短鏈脂肪酸對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響

孫美莎 章放香 王 斌

1）貴州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，貴州 貴陽 550002 2）貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002

1 腸-腦軸

腸-腦軸是近年來腸道微生物學(xué)的研究熱點，其主要是指腸道微生物與大腦之間的相互聯(lián)系。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）對于消化道功能的調(diào)節(jié)同時具有傳入和傳出雙重功能，CNS可在腸道功能和體內(nèi)平衡方面發(fā)揮一定調(diào)節(jié)作用，腸道微生物菌群反過來又能影響CNS，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）、免疫系統(tǒng)、迷走神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及一些相關(guān)的胃腸道激素和神經(jīng)遞質(zhì)是腸道微生物及其菌群代謝產(chǎn)物與大腦之間較為常見的雙向溝通途徑［1］。腸-腦軸之間的相互交流可通過腸道分泌細(xì)胞、腸肽或神經(jīng)肽，進(jìn)一步結(jié)合免疫細(xì)胞以及神經(jīng)末梢上的受體來傳遞信息，并通過迷走神經(jīng)傳入下丘腦從而影響更為廣泛的CNS［2］。腸道微生物群可直接通過迷走神經(jīng)與大腦連接，還可以通過激活迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)元，對大腦產(chǎn)生影響，使行為發(fā)生改變，當(dāng)迷走神經(jīng)被切斷后，相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用也會被阻斷［3］。但目前關(guān)于迷走神經(jīng)是通過什么機(jī)制進(jìn)行激活仍未有明確研究。研究表明，腸道微生物菌群還有助于免疫系統(tǒng)的發(fā)育，其代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，對免疫系統(tǒng)的成熟尤為重要［4］。小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS 中的先天性免疫細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫穩(wěn)態(tài)以及對宿主的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行全面的監(jiān)測，腸道微生物代謝可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的分化，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能［5］。也有研究顯示腸道微生物群可通過其代謝產(chǎn)物或調(diào)節(jié)腸道循環(huán)，再與中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，最后引起宿主相應(yīng)的神經(jīng)生理病理變化［6-7］。同時，其他微生物衍生物，如神經(jīng)激活分子褪黑素、血清素，神經(jīng)遞質(zhì)組胺和乙酰膽堿等也都在腸-腦軸中發(fā)揮相關(guān)作用［8］。

2 短鏈脂肪酸簡介

2.1 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的合成、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)SCFAs 也稱為揮發(fā)性脂肪酸，是腸道微生物群在宿主腸道中產(chǎn)生的膳食纖維與抗性淀粉等多糖厭氧發(fā)酵產(chǎn)生的物質(zhì)［9］。大部分SCFAs 來源于近端結(jié)腸和盲腸，其主要由厚壁菌門和擬桿菌門產(chǎn)生［10］，同時，還有少數(shù)SCFAs 可利用氨基酸的代謝產(chǎn)生［11］。腸道菌群中的SCFAs 大多數(shù)以離子形式存在，通過被動擴(kuò)散或通過與受體結(jié)合促進(jìn)吸收，其特異性受體包含單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）和鈉偶聯(lián)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 （sodium coupled monocarboxylate transporter 1，SMCT1），大多分布于結(jié)腸細(xì)胞，少量在小腸細(xì)胞中［12］。除此之外，SCFAs還可以通過與G蛋白偶聯(lián)受體（gprotein-coupled receptors，GPCR）結(jié)合并調(diào)節(jié)抗炎反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)從而發(fā)揮作用。

2.2 SCFAs 的代謝作用SCFAs 對大腦中的神經(jīng)和行為過程具有廣泛影響，可通過多種局部效應(yīng)來改善腸道的健康，主要包括維持腸道屏障的完整性、黏液產(chǎn)生和炎癥因子保護(hù)，還可降低人體患結(jié)腸癌和直腸癌的風(fēng)險［9］。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)宿主腸道微生物的代謝物SCFAs 也可通過血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）進(jìn)入大腦，與MCT 受體結(jié)合來調(diào)節(jié)大腦的生理［13］。SCFAs 也可通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元功能，從而影響血管通透性來管理免疫細(xì)胞進(jìn)入CNS［14］。同時腸道微生物菌群可通過外周和中樞神經(jīng)的免疫反應(yīng)信號通路影響大腦的相關(guān)神經(jīng)行為和功能［15］。SCFAs 作為機(jī)體代謝的重要調(diào)節(jié)因子，在影響脂肪組織代謝、脂質(zhì)氧化能力和胰島素分泌等方面發(fā)揮重要作用［16］。此外，SCFAs除了對腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生影響外，還可通過激活G 蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)ENS 的活性，從而調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)［17］。腸道微生物代謝物SCFAs 與腸-腦軸通路間的作用可影響與神經(jīng)行為功能、情緒和記憶等相關(guān)的過程。

