計算機(jī)輔助藥物設(shè)計課堂教學(xué)研究

梁立　唐凌凱　李思瑤　胡建平

摘要：計算機(jī)輔助藥物設(shè)計是一門受到廣泛關(guān)注的交叉學(xué)科，在藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)等領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用。文章分析計算機(jī)輔助藥物設(shè)計課程教學(xué)存在的主要問題，并結(jié)合課程特點和課程內(nèi)容進(jìn)行精心安排，提出有別于常規(guī)的教學(xué)方法和評價策略。

關(guān)鍵詞：計算機(jī)輔助藥物設(shè)計；教學(xué)改革；課程教學(xué)；內(nèi)容編排

計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（Computer-aided drug design，以下簡稱CADD）是藥物化學(xué)的重要組成部分。作為化學(xué)和藥學(xué)專業(yè)的核心課程，CADD課程的學(xué)習(xí)需要學(xué)生具備扎實的專業(yè)基礎(chǔ)知識。另外，CADD課程的內(nèi)容一般與生物大分子和有機(jī)小分子的三維結(jié)構(gòu)有關(guān)，且眾多原理有著大量的數(shù)學(xué)和物理公式。如何將CADD知識以一種容易理解的方式呈現(xiàn)給學(xué)生，是課程教學(xué)需要注意的問題。

一、CADD課程教學(xué)的特點和存在的問題

（一）CADD課程教學(xué)特點

CADD課程是隨著計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展而誕生的交叉學(xué)科，其內(nèi)容繁雜。而藥學(xué)相關(guān)專業(yè)的本科學(xué)生數(shù)理知識相對薄弱，計算機(jī)水平有限，這就使得學(xué)生在學(xué)習(xí)時入門困難。因此，成都大學(xué)的CADD課程安排在了研究生階段，但是研究生中不乏跨專業(yè)的學(xué)生。因此，如何使研究生在時間有限的課程中熟悉CADD的基本思路與主要技術(shù)，并充分發(fā)揮CADD在藥物研發(fā)各個領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用，成了部分院校藥學(xué)專業(yè)CADD課程的主要目標(biāo)。

藥學(xué)專業(yè)知識與計算機(jī)的有機(jī)結(jié)合，教學(xué)內(nèi)容既要滿足實用性，又要符合藥學(xué)專業(yè)的特點，還要有前沿性，滿足CADD服務(wù)藥學(xué)專業(yè)前沿研究的特點。筆者通過不斷地教學(xué)反思，考慮到課程具有一定的難度，在教學(xué)方法方面也需要有一些創(chuàng)新。

（二）CADD課程教學(xué)存在的主要問題

首先，CADD課程教學(xué)內(nèi)容涉及的范圍比較廣泛，學(xué)生一旦基礎(chǔ)知識不牢固，就會出現(xiàn)前后脫節(jié)的現(xiàn)象，導(dǎo)致教學(xué)效果不佳。能否擁有良好的藥學(xué)基礎(chǔ)知識積累是開展CADD教學(xué)的首要難關(guān)，生物化學(xué)、藥物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、病理學(xué)等就屬于藥學(xué)基礎(chǔ)知識。其次，CADD課程基礎(chǔ)理論和概念的知識點比較抽象化，學(xué)生如何掌握這些基礎(chǔ)理論和概念難度較大。最后，在CADD課程教學(xué)中，教師在重視基礎(chǔ)要求的同時，要格外重視科研前沿的發(fā)展方向，理論方法和教學(xué)軟件也要不斷更新。此外，由于CADD的研究主要依賴于計算機(jī)中各種軟件的應(yīng)用，所以在學(xué)習(xí)理論知識后，學(xué)生通過應(yīng)用實例可以更好地理解CADD的研究內(nèi)核。

二、精心組織教學(xué)內(nèi)容

地方本科高校培養(yǎng)研究生的出發(fā)點是應(yīng)用實踐層面。就成都大學(xué)而言，藥學(xué)專業(yè)研究生的計算機(jī)輔助藥物設(shè)計課程教學(xué)共32學(xué)時，安排在研究生一年級下學(xué)期，而且為選修課。這就需要教師在有限的時間內(nèi)分配好課時內(nèi)容，精心組織教學(xué)內(nèi)容，以達(dá)到教學(xué)目標(biāo)。

