在較多困難。

除了傳統(tǒng)的CT 影像學(xué)表現(xiàn)外，血清生物標(biāo)志物檢測(cè)亦可協(xié)助醫(yī)生鑒別GGN 的良惡性。研究證實(shí)，血清生物標(biāo)志物CEA 對(duì)肺癌的診斷、復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)均有預(yù)測(cè)作用[16-17]。而且，CT 影像學(xué)表現(xiàn)聯(lián)合血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和CEA 檢測(cè)在診斷早期肺癌和肺部良性病變中具有較高的價(jià)值[18]。Li 等[19]研究表明，CEA 診斷GGN 良惡性的AUC 為0.770，其診斷準(zhǔn)確度為中等。但是肺部良性病變患者CEA 升高比例的差異很大，有研究表明高達(dá)66.1%的肺部良性病變患者CEA水平升高[20]。SCC 在肺癌診斷中亦有重要價(jià)值。研究表明，肺癌患者血清SCC 水平明顯高于良性病變組和健康對(duì)照組[21]。另有研究表明，基于腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制的血清7-AABs 聯(lián)合檢測(cè)被證實(shí)可用于早期肺癌的檢測(cè)，7-AABs 與熱休克蛋白90a 聯(lián)合檢測(cè)在區(qū)別肺結(jié)節(jié)良惡性方面具有良好的診斷效能，其AUC、靈敏度、特異度分別為0.842、0.874、0.672；且兩者聯(lián)合檢測(cè)鑒別純GGN 的靈敏度、特異度分別為0.911、0.769，鑒別混合GGO 的靈敏度、特異度分別為0.847、0.667[10]。霍云麗[22]研究表明，肺癌患者血清7-AABs 水平明顯高于健康對(duì)照組和良性病變組，且7-AABs 診斷肺癌和肺部良性病變的靈敏度為0.455，特異度為0.833。因此，本研究對(duì)7-AABs 檢測(cè)在肺部GGN 良惡性診斷中的價(jià)值作了進(jìn)一步探討，結(jié)果顯示7-AABs+CEA+SCC+性別+年齡+吸煙聯(lián)合檢測(cè)診斷GGN 良惡性的效能最佳，其AUC、靈敏度和特異度分別為0.703、0.765 和0.619。綜上所述，血清7-AABs 聯(lián)合CEA、SCC、性別、年齡、吸煙檢測(cè)可提高惡性GGN 的檢出率，有望成為鑒別GGN 良惡性的新診斷方法。