3 SCFAs與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.1 SCFAs 與阿爾茨海默病阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是癡呆最常見的病因，大多表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙，其原因主要是淀粉樣蛋白的積累以及神經(jīng)炎癥［18］。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞受刺激時可以產(chǎn)生炎癥因子，包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性和神經(jīng)炎癥的發(fā)生［19］。因此，預(yù)防或延緩AD 疾病進(jìn)展的重點可能是通過激活的小膠質(zhì)細(xì)胞抑制神經(jīng)炎癥。研究表明丁酸梭菌可以通過調(diào)節(jié)丁酸鹽和腸道微生物菌群，顯著減少淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）和小鼠的β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積，從而改善認(rèn)知功能障礙以及小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和退行性病變［20］。同時，SCFAs 可干擾Aβ1-40 和Aβ1-42 肽形成神經(jīng)毒性Aβ，阻礙Aβ 的聚集，從而減少炎癥的發(fā)生［21］。另一項研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)AD 小鼠大腦和血清中乙酸鹽和乳酸含量增加時，會導(dǎo)致其神經(jīng)元活動標(biāo)志物c-Fos的表達(dá)增加，小鼠的神經(jīng)元活動增多，AD 癥狀得到改善［22］。目前認(rèn)為通過益生菌給藥的口服細(xì)菌療法及糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）療法來重建健康腸道菌群，是治療AD 較有前景的方法，其已被證明這種治療對于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有有益作用［23］。這些保護(hù)作用機(jī)制可能與逆轉(zhuǎn)腸道微生物菌群和SCFAs 的變化相關(guān)，不過目前對于腸道菌群代謝物SCFAs 與AD 間的作用機(jī)制并未明確。

3.2 SCFAs 與帕金森病帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，其病理特征主要是人類神經(jīng)系統(tǒng)中CNS、α-突觸核蛋白以及外周自主神經(jīng)的聚集［24］。PD 患者大多表現(xiàn)為非運(yùn)動系統(tǒng)體征，如胃腸道運(yùn)動功能障礙。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，胃腸道微生物群可能是PD 病理生理發(fā)展的關(guān)鍵，參與PD 中α-突觸核蛋白聚集的調(diào)節(jié)，并可能在SCFAs 代謝和小膠質(zhì)細(xì)胞活化中發(fā)揮作用［25］。也有研究表明，與健康受試者的黏膜和糞便樣本相比，PD 患者結(jié)腸中SCFA-丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量較少［26］，說明SCFAs 與PD 疾病發(fā)展有關(guān)。但不同的SCFAs 對PD 影響并不確定，即使是同一種SCFA，其對神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)功能所產(chǎn)生的作用也有所不同［27］?？梢酝ㄟ^改變腸道微生物菌群產(chǎn)生更少的有害成分，從而對腸道微生物群環(huán)境產(chǎn)生有利影響。研究證實丁酸鈉可能是一種治療PD 的有效藥物，通過丁酸鈉治療可促進(jìn)MPTP 誘導(dǎo)的PD小鼠腸道微生物菌群恢復(fù)從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，防止神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性，能夠減輕對PD 小鼠運(yùn)動和多巴胺能神經(jīng)元的損傷，這種保護(hù)機(jī)制是通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路進(jìn)行調(diào)節(jié)［28］。但對于腸道丁酸鹽如何影響PD 的病理生理機(jī)制還需要進(jìn)一步的臨床研究。

3.3 SCFAs 與自閉癥譜系障礙自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一種較為嚴(yán)重的廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其主要特征是社會交流和語言交流障礙以及重復(fù)刻板行為，常合并有胃腸道功能的異常。研究顯示ASD 兒童的胃腸道癥狀比較顯著，而與無胃腸道癥狀的ASD 兒童相比，這些胃腸道問題會導(dǎo)致ASD 兒童較多的攻擊性行為和睡眠障礙［29］。有研究表明在ASD 兒童中SCFAs 的總體濃度降低，可認(rèn)為在ASD 患者中微生物菌群的發(fā)酵能力降低［30］，也有研究顯示在ASD 患兒中發(fā)現(xiàn)乙酸鹽和丙酸的含量較高，而SCFAs 主要包括乙酸鹽、丙酸和丁酸鹽，這表明在ASD 中丁酸鹽的含量顯著減少了［31］，SCFAs 在ASD中發(fā)揮作用。文獻(xiàn)表明在發(fā)育過程中通過腦室內(nèi)注射丙酸鹽會導(dǎo)致類似于自閉癥的行為改變，過量的丙酸鹽可以通過腸-腦軸和血腦屏障影響CNS功能，從而引起ASD 疾病的惡化［32］。同時，丁酸鹽可調(diào)節(jié)兒茶酚胺和神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成，具有一定神經(jīng)保護(hù)作用，有助于ASD 的治療［31］。通過上述文獻(xiàn)證明，SCFAs 參與ASD 的病理生理改變，不同的SCFAs 對于ASD 的影響也有所區(qū)別，丁酸鹽可改善ASD 癥狀，而丙酸可促進(jìn)ASD 疾病的進(jìn)展。在研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)腸道微生物中擬桿菌和梭狀芽孢桿菌增加時，胃腸道的癥狀和ASD 的行為也會隨之而加重［33］。因此，無論是破壞腸道微生物菌群的平衡，還是過多的細(xì)菌代謝物進(jìn)入大腦，都與ASD 的發(fā)生相關(guān)。