（一）精選課程內(nèi)容

針對課程內(nèi)容和課程進(jìn)度的安排，教材的選擇至關(guān)重要。在教學(xué)后，筆者對學(xué)生的反饋進(jìn)行總結(jié)，重新選擇教材內(nèi)容。其中，基礎(chǔ)理論部分包括CADD的簡介和原理、CADD在生物信息學(xué)中的應(yīng)用、分子對接、虛擬篩選、計算機(jī)輔助ADME/T研究、計算機(jī)輔助先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)六個專題。筆者精心安排了各個部分，部分研究方法糅合了基礎(chǔ)藥學(xué)知識，包括藥物分析學(xué)、藥理學(xué)、生物化學(xué)、計算化學(xué)等方面。筆者將研究方法和實例進(jìn)行穿插授課，安排較為合理，能減輕學(xué)生聽課的枯燥感。例如，筆者在同源模建的教學(xué)部分引入了實例“AbLpxC的同源模建”，給出了理論、模建細(xì)節(jié)、結(jié)構(gòu)驗證、模型精修等細(xì)節(jié)，如圖1所示。

上機(jī)實踐部分包括常用數(shù)據(jù)庫和基礎(chǔ)軟件的使用、分子對接、同源建模、Gaussian軟件優(yōu)化小分子、結(jié)合自由能計算、藥物靶點的構(gòu)象分析六個專題。CADD是基于計算機(jī)的課程，相對豐富的上機(jī)實踐能夠讓學(xué)生深刻認(rèn)識CADD的知識。在成都大學(xué)CADD課程教學(xué)中，Gaussian軟件優(yōu)化小分子章節(jié)，引入了“Gaussian優(yōu)化苯和硝基苯”實踐環(huán)節(jié)，對比環(huán)上的電荷分布，揭示親電取代反應(yīng)的定位效應(yīng)，學(xué)生反饋較好。如圖2所示。

綜上所述，CADD課程內(nèi)容安排比較合理，包括藥學(xué)專業(yè)的相關(guān)基礎(chǔ)知識、計算機(jī)的應(yīng)用，特別是Linux系統(tǒng)的操作與部分主流CADD軟件的使用。通過這些內(nèi)容的學(xué)習(xí)，學(xué)生能更好地掌握計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的基礎(chǔ)知識，同時清楚認(rèn)知生物大分子和有機(jī)小分子的結(jié)構(gòu)。

（二）引入前沿知識

藥學(xué)是一個綜合性學(xué)科，藥學(xué)專業(yè)知識內(nèi)容比較繁雜。筆者與同課題組的教師會挑選一些近期發(fā)表的、反映本學(xué)科與CADD發(fā)展動態(tài)和前沿的科技文獻(xiàn)作為課堂上的補(bǔ)充內(nèi)容進(jìn)行精講。筆者所在課題組能夠很好地完成計算化學(xué)方面的研究，也曾受邀在國際權(quán)威學(xué)術(shù)會議上進(jìn)行學(xué)術(shù)報告，在《物理化學(xué)化學(xué)物理》《化學(xué)信息與建模雜志》等國內(nèi)外知名刊物上發(fā)表過多篇論文。

筆者通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在目前的新藥研發(fā)過程中，研究人員通常會進(jìn)行與靶點相關(guān)的研究。在這方面，CADD可以應(yīng)用于其中，快速發(fā)現(xiàn)新的靶點并提高靶點發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確度。所以在課堂上，筆者會和學(xué)生共同探討最新的有關(guān)CADD的文章。例如，有學(xué)者在《自然-通訊》上發(fā)表了一篇文章《機(jī)器學(xué)習(xí)確定阿爾茨海默病藥物再利用的候選藥物》。通過這篇文章，筆者與學(xué)生都對CADD與AI應(yīng)用于如阿爾茨海默病的相關(guān)前沿研究有深刻了解。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，會逐漸破壞記憶和思維能力，目前尚無預(yù)防或治愈阿爾茨海默病的治療方法。研究人員提出了一個機(jī)器學(xué)習(xí)的框架——DRIAD，DRIAD被用來量化阿爾茨海默病嚴(yán)重程度的病理學(xué)與基因名稱列表中編碼的分子機(jī)制之間的潛在關(guān)聯(lián)。

