巴西諾卡菌感染所致的原發(fā)性皮膚諾卡菌病一例

莊凱文 冉 昕 游紫夢(mèng) 孫計(jì)同 冉玉平

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科,四川成都,610041

原發(fā)性皮膚諾卡菌病是由諾卡菌屬(Nocardiaspecies)直接感染皮膚及皮下組織引起的一組疾病,通常為外傷后的皮膚接觸帶菌的土壤或腐物所致,亦有部分患者沒有明確的外傷史[1-3],常累及四肢、頭面部等暴露部位。原發(fā)性皮膚諾卡菌病是一種全球散發(fā)的疾病,多見于熱帶和亞熱帶地區(qū),臨床表現(xiàn)多樣、無特異性,且致病菌種復(fù)雜,其診斷對(duì)臨床醫(yī)生仍是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。在此,我們報(bào)道一例由巴西諾卡菌所致的原發(fā)性皮膚諾卡菌病。

臨床資料患者,女,63歲。因“左上肢紅斑、結(jié)節(jié)、膿腫、潰瘍12天”就診。12天前患者左前臂出現(xiàn)一綠豆大小水腫紅斑及皮下硬結(jié),紅斑、結(jié)節(jié)逐漸增大形成錢幣大小膿腫,破潰后形成潰瘍,表面大量膿性分泌物?；颊咦杂X皮損局部輕微腫痛,無發(fā)熱、咳嗽、胸悶、胸痛等,否認(rèn)局部外傷史。發(fā)病之后,患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行診治,輔助檢查:血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT等均未見明顯異常,潰瘍分泌物的細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均陰性,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“頭孢替唑、復(fù)方甘草酸苷、夫西地酸乳膏”等治療后,病情未見好轉(zhuǎn),皮損逐漸加重。皮膚科查體:左前臂一雞蛋大小潰瘍,表面大量膿性分泌物,潰瘍周圍紅腫,大小不等水腫性紅斑、結(jié)節(jié)呈串珠狀排列,累及左上臂(圖1a)。左側(cè)腋窩可觸及蠶豆大小腫大淋巴結(jié)。對(duì)患者左上肢的皮損行皮膚活檢,同時(shí)將活檢組織進(jìn)行細(xì)菌和真菌涂片鏡檢和培養(yǎng)。細(xì)菌涂片和真菌涂片鏡檢為陰性。皮膚組織病理示:棘層不規(guī)則增生肥厚,真皮內(nèi)大量炎細(xì)胞浸潤(rùn),PAS、六銨銀染色及弱抗酸染色均陰性。7天后,不同細(xì)菌培養(yǎng)基長(zhǎng)出了大量的黃白色菌落,部分菌落表面皺褶(圖2a、2b)。菌落革蘭染色可見大量細(xì)小的分枝菌絲(圖2c)。按照前述方法提取菌落DNA,并利用細(xì)菌通用引物27f (5’-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG- 3’)和1492r (5’-TACCTTGTTACGACTT-3’)對(duì)該菌16S rDNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增測(cè)序[4]。然后將獲得的16S rDNA序列(GenBank序列號(hào): OQ607753)進(jìn)行Blast比對(duì)(https://blast.ncbi.nlm. nih.gov/Blast.cgi),鑒定為巴西諾卡菌,診斷為巴西諾卡菌所致的原發(fā)性皮膚諾卡菌病。體外藥敏試驗(yàn)(KB法和Etest法)提示該菌株對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑、米諾環(huán)素、阿米卡星、利奈唑胺、頭孢曲松等藥物敏感,對(duì)環(huán)丙沙星、亞胺培南耐藥。給予患者口服復(fù)方磺胺甲噁唑2片/次,1天2次, 夫西地酸乳膏外用1天2次等治療。治療50天后,患者左上肢原有紅斑、結(jié)節(jié)、潰瘍完全消退,遺留少量瘢痕及色素沉著(圖1b),隨訪半年,未見復(fù)發(fā)。

圖1 1a:左前臂一雞蛋大小潰瘍,表面大量膿性分泌物,其周圍紅腫,大小不等的水腫性紅斑、結(jié)節(jié)成串珠狀排列,累及至左上臂;1b:復(fù)方磺胺甲噁唑療50天后,其左上肢原有紅斑、結(jié)節(jié)、潰瘍完全消退,遺留少量瘢痕及色素沉著 圖2 2a、2b:將活檢組織及膿液接種于血平板和國(guó)際鏈霉菌計(jì)劃培養(yǎng)基上,37℃培養(yǎng)7天,均長(zhǎng)出大量的黃白色菌落,部分菌落表面皺褶;2c:菌落涂片示大量細(xì)長(zhǎng)的分枝菌絲(革蘭染色,×1000)

討論諾卡菌病是由諾卡菌屬侵犯人體所致的一種少見的嚴(yán)重感染性疾病,其臨床表現(xiàn)多樣,主要引起全身或局部急性和慢性化膿性或肉芽腫性病變,既可發(fā)生于免疫功能抑制的宿主,亦可見于免疫功能正常的人[1]。該病主要通過呼吸道吸入諾卡菌孢子、斷裂的菌絲片段或直接感染皮膚所致,可累及全身多個(gè)組織、器官,其中肺、皮膚是最常見的感染部位[5-7]。