3.4 SCFAs 與情緒障礙抑郁、焦慮和壓力都是較為常見的精神情緒障礙，也與人的生活質(zhì)量密切相關(guān)。已有證據(jù)表明腸道細(xì)菌會對大腦功能產(chǎn)生影響，與焦慮、抑郁等情緒行為相關(guān)［33］。研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥發(fā)生期間，腸道菌群和大腦之間存在著密切的聯(lián)系，當(dāng)乙酸水平降低時，丁酸鹽參與海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的激活也會減少，并導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和抑郁癥的發(fā)生［9］。SCFAs 可促進(jìn)肽YY（PYY）和胰高血糖素樣肽1（GLP1）等腸道激素的形成，進(jìn)一步誘導(dǎo)5-羥色胺（5-HT）的分泌，通過體循環(huán)或迷走神經(jīng)途徑促進(jìn)大腦的信號傳導(dǎo)，促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶能力［9，34］。有研究表明女性患者中較高的抑郁評分與較低的乙酸鹽和丙酸鹽水平之間存在相關(guān)性，而丁酸鈉能夠逆轉(zhuǎn)大鼠的抑郁樣和躁狂樣行為，可作為穩(wěn)定心境的治療藥物［35］。但給小鼠服用植物乳桿菌可明顯提高了其多巴胺和血清素水平，在體內(nèi)產(chǎn)生抗抑郁作用［36］。此外，益生菌作為腸-腦軸的調(diào)節(jié)劑，也被證明可有效緩解焦慮癥和精神分裂癥的精神狀況［37］。

3.5 SCFAs 與缺血性腦卒中缺血性腦卒中的病理生理較為復(fù)雜，包括興奮性毒性、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和壞死等，目前越來越多證據(jù)表明，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物SCFAs 似乎是腸道和大腦溝通的關(guān)鍵信號分子，其可通過控制神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)和小膠質(zhì)細(xì)胞來調(diào)節(jié)大腦功能和行為［38］。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中可通過SCFAs 進(jìn)行有效治療，因為在缺血性腦卒中發(fā)生后神經(jīng)元的有效和再生調(diào)節(jié)與微生物菌群衍生的SCFAs 有關(guān)，SCFAs 可沿著腸-腦軸的缺失環(huán)節(jié)，通過調(diào)控侵襲性淋巴細(xì)胞對小膠質(zhì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)來進(jìn)一步改善缺血性腦卒中［39］。還有研究表明老年微生物組中細(xì)菌來源的SCFAs 減少是老年小鼠卒中后免疫狀態(tài)增強(qiáng)和不良結(jié)果的部分原因，將SCFAs 恢復(fù)到年輕微生物組中的水平后，卒中結(jié)果顯著改善［40-41］。也有實驗證明丁酸鈉可通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)以及在缺血性腦卒中后發(fā)揮雙相作用［42-43］。這些發(fā)現(xiàn)提示SCFAs 可能參與缺血性腦卒中的疾病發(fā)展。