另外，有學(xué)者在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》發(fā)表文章《通過機(jī)器學(xué)習(xí)和跨物種工作流程確定的有絲分裂誘導(dǎo)劑可改善阿爾茨海默病的病理變化》，他們同樣應(yīng)用了CADD與AI結(jié)合技術(shù)，無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)配合學(xué)習(xí)框架與用于篩選和實驗驗證新促有絲分裂化合物的跨物種方法。他們使用這個學(xué)習(xí)框架從天然化合物庫中鑒定了18種小分子化合物，其中有兩種有效的有絲分裂誘導(dǎo)劑（山奈酚和丹葉大黃素）。在阿爾茨海默病的線蟲和嚙齒動物模型中，他們發(fā)現(xiàn)有絲分裂誘導(dǎo)劑增加了谷氨酸能與膽堿能神經(jīng)元的存活和功能，并改善了動物記憶。這兩篇文章完全符合目前CADD的發(fā)展方向，學(xué)生也對AI等前沿技術(shù)特別感興趣。

三、改革教學(xué)方法

（一）運用多種競爭方式

在CADD課程教學(xué)中，教師可以開展學(xué)生小組競賽和學(xué)生個人競賽，包括演示文稿展示、講述課程中某一章節(jié)的部分內(nèi)容等。這樣一來，既能使學(xué)生深度參與教學(xué)過程，又能讓教師從學(xué)生的角度發(fā)現(xiàn)自己教學(xué)的優(yōu)點和缺點。教師還可以在實驗課程中開展學(xué)生的個人競賽，包括但不限于綜合考量學(xué)生完成任務(wù)的速度和質(zhì)量。例如，學(xué)生在使用Gaussian 09優(yōu)化小分子時，對小分子的構(gòu)建情況，Gaussian輸入文件的制作，以及后續(xù)的結(jié)果處理，得到小分子優(yōu)化前的數(shù)據(jù)差異，包括能量、鍵角、二面角、鍵長等。教師還可以專門挑選一系列典型的Gaussian報錯信息，讓學(xué)生嘗試解決，并在最后給予正確的解決方案。

（二）線上線下平臺結(jié)合設(shè)置自主性實驗

根據(jù)CADD課程的前沿性與實用性，筆者和課題組的研究生選擇不同的方向設(shè)置了一系列開放課題，讓學(xué)生自行組隊，挑選課外科研課題，也鼓勵學(xué)生調(diào)研并確立課題。對這一系列課題，筆者會視完成程度與完成質(zhì)量推薦學(xué)生參加大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)比賽或者全國大學(xué)生生命科學(xué)競賽等教育部認(rèn)定競賽的校賽階段。學(xué)生可以利用實驗室的計算資源推進(jìn)課題，利用在CADD課程中學(xué)習(xí)到的多種方法解決問題。同時，學(xué)生可以在線上利用一系列平臺與教師進(jìn)行交流，如QQ群、微信群、騰訊會議等，促進(jìn)師生之間和生生之間的交流，從而讓學(xué)生在有限的時間內(nèi)學(xué)到更多、更先進(jìn)的CADD技術(shù)。

（三）革新評價策略

基于CADD課程的性質(zhì)，在考核方式上，傳統(tǒng)的閉卷考試并不能充分體現(xiàn)學(xué)生的學(xué)習(xí)成果。所以，針對學(xué)生成績（百分制）的組成，筆者做了些許改變。學(xué)生成績主要由四個部分組成：期末開卷考試包括筆試與機(jī)試，占比50％；平時實驗課成績，占比20％；基本考勤分（上課回答問題、小組演示文稿展示、參加課題討論等），占比20％；課外科研課題的完成質(zhì)量，占比10％。這樣的評價策略能夠減輕學(xué)生在期末考試中的壓力，還能增加學(xué)生在課程學(xué)習(xí)過程中的投入程度。

四、結(jié)語

CADD課程作為藥學(xué)前沿的一部分，具備計算機(jī)和藥學(xué)的雙重特性。通過認(rèn)真編排教學(xué)內(nèi)容，適當(dāng)引入科研前沿知識，成都大學(xué)的教學(xué)內(nèi)容安排與時俱進(jìn)。在教學(xué)方法的改革方面，成都大學(xué)采用了多種教學(xué)策略，讓CADD的教學(xué)更具目的性和實用性，從而培養(yǎng)高素質(zhì)的創(chuàng)新人才。

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基金項目：廣東省重點領(lǐng)域研發(fā)計劃項目“醫(yī)藥工業(yè)酶庫構(gòu)建與重點酶的典型應(yīng)用”的研究成果，項目編號：2022B1111050003；2023年成都大學(xué)研究生規(guī)劃教材建設(shè)“計算機(jī)輔助藥物設(shè)計理論及應(yīng)用（第二版）”的研究成果。