諾卡菌是一種革蘭染色陽性的需氧桿菌,以串珠狀和分枝狀菌絲為特征,普遍存在于自然界中,如土壤、水、灰塵、腐爛的植物和動(dòng)物糞便等[1]。到目前為止,利用16SrRNA基因測(cè)序的方法分離鑒定出的諾卡菌已超過120個(gè)種(http://www.bacterio. cict.fr/n/nocardia.html),其中大部分菌株來自周圍環(huán)境[8,9]。大約超過三分之一的諾卡菌可引起人類的感染,最常見的致病菌株為巴西諾卡菌、星形諾卡菌和蓋爾森基興諾卡菌(N.cyriacigeorgica)等[1,9]。近年來不斷有新諾卡菌種從人的標(biāo)本中分離出來,并且越來越多從環(huán)境中分離出來的諾卡菌新種出現(xiàn)感染人的報(bào)道,如華西諾卡菌(N.huaxiensis)、北京諾卡菌(N.beijingensis)、N.colli和N.takedensis[4,10,11]。

目前諾卡菌感染的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制以及致病菌特點(diǎn)尚不清楚。在美國(guó)每年大約有500～1000例新發(fā)的諾卡菌感染,其中男性多于女性,男女比例大約為3∶1,大部分患者年齡集中在20～60歲[2]。星形諾卡菌是所有諾卡菌感染最常分離到的菌株,而巴西諾卡菌是皮膚感染中最常見的致病菌株,其次為皮疽諾卡菌和豚鼠耳炎諾卡菌(N.otitidiscaviarum)[1-3,8,12]。Kageyama等曾分析了日本303例諾卡菌感染病例,發(fā)現(xiàn)大部分患者年齡集中在60～80歲,星形諾卡菌復(fù)合體為最常見的致病菌[13]。在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū),原發(fā)性皮膚諾卡菌病已成為該地區(qū)諾卡菌感染的主要臨床表現(xiàn),患者大多為免疫功能正常的人群,常見的流行致病菌株也從星形諾卡菌轉(zhuǎn)變?yōu)榘臀髦Z卡菌[14]。中國(guó)諾卡菌病的報(bào)道相對(duì)較少,缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料,診斷的病例遠(yuǎn)低于實(shí)際感染的人數(shù)。謝祎等回顧分析了1998-2013年國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道的53例諾卡菌感染病例,其中以肺諾卡菌病(58.49%)、皮膚諾卡菌病(22.64%)和腦諾卡菌病(9.43%)為主,累及的年齡段主要集中在30～60歲。在分離的53株諾卡菌中,以星形諾卡菌為主,其次為巴西諾卡菌和未分類的諾卡菌[15]。

原發(fā)性皮膚諾卡菌感染分為三型:皮膚淺表型、皮膚淋巴管型和諾卡菌性足菌腫。其中皮膚淺表型主要臨床表現(xiàn)為皮膚局部的膿皰、膿皮病、局限性蜂窩組織炎及膿腫等;皮膚淋巴管型是其中最為常見的類型,以原發(fā)部位的疼痛性化膿性結(jié)節(jié)為特征,破潰后可形成潰瘍伴大量膿性分泌物,隨著病程歷久,可沿引流的淋巴管形成數(shù)個(gè)類似的化膿性結(jié)節(jié),形如串珠,與皮膚孢子絲菌病的皮損相似;諾卡菌性足菌腫是一種皮膚、皮下組織和骨骼的慢性肉芽腫性感染,為該病的晚期階段,主要以局限性皮膚腫脹變形、結(jié)節(jié)、膿腫、竇道形成和帶顆粒的膿液經(jīng)竇道排除等為特征,常累及足部,也可侵犯手和身體其他部位[1,16]。

由于原發(fā)性皮膚諾卡菌病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性且臨床上相對(duì)少見,常常被誤診為孢子絲菌復(fù)合體、非結(jié)核分枝桿菌、鏈球菌和金黃色葡萄球菌等引起的感染[16]。該病的診斷主要通過培養(yǎng),而諾卡菌生長(zhǎng)緩慢,通常需要1～2周才能長(zhǎng)出較為明顯的菌落[1,2],容易出現(xiàn)假陰性結(jié)果,從而導(dǎo)致誤診。因此,對(duì)于疑似諾卡菌感染的標(biāo)本,應(yīng)延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間,將接種的培養(yǎng)基在濕潤(rùn)環(huán)境中孵育至少一周[9,17]。

治療上,復(fù)方磺胺甲噁唑是治療諾卡菌感染的一線藥物,該藥對(duì)大多數(shù)致病性諾卡菌有效。但近年來諾卡菌耐藥株的報(bào)道越來越多,其他可供選擇的藥物包括莫西沙星、阿米卡星、米諾環(huán)素、三代頭孢、利奈唑胺、亞胺培南等[1,9,18-21]。療程通常由患者的臨床表現(xiàn)和免疫狀態(tài)而定。雖然最佳療程尚不清楚,但建議對(duì)局部感染進(jìn)行至少6周～3個(gè)月的抗感染治療,全身諾卡菌感染治療需持續(xù)6個(gè)月～1年[3,9]。