3.6 SCFAs 與膿毒癥相關(guān)性腦病膿毒癥相關(guān)性腦?。╯pesis-associated encephalopathy，SAE）是由膿毒癥引發(fā)的急性彌散性腦功能障礙，且無臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接感染、大腦結(jié)構(gòu)的異常和其他類型腦病。SAE 是膿毒癥幸存者的主要后遺癥之一，可對患者產(chǎn)生不同的影響，并且使得膿毒癥患者的死亡風(fēng)險極大升高［44］。SAE的病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未明確，包括內(nèi)皮細(xì)胞變性、氧化應(yīng)激反應(yīng)、增強(qiáng)的BBB 通透性和緊密連接蛋白減少促進(jìn)并觸發(fā)炎癥因子流入大腦等［45］。目前研究證據(jù)顯示，SCFAs 可通過保護(hù)血腦屏障來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，其可能與機(jī)體免疫細(xì)胞相互作用，進(jìn)而影響參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)的小膠質(zhì)細(xì)胞［46］。BBB 主要由微血管內(nèi)皮細(xì)胞組成，這些細(xì)胞被緊密連接蛋白（tight junctions，TJs）連接在一起，BBB 受損后，TJs 如occludin、claudin-3、claudin-5、ZO-1 和ZO-2 的表達(dá)受到影響從而降低［47］。研究表明，預(yù)防或減少ZO-1 和occludin 蛋白的丟失有助于恢復(fù)血腦屏障的通透性［48］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活也是SAE 疾病發(fā)展的主要機(jī)制之一，研究顯示，由脂多糖誘導(dǎo)小鼠后所形成的膿毒癥小鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞被大量激活［49］，通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活對于改善膿毒癥小鼠的長期認(rèn)知功能行為有積極作用［50］，單獨或聯(lián)合使用SCFAs 可降低由小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，還可調(diào)節(jié)相應(yīng)的小膠質(zhì)細(xì)胞的功能［51］。在一項新的研究證據(jù)中提示SCFAs 可以恢復(fù)由SAE 引起的血腦屏障損傷以及減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，SCFAs 對SAE 小鼠具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用［52］。該實驗首次揭示了短鏈脂肪酸對于減輕血腦屏障損傷、行為認(rèn)知障礙、神經(jīng)元變性和神經(jīng)元炎癥反應(yīng)的作用，認(rèn)為對SCFAs 進(jìn)行預(yù)處理可改善SAE 小鼠的行為功能障礙，同時SCFAs 也顯著減輕了膿毒癥小鼠的血腦屏障損傷與神經(jīng)炎癥反應(yīng)［52］。目前相關(guān)的實驗研究較少，還需要更多的研究來證明SCFAs 對SAE 的作用機(jī)制。

3.7 SCFAs 與多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種慢性炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，其病因目前尚不清楚，MS 既與對患者自身神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)的細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，也與多種自身免疫性和代謝性疾病有關(guān)［5］。盡管有很多的證據(jù)表明腸道微生物菌群的改變與MS 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但更為明確的是相對于病原體對MS的免疫發(fā)病機(jī)制而言，腸道細(xì)菌群的失調(diào)起著更為至關(guān)重要的作用［53］。在實驗性過敏性腦脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）模型的研究中發(fā)現(xiàn)，單獨或聯(lián)合使用醋酸鹽、丁酸鹽、丙酸鹽或戊酸鹽膳食補(bǔ)充劑已被證明可改善EAE或減少損傷［54］，SCFAs 通過改變T 細(xì)胞分化為抗炎T-reg 細(xì)胞的過程和減少促炎T 淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生來抑制炎癥反應(yīng)［55］。因此，SCFAs 及其受體可能具有調(diào)節(jié)CNS 自身免疫性炎癥陽性和陰性的潛力，SCFAs 可通過內(nèi)皮定位轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿過BBB，在生態(tài)失調(diào)情況下，SCFAs 的產(chǎn)生減少，這將導(dǎo)致有利于神經(jīng)炎癥的炎癥狀態(tài)［56］。此外，在一項實驗中表明，口服補(bǔ)充SCFAs 可恢復(fù)體內(nèi)銅離子刺激的脫髓鞘水平，并且還發(fā)現(xiàn)使用SCFAs 可以抑制溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC）促進(jìn)的脫髓鞘形成，并增加與少突膠質(zhì)細(xì)胞分化有關(guān)的再髓鞘形成［57］。這些研究表明，減少糞便與腸道細(xì)菌，增加SCFAs 對于MS 有積極影響。

4 結(jié)論

近年來，越來越多的基礎(chǔ)研究表明人類腸道微生物群的細(xì)菌群落及其代謝物對人體疾病發(fā)展的作用，腸道細(xì)菌通過產(chǎn)生丁酸、丙酸和乙酸等SCFAs，以應(yīng)對身體健康、營養(yǎng)和免疫條件的多種變化。大量的證據(jù)表明腸道菌群代謝物SCFAs 對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)揮重要作用。然而，這些研究都還只是屬于早期的解讀，我們要避免過度解讀相關(guān)研究，關(guān)于SCFAs 影響大腦生理和行為的潛在機(jī)制十分復(fù)雜，還需要進(jìn)一步的研究來闡明不同細(xì)菌及其SCFAs 在人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理生理中的作用機(jī)制，以及如何利用和調(diào)節(jié)腸道微生物細(xì)菌為神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及與腸道菌群失調(diào)相關(guān)的疾病診療提供相關(guān)